定剂和/或表面活性剂，以及其各种组合。药物组合物中使用防腐 剂、等渗剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂对于技术人员是众所周知的。可参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。
[0168] 在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物是液体。
[0169] 在一个实施方案中，药物制剂是含水制剂。此类制剂通常是溶液或悬浮液，但也可 以包括胶体、分散体、乳液和多相材料。术语"含水制剂"被定义为包含至少50% w/w水的 制剂。同样地，术语"水溶液"定义为包含至少50% w/w水的溶液，术语"含水悬液"定义为 包含至少50% w/w水的悬液。
[0170] 在另一个实施方案中，药物制剂是冷冻干燥的制剂，医生或患者在使用之前向其 中添加溶剂和/或稀释剂。
[0171] 在另一个实施方案中，药物制剂是冷冻干燥的制剂，其填充到胶囊中。
[0172] 在一个进一步实施方案中，药物制剂可以是半固体或固体制剂。
[0173] 在一个实施方案中，口服药物组合物是液体。该液体可以不-较少包封等，使得口 服药物组合物在与胃肠系统的内部接触之前吞下。这可以是肠溶包衣的形式。如本文所使 用的术语"肠溶包衣"是指，控制口服剂型的崩解和释放的聚合物包衣。液体剂型的崩解和 释放的部位可以根据期望在其中吸收治疗性蛋白的靶向区域的pH进行设计。因此还包括 抗酸的保护性包衣和具有肠溶性能的任何其它包衣。
[0174] 当在本文中使用时，术语"肠溶软或硬胶囊技术"是指这样的软或硬胶囊技术：其 包含至少一种具有肠溶特性的要素，诸如至少一层肠溶包衣。如本文所使用的术语"延迟释 放包衣"是指，在口服施用之后以延迟方式释放API的聚合物包衣。延迟释放可以通过pH 依赖的或pH不依赖的聚合物包衣实现。
[0175] 不依赖于制剂类型，组合物中可以包括蛋白酶抑制剂。实例包括SBTI、BBI和糜蛋 白酶抑素作为蛋白酶抑制剂的实例，尽管替代的抑制剂可期望用作药物组合物。
[0176] 在一个实施方案中，FA-aa可以在含水液体制剂中使用，此类液体制剂不包含任何 有机溶剂或包含低于10%的有机溶剂。此类制剂是优选缓冲制剂，pH为约4. 0-10. 0,诸如 5. 0-9. 0,诸如5. 5-8. 5。缓冲剂可以选自组氨酸、tris、HEPES、磷酸盐、甘氨酸和碳酸盐缓 冲液及其混合物。缓冲剂可以选自磷酸盐、甘氨酸和碳酸盐缓冲液及其混合物。
[0177] 在进一步实施方案中，所述制剂可以是pH约6. 0-8. 0的磷酸盐缓冲的含水液体或 pH约8. 0-8. 5的甘氨酸/碳酸氢钠缓冲的含水液体。
[0178] 缓冲液的浓度可取决于所用的缓冲剂，甚至可以针对待根据本发明配制的个别化 合物进行改变。磷酸盐缓冲液可以5-100 mM，诸如5-25 mM的浓度使用。根据本发明，甘氨 酸可以5-5〇11^/1111，优选2〇11^/1111的浓度使用，而碳酸氢钠以2.〇-5〇11^/1111，诸如2.〇-5.0 mg/ml且优选2. 4 mg/ml的浓度使用。
[0179] 在一个实施方案中，组合物中包括甘露醇；D-甘露醇可以1-10 mg/ml，优选约2 mg/ml的浓度使用。
[0180] 根据本发明的口服药物组合物可包含其他赋形剂。可参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。
[0181] 在一个实施方案中，所述制剂可以是非含水的，所述术语在本文中当是指在制备 药物组合物的过程中不添加任何水的组合物时使用。本领域技术人员已知，在不添加水的 情况下已经制备的组合物可在药物组合物处理过程中从环境（例如用来包封组合物的软 胶囊或硬胶囊）吸收少量水。此外，在制备根据本发明的药物组合物之前，药物组合物中的 生长激素化合物和/或一种或多种赋形剂可具有与之结合的少量水。因此，根据本发明的 非含水的药物组合物可含有少量水。在一个实施方案中，根据本发明的非含水的药物组合 物包含小于10%(w/w)的水。在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含小于5%(w/w) 的水。在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含小于4%(w/w)的水，在另一个实施 方案中，小于3%(w/w)的水，在另一个实施方案中，小于2%(w/w)的水，且在另一个实施方案 中，小于l%(w/w)的水。在一个实施方案中，所述组合物包含0%(w/w)的水。
[0182] 在一个实施方案中，所述制剂可以是"半非含水的"，这意味着在制备药物组合物 的过程中添加少量水，如例如浓缩的GH储存溶液添加至非含水制剂。在一个实施方案中， 根据本发明的"半非含水"药物组合物包含小于50%水。在另一个实施方案中，根据本发 明的组合物包含小于40%(w/w)的水。在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含小于 30%(w/w)的水。在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含小于20%(w/w)的水。在另 一个实施方案中，根据本发明的组合物包含小于15%(w/w)的水。在一个实施方案中，根据 本发明的组合物包含小于10%(w/w)的水。
[0183] 所述药物组合物可以包含植物油诸如芝麻油。
[0184] 根据进一步实施方案的药物组合物包含中性油，诸如Miglyol 810、Miglyol 829 或 Miglyol 840。
[0185] 根据前述实施方案中任一项的药物组合物，其中所述组合物进一步包含表面活性 剂诸如聚山梨醇醋20、聚山梨醇醋80、lauroglycol、capryol和/或labrasol 〇
[0186] 在一个实施方案中，FA-aa可以在基于油和表面活性剂的递送系统中使用。在一 个实施方案中，FA-aa可以在基于表面活性剂的制剂中使用。所述制剂可以包括聚山梨酯 20 (吐温 20)、聚山梨醇醋 80 (吐温 80)、lauroglycol、capryol、labrasol 和 / 或司盘 80 作为表面活性剂。
[0187] 在一个实施方案中，FA-aa可以在基于表面活性剂的递送系统中使用。在一个实施 方案中，FA-aa可以在基于液体或半固体液体和表面活性剂的递送系统中使用。在一个实施 方案中，FA-aa可以在基于固体表面活性剂的递送系统中使用。在一个实施方案中，FA-aa 可以在基于固体油和表面活性剂的递送系统中使用。
[0188] 在一个实施方案中，FA-aa可以在自乳化药物传递系统（也被称为SEDDS、SMEDDS 或SNEDDS组合物）中使用。
[0189] 在一个实施方案中，FA-aa可以在基于液体、半固体或固体表面活性剂的递送系统 (诸如 SEDDS、SMEDDS 或 SNEDDS)中使用。
[0190] 包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体SEDDS、SMEDDS或SNEDDS可以用 任何可利用的软或硬胶囊技术包封，以产生固体口服药物剂型。因此，如本文所使用 的术语"固体"是指在软或硬胶囊技术中包封的液体组合物，但是也是指片剂和多微粒 (multi-particulate)〇
[0191] 包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体SEDDS、SMEDDS或SNEDDS可以包封入多 孔微粒。多孔微粒可以填充到胶囊中，或将其配制成片剂。胶囊或片剂可以进行肠溶包衣 用于受控递送。
[0192] 包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体SEDDS、SMEDDS或SNEDDS可以用任何可 用的软或硬胶囊技术包封，导致产生固体口服药物剂型。在本发明的一个实施方案中，药物 组合物是SEDDS、SMEDDS或SNEDDS，其包含至少一种生长激素化合物和至少一种FA-aa。在 进一步实施方案中，组合物可以包含丙二醇和任选的额外组分。在一个实施方案中，额外组 分可以是至少一种脂质和/或至少一种表面活性剂。
[0193] 在一个实施方案中，FA-aa可以在基于液体或半固体液体和/或表面活性剂的递 送系统（诸如SEDDS、SMEDDS或SNEDDS)中使用。
[0194] 在一个实施方案中，FA-aa可以在基于固体表面活性剂的递送系统（诸如SEDDS、 SMEDDS 或 SNEDDS)中使用。
[0195] 在一个实施方案中，药物组合物是包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体 SEDDS、SMEDDS或SNEDDS，且用任何可利用的软或硬胶囊技术包封，以产生固体口服药物剂 型。
[0196] 在一个实施方案中，用于包封根据本发明的组合物的软胶囊技术是无明胶的。在 一个实施方案中，将在商业上基于名称Vegicaps?(来自Catalent?)已知的无明胶的软胶 囊技术用于根据本发明的药物组合物的包封。
[0197] 在一个实施方案中，根据本发明的液体或半固体制剂用任何可利用的软或硬胶囊 技术包封，以产生固体口服药物剂型，所述剂型进一步包含肠溶包衣或延迟释放包衣。
[0198] 在一个实施方案中，根据本发明的液体或半固体制剂用任何可利用的肠溶软或硬 胶囊技术包封，以产生固体口服药物剂型。
[0199] 在一个实施方案中，包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体SEDDS、SMEDDS或 SNEDDS用任何可利用的软或硬胶囊技术包封，以产生固体口服药物剂型，所述剂型进一步 包含肠溶包衣或延迟释放包衣。在一个实施方案中，包含根据本发明的FA-aa的液体或半 固体SEDDS、SMEDDS或SNEDDS用任何可利用的肠溶软或硬胶囊技术包封，以产生固体口服 药物剂型。
[0200] 在一个实施方案中，包含根据本发明的FA-aa的液体或半固体SEDDS、SMEDDS或 SNEDDS用任何可利用的软或硬胶囊技术包封，以产生固体口服药物剂型。
[0201] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物是制剂，其包含至少一种生长激素 蛋白或化合物和至少一种FA-aa和丙二醇。
[0202] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素蛋白或化合 物和至少一种FA-aa和丙二醇。
[0203] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物是包含至少一种肽或蛋白和至少一 种 FA-aa、丙二醇的 SEDDS、SMEDDS 或 SNEDDS。
[0204] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物包含5-25%的丙二醇。
[0205] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa、丙二醇和至少一种 非离子型表面活性剂。
[0206] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa、丙二醇、聚山梨酯 20和助表面活性剂。聚山梨酯20是一种聚山梨酯表面活性剂，其稳定性和相对无毒性允许 它在许多家庭应用、科学应用和药理学应用中用作去污剂和乳化剂。数字20是指在分子中 存在的氧乙烯-(ch2ch2o)-基团的总数。
[0207] 在本发明的一个实施方案中，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa、丙二醇、 聚山梨酯20和聚甘油脂肪酸酯。
[0208] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa、丙二醇、聚山梨酯 20和助表面活性剂。
[0209] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa、丙二醇、聚山梨酯 20和聚甘油脂肪酸酯诸如单辛酸二甘油酯。
[0210] 在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物可以包含在药物组合物中常用的 额外赋形剂，此类赋形剂的实例包括、但不限于抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、 防腐剂、矫味剂、甜味剂和在下述文献中描述的其它组分：/&/?必〇〇々〇 f (ica/ Rowe等人，Eds.，4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)，其在此通 过引用并入。
[0211] 这些额外赋形剂可以以总药物组合物的约0. 05-5重量％的量存在。抗氧化剂、抗 微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常提供总药物组合物的至多约0. 05-2. 5重量％。甜 味剂或矫味剂通常提供总药物组合物的至多约2. 5重量％或5重量％。
[0212] 根据本发明的口服药物组合物可以配制为固体剂型。
[0213] 根据本发明的口服药物组合物可以配制为固体剂型，且可以选自：胶囊、片剂、糖 衣丸、丸剂、锭剂、粉剂、挤出物或注射模具和颗粒剂。
[0214] 根据本发明的口服药物组合物可以配制为固体剂型，且可以选自：胶囊、片剂、糖 衣丸、丸剂、锭剂、粉剂、和颗粒剂。
[0215] 根据本发明的口服药物组合物可以配制为多微粒剂型。
[0216] 根据本发明的口服药物组合物可以配制为多微粒剂型，且可以选自：丸剂、微粒、 纳米粒、在软或硬胶囊中的液体或半固体填充制剂、肠溶包衣的软或硬胶囊。
[0217] 在一个实施方案中，所述口服药物组合物可以用一种或多种包衣诸如肠溶包衣制 备，或者可以根据本领域众所周知的方法配制为延迟释放制剂。
[0218] 药物组合物的用途 在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物用于制备药物。
[0219] 在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物用于制备药物，所述药物用于治疗 或预防儿童和成人中的生长激素缺乏。其中循环生长激素的浓度增加可以有帮助的其它疾 病或病症也可以使用本发明的药物组合物进行治疗或预防。在一个实施方案中，本发明的 药物组合物用于治疗其中观察到可获益于循环生长激素的量增加的疾病或状态。此类疾 病或状态包括生长激素缺乏（GHD);特纳综合征；普-韦综合征（Prader-Willi syndrome, PWS);努南综合征；唐氏综合征；慢性肾病、幼年型类风湿性关节炎、囊性纤维化；接受 HAART治疗的儿童HIV感染（HIV/HALS儿童）；短于胎龄（SGA)出生的矮小儿童（short children);以极低出生体重（VLBW)出生、但非SGA的儿童的身材矮小症；骨骼发育不良； 软骨发育不良；软骨发育不全；特发性身材矮小症（ISS);成人GHD ;长骨骨折，所述长骨诸 如腔骨、腓骨、股骨、肽骨、烧骨、尺骨、锁骨、掌骨（matacarpea)、妬骨（matatarsea)和指骨 (digit);海绵骨诸如头骨（scull)、手腕骨（base of hand)和脚底骨（base of food)的骨 折；例如手、膝或肩中的腱或韧带手术后的患者；经历或进行牵引成骨作用（distraction oteogenesis)的患者；髋关节置换或关节盘置换（discus replacement)、半月板修复、 脊柱融合或诸如在膝、髋、肩、肘、腕或颚中的假体固定后的患者；其中已固定骨接合材料 (诸如钉、螺钉和板）的患者；骨折不愈合或畸形愈合的患者；例如胫骨或第一脚趾骨解剖 (osteatomsia)后的患者；移植物植入后的患者；创伤或关节炎引起的膝关节软骨退化；特 纳综合征患者中的骨质疏松症；男性骨质疏松症；长期透析的成年患者（APCD) ;APCD中营 养不良相关的心血管疾病；APCD中的恶病质逆转；APCD中的癌症；APCD中的慢性阻塞性肺 病；APCD中的HIV ;具有APCD的老年人；APCD中的慢性肝病、APCD中的疲劳综合征；克罗恩 病（Chron' s disease);肝功能受损；患有HIV感染的男性；短肠综合征；向心性肥胖；HIV 相关脂肪营养不良综合征（HALS);男性不育症；重大选择性手术、酒精/药物解毒或神经创 伤后的患者；衰老；虚弱的老年人；骨关节炎；创伤性损伤的软骨；勃起功能障碍；纤维肌 痛；记忆障碍；抑郁；创伤性脑损伤；蛛网膜下腔出血；极低出生体重；代谢综合征；糖皮质 激素性肌病；或儿童中由于糖皮质激素治疗导致的身材矮小症。生长激素还可用于加速肌 肉组织、神经组织或创伤的愈合；加速或改善血液流到受损组织；或降低受损组织的感染 率。
[0220] 在一个实施方案中，本发明涉及治疗上述疾病或状态的方法，其中生长激素化合 物的活性可用于治疗所述疾病或状态。施用此类化合物导致与患者中循环生长激素化合物 的量的增加相关的治疗益处。在一个实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的生长 激素化合物的药物组合物，由此改善所述患者的症状。
[0221] 在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法包括向有需要的患者施用有 效量的治疗有效量的包含生长激素化合物的根据本发明的药物组合物。本发明因此提供用 于治疗这些疾病或状态的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发 明的药物组合物中的生长激素化合物。
[0222] 如本文所使用的本发明得化合物的"治疗有效量"意指足以治愈、减轻或部分抑制 给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现这一目的的量定义为"治疗有效量"。对 每一目的而言，有效量将取决于例如疾病或损伤的严重性以及主体的体重、性别、年龄和总 体状态。应当理解，使用常规实验可以实现确定合适的剂量，这都在受过训练的医师或兽医 的普通技术范围之内。
[0223] 在一个实施方案中，本发明提供生长激素化合物或其缀合物在制备用于治疗上述 疾病或状态的药物中的用途。
[0224] 在进一步方面，本发明涉及本文上面所述的药物组合物的方法。所述药物组合物 的优点是实现与使用不包含任何FA-aa的生长激素组合物的摄取相比生长激素化合物的 跨肠壁摄取增加。所述组合物被认为增加肠道内细胞层的渗透性。
[0225] 用于增加生长激素化合物的血浆浓度的方法包括使个体的胃肠道暴露于本文上 面所述的药物组合物的步骤，其导致所述个体中所述生长激素化合物的血浆浓度增加。如 上所述，除了生长激素化合物以外，所述口服药物组合物包含至少一种FA-aa。
[0226] 用于增加生长激素化合物的摄取的方法包括以下步骤：使个体的胃肠道暴露于 生长激素化合物和至少一种FA-aa，由此，与不包括至少一种FA-aa的暴露相比，所述个体 中所述生长激素的血浆浓度增加。
[0227] 如本文所述，暴露可以通过施用除了生长激素化合物以外包含至少一种FA-aa的 口服药物组合物来实现。
[0228] 本发明的一个进一步方面涉及用于增加生长激素化合物的生物利用率的方法。
[0229] 根据本发明的一个进一步方法涉及用于增加生长激素化合物跨越胃肠道的上皮 细胞层的摄取的方法。
[0230] 根据本发明的进一步方法涉及用于增加生长激素化合物跨越个体中的肠壁的摄 取的方法。
[0231] 进一步方法是用于增加生长激素化合物的吸收，其还涉及上述施用生长激素化合 物和至少一种FA-aa的步骤。在进一步实施方案中，本文所述的药物组合物可以在任何所 述方法中使用。
[0232] 本发明通过以下实施方案进一步说明，但不限于此。
[0233] 1.药物组合物，其包含： a. 生长激素化合物，和 b. 至