合时间可以选择2-4小时；考 虑到成本，沙喹那韦的包合时间选择1小时，甲磺酸沙喹那韦的包合时间选择2小时，都是 适宜的超声时间。
[0039] 实施例3 :沙喹那韦与-环糊精的配比对包合率的影响
[0040] 本实施例提供的一种沙喹那韦/0-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
[0041] 步骤A、分别对沙喹那韦与P -环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊精的分 子摩尔比为0. 1:1，〇. 2:1，0. 4:1，0. 6:1，0. 8:1，1:1，限定P-环糊精为2. 3g，称取相应质量 的沙喹那韦；
[0042] 步骤B、将2.3g P -环糊精溶于IOOmL蒸馏水中，配置成0?02mol/L的P -环糊精 饱和溶液；
[0043] 步骤C、将沙喹那韦加入到P-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
[0044] 步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功 率为200W，超声时间分别为1小时；
[0045] 步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦/ 0-环糊精包合物。
[0046] 本实施例得到的沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定沙喹那韦的含量，并通 过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称取沙喹那 韦/P-环糊精包合物10mg，用IOOmL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定吸收度。根 据标准曲线计算沙喹那韦的浓度。沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百分比。冻干 后测定沙喹那韦包合物中沙喹那韦的质量百分在4. 3% -9. 4%之间，其中沙喹那韦与环糊 精的分子摩尔比在〇. 4:1-0. 8:1之间时，产物的药物含量最高，约9. 4%。
[0047] 另外，根据文献，游离沙喹那韦在水中不溶，本实施例得到的沙喹那韦包合物，在 水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量沙喹那韦/(6-环糊精包合物，置于IOmL容量 瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25°C或37°C水浴中振荡过夜，取上清液过滤（0. 45ym 微孔滤膜滤过），取ImL滤液于IOmL容量瓶内，以40%甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处 测其吸收度，根据标准曲线求出沙喹那韦的含量。测得沙喹那韦/0 _环糊精包合物的溶解 度是 3. 6mg/mL(25°C)以及 5. 2mg/mL(37°C)。
[0048] 本实施例中通过不同的配比获得的沙喹那韦包合物来测定其质量百分比以及包 合率，其中包合率=包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100%。具体数据见表 3〇
[0049] 表3实施例3的实验结果
[0050]
[0051] 实施例4:甲磺酸沙喹那韦与P-环糊精的配比对包合率的影响
[0052] 本实施例提供的一种甲磺酸沙喹那韦/(6-环糊精包合物的制备方法，包括以下 步骤：
[0053] 步骤A、分别对甲磺酸沙喹那韦与P-环糊精按配比份称重，其中甲磺酸沙喹那韦 与环糊精的分子摩尔比为〇. 1:1，〇. 2: 1，0. 4: 1，0. 6: 1，0. 8:1，1:1，限定P-环糊精为2. 3g， 称取相应质量的甲磺酸沙喹那韦；
[0054] 步骤B、将2. 3gP-环糊精溶于IOOmL蒸馏水中，配置成0? 02mol/L的P-环糊精 饱和溶液；
[0055] 步骤C、将甲磺酸沙喹那韦加入到P-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬 溶液；
[0056] 步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功 率为200W，超声时间分别为2小时；
[0057] 步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得甲磺酸沙喹 那韦/(6-环糊精包合物。
[0058] 本实施例得到的甲磺酸沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定沙喹那韦的含 量，并通过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称 取沙喹那韦/ -环糊精包合物l〇mg，用IOOmL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定 吸收度。根据标准曲线计算沙喹那韦的浓度。沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百 分比。冻干后测定甲磺酸沙喹那韦包合物中沙喹那韦的质量百分在5. 6% -30. 2%之间，其 中甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比在〇. 8:1-1:1之间时，产物的药物含量最高，约 30. 2%〇
[0059] 另外，根据文献，甲磺酸沙喹那韦在常温条件下的溶解度是2. 2mg/mL，本实施例得 到的甲磺酸沙喹那韦包合物，在水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量甲磺酸沙喹那 韦/ P -环糊精包合物，置于IOmL容量瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25°C或37°C水浴 中振荡过夜，取上清液过滤（0. 45 y m微孔滤膜滤过），取ImL滤液于IOmL容量瓶内，以40 % 甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处测其吸收度，根据标准曲线求出甲磺酸沙喹那韦的含 量。测得的甲磺酸沙喹那韦/ 0 _环糊精包合物的溶解度是21. 5mg/mL(25°C )以及35. 9mg/ mL(37〇C ) 〇
[0060] 本实施例中通过不同的配比内获得的甲磺酸沙喹那韦包合物来测定其质量百分 比以及包合率，其中包合率=包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100%。具体 数据见表4。
[0061 ] 表4实施例4的实验结果
[0063] 通过实施例3与实施例4的实验数据可知，药物的比例逐渐提高，如沙喹那韦与 0 -环糊精摩尔量的比达到〇. 4:1时，甲磺酸沙喹那韦与P-环糊精摩尔量的比到0. 8:1 时，药物的含量均达到了最高，再增加药物的比例，包合物的药物含量不再增加。这是因为 0-环糊精对药物进行包合时，主体分子P-环糊精和客体分子药物之间具有一定的主客 体比，当达到这个值以后，继续增加药物的量，将不能再被环糊精包合。另外随着药物投料 量的增加，不能被包合的药物将被过滤除去，导致包合率也逐渐下降。根据以上实验数据， 沙喹那韦/P-环糊精包合物的投料比以0. 2:1-0. 8:1 (沙喹那韦：P-环糊精（mol:mol)) 为宜，甲磺酸沙喹那韦/P-环糊精包合物的投料比以0. 6:1-1:1 (甲磺酸沙喹那韦：0 -环 糊精（mol:mol))为宜。
【主权项】
1. 一种沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征是包括以下步骤： 步骤A、分别对沙喹那韦或其甲磺酸盐以及环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊 精的分子摩尔比为〇. 2:1-0. 8:1，甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0. 6:1-1:1 ; 步骤B、将环糊精溶于蒸馏水中形成环糊精饱和溶液，所述环糊精饱和溶液的浓度为 30°C时的饱和浓度0? 02mol/L; 步骤C、将沙喹那韦或其甲磺酸盐加入到环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶 液； 步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声时间为 1小时-4小时，超声功率为200W; 步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦或其甲 磺酸盐的环糊精包合物。2. 根据权利要求1所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在 于：所述环糊精为P-环糊精。3. 根据权利要求2所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在 于：所述包合反应中的包合溶剂是蒸馏水。4. 根据权利要求3所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在 于：所述包合反应的温度为25°C~60°C。
【专利摘要】本发明公开了一种沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，包括以下步骤：先沙喹那韦或其甲磺酸盐和环糊精按配比份称重，然后将环糊精配成饱和溶液，再将沙喹那韦或其甲磺酸盐混悬于环糊精包合溶液中，接着采用超声法进行包合，过滤后得到包合物溶液，经过冷冻干燥后即得沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物，其中投料时沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.2:1-0.8:1，甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.6:1-1:1为佳。本发明得到的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其采用超声法制备沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物，显著增加了沙喹那韦或其甲磺酸盐的水溶性；同时超声法工艺简单，条件温和、制备周期短、载药量高、避免了有机溶剂的使用。
【IPC分类】A61K47/48, A61K31/4725, A61P31/18
【公开号】CN105194687
【申请号】CN201510689485
【发明人】胡晓渝, 徐蓓华, 陈艳
【申请人】浙江医药高等专科学校, 宁波市第二医院
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月22日