5 (s),67. 09 (s),66. 24 (s),57. 29 (s), 54. 51 (d, J = 17. IHz)，52. 85 (s)，52. 04 (s)，45. 90 (s)，40. 79 (s)，38. 71 (s)，38. 45 (s)，35 .16 (s), 33. 69 (s), 29. 96 (s), 29. 11 (s), 26.86(s), 25. 61 (s), 25. 33 (s), 24. 19 (s), 22. 44 (s),21. 18 (s),20. 70 (s),20. 13 (s),18. 81 (s),18. 25 (s),15. 20 (s).
[00巧]HRMS(ESI) :m/z[M+田+calcd for〔42&9成06:697. 5156 ;found:697. 5151。
[0026]
[0027]实施例4SchiglautoneA的0-(赃嗦基）乙基衍生物（IV)的合成 [002引将化合物II(358mg，0. 5mmol)溶于30血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (1380mg，10.Ommol)，舰化钟（336mg，2.Ommol)和无水赃嗦（3446mg，40mmol)，混合物加热 回流化。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取3次，合并有机相。依次用 水和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:0.5,v/v)，收集淡 栋色集中洗脱带即得到化合物IV的淡栋色固体（261. 4mg，72% )。
[0029]NMR(500MHz,DMS〇-d6) 5 13. 14(s, 1H),6. 14(s,lH),5.57(d,J= 21. 3Hz, 2H), 3. 59 (s, 2H), 3. 52 (s, 2H), 3. 01 (s,IH), 2.68(s,8H), 2. 57 (d,J= 3. 3Hz, 4H)，2. 39 (s, 2H)，2. 34 (d,J= 4. 3Hz,8H)，2. 33 (s,IH)，2. 22 (s,IH)，1.88(d,J= 11. 7Hz，4H), 1. 79(s,IH), 1. 73(s,IH), 1.66(s,IH), 1. 60 - 1. 53(m, 3H), 1. 50(s,IH), 1. 37 (s,IH)，1. 28 (dd,J= 21. 3,8. 7Hz, 4H)，1. 07 (d,J=6.6Hz, 2H)，1. 06 (s,IH)，0. 99 (t,J= 12. OHz, 3H)，0. 96 (t,J= 12. 5Hz,6H)，0. 94 (t,J= 12. 5Hz, 3H)，0.88(d,J= 20.OHz,6H).
[0030] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 55(s), 209. 25(s), 170. 19(s), 161. 22(s), 143.6 2 (s), 132. 14 (s), 127.86(s),86. 08 (s), 82. 53 (s), 67. 07 (s),66. 22 (s), 57. 27 (s), 54. 54(s ),54. 24 (s), 52. 84 (s), 52. 00 (s), 45.88(s), 45. 35 (s), 40. 76 (s), 38. 67 (s), 38. 45 (s), 35. 12 (s), 33. 65 (s), 29. 96 (s), 29. 07 (s), 26. 83 (s), 25. 61 (s), 24. 15 (s), 22. 43 (s), 21. 16 (s) ,20.68(s), 20. 11 (s), 18. 76 (s), 18. 23 (s), 15. 18 (s).
[00引]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdfor〔42&风〇6:727. 5374 ;found:727. 5379。
[0032]
[0033] 实施例5组合物对急性肾衰大鼠的治疗作用
[0034](一）实验方法
[0035] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的5mg化合物III的粉末和研磨之后过200 目网的95mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到lOOmg组合 物，使用时用水溶解运lOOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0036] 采用肌肉注射甘油致急性肾功能衰竭大鼠动物模型。选用180~220g健康雄性 SD大鼠30只，随机分为5组：假手术组（肌肉注射生理盐水）；模型组（肌肉注射甘油）； 给药干预组（组合物、化合物HI或者化合物IV0.6mg/Kg，肌肉注射甘油），各组大鼠在甘 油造模后立即尾静脉注射生理盐水或待试药物，12和24小时后再给药一次。
[0037](二）观察指标
[003引大鼠末次给药或生理盐水后放入代谢笼收集24小时尿，留尿后6小时用4%水合 氯醒腹腔注射麻醉，采用激光多普勒血流仪测定造模后及治疗后双侧肾脏血流量，取平均 值作为单只动物肾血流量；取血制备血清，测定血脚N和化e(均按试剂盒说明书操作）。 [003引 （S)实验结果
[0040] 1.组合物可增加急性肾衰小鼠肾血流量
[0041] 组合物可显著增加急性肾衰小鼠肾血流量，而化合物III和化合物IV无此作用。
[0042] 表1组合物对急性肾衰小鼠肾血流量的影响
[0043]
[0044] 冲<0. 05vs急性肾衰模型组
[0045] 2.组合物对急性肾衰小鼠肾功能具保护作用
[0046] 急性肾衰大鼠静脉注射生理盐水24小时后，血清BUN和化e见表2。急性肾衰模 型组明显高于假手术组，说明模型组动物肾功能损害严重。组合物能改善急性肾衰大鼠的 肾功能（P<〇. 05)，而化合物III和化合物IV无此作用。见表2。
[0047] 表2各试验组大鼠肾功能指标比较
[0048]
[0049] 冲<0. 05vs急性肾衰模型组
[0050] 结论：组合物能够保护肾脏的功能，可W用来制备抗急性肾衰药物。而化合物III 和化合物IV不能够保护肾脏，不可用来制备抗急性肾衰药物。
[0051] 实施例6本发明所设及组合物片剂的制备
[0052] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0053] 实施例7本发明所设及组合物胶囊的制备
[0054] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100 粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为5%和95%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为5%和95%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物 改善急性肾衰所引起的肾脏血流量的降低。5. 如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物 改善急性肾衰引起的血清BUN的升高。6.如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物 改善急性肾衰引起的血清Cre的升高。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其在制备抗急性肾衰药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗急性肾衰的作用，具有开发抗急性肾衰药物的价值。
【IPC分类】A61P13/12, A61K31/4025, C07D295/088, A61K31/496
【公开号】CN105213395
【申请号】CN201510662684
【发明人】华子春, 吴俊华, 黄蓉, 王慧
【申请人】常州南京大学高新技术研究院
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月14日