一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧（Hypoxia)是指机体生命活动所 需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理 论的重要课题。低氧的形成可分为三类：第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过 程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分 到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生 理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健 康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪 医学界急待解决的主要问题之一。
[0003] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物I是一个2011年发表（AyumiOhsakietal.，2011. SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii. TetrahedronLetters52(2011) 1375 - 1377)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰， 获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合 物并对该组合物的抗缺氧活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为30%和70%。
[0006]
[0007] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗缺氧作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物SalviskinoneA的制备
[0011] 化合物SalviskinoneA(I)的制备方法参照AyumiOhsaki等人发表的文献 (AyumiOhsakietal. , 2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfrom Salviaprzewalskii.TetrahedronLetters52 (2011) 1375 - 1377)的方法。
[0012]
[0013] 实施例2SalviskinoneA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 将化合物I(312mg，1.OOmmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（3.760g，20.OOmmol)和6mL的50%氢氧化钠溶液。混合物在35 摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相 溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减 压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮 =100:1.5,v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末（327mg， 78% ) 〇
[0015] 4匪1?(5001抱，0150-(16)5 6.63(8，1!1)，6.37(8，1!1)，5.81(8，1!1)，4.51(8,2!1)，3· 84 (s, 1H), 3. 79 (s, 2H), 2. 15 (s, 1H), 2. 04 (s, 1H) ,1-91 (s, 1H), 1. 65 (s, 1H), 1. 39 (s, 3H), 1. 08 (s, 6H), 0. 99 (s, 6H).
[0016] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 07 (s)，183. 70 (s)，154. 38 (s)，147. 57 (s)，140. 2 1 (s), 136. 40 (s), 134. 71 (s), 131. 25 (s), 128. 40 (s), 118. 83 (s), 72. 12 (s), 45. 49 (s), 37. 5 4 (s), 33. 58 (s), 31. 78 (s), 26. 17 (s), 25. 12 (s), 24. 66 (s), 23. 51 (s), 23. 17 (s), 22. 65 (s).
[0017] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28Br03:4 1 9. 12 2 2；found419. 1220.
[0018]
[0019] 实施例3SalviskinoneA的0-(哌嗪基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(209mg，0. 5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾 (690mg，5.0mmol)，鹏化钾（168mg，1.0mmol)和无水哌嗪（3446mg，40mmol)，混合物加热回 流6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集棕色 集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物ΠΙ的淡棕色固体（154. 8mg，73% )。
[0021] NMR(500MHz,DMS0-d6)δ6. 57 (s, 1Η), 6. 37 (s, 1H),5. 81(s, 1H), 4. 27 (s, 2H), 3. 84 (s, 1H), 3. 12 (s, 2H), 2. 69 (s, 4H), 2. 36 (s, 4H), 2. 14 (s, 1H), 2. 05 (s, 1H), 1. 94 (s, 1H), 1. 70 (s, 1H), 1. 35 (s, 3H), 1. 15 (s, 1H), 1. 07 (s, 6H), 1. 00 (s, 6H).
[0022] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ188. 23 (s)，183. 96 (s)，154. 74 (s)，148. 03 (s)，140. 7 7 (s), 136. 56 (s), 134. 97 (s), 131. 61 (s), 128. 86 (s), 119. 35 (s), 69. 37 (s), 54. 95 (s), 54. 5 2 (s), 45. 97 (s), 45. 84 (s), 37. 68 (s), 33. 82 (s), 26. 51 (s), 25. 61 (s), 25. 25 (s), 23. 65 (s), 23. 41(s), 22. 99 (s).
[0023]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC26H37N203:425. 2804 ；found:425. 2801 〇
[0024]
[0025] 实施例4SalviskinoneA的0-(1Η-