中药组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药组合物，具体涉及该中药组合物的制备方法及其在制备预防 或治疗阿尔茨海默病药物中的应用，属中药制药领域。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（Alazheimer'sdisease，AD)又称为老年性痴呆，是一种以进行性 认知障碍和记忆损伤为主的神经系统退行性疾病，在痴呆患者中所占比例超过75%，85岁 以上人群中至少有30%受到阿尔茨海默病的困扰。在我国人口老龄化的背景下，有效预防 和治疗阿尔茨海默病成为摆在我们面前的又一重大课题。
[0003] 阿尔茨海默病的主要病理学特征是大脑内β-淀粉样蛋白（Αβ)沉积和神经纤维 缠结。现代医学对阿尔茨海默病的发病机制进行了多年的研究，但是由于其病因复杂，该病 的发病机制至今仍不明确，"Αβ级联假说"是当前被科学界广为接受的机制之一。该学说 认为患者大脑中异常沉积的Αβ通过自由基反应、线粒体氧化损伤和炎症反应等一系列级 联反应，直接或者间接作用于神经元和神经胶质细胞，最终导致神经元功能异常或者死亡， 引发认知损伤及记忆衰退，最终引起痴呆。在家族性阿尔茨海默症患者中发现淀粉样前体 蛋白（ΑΡΡ)基因和早老素基因发生突变，导致Αβ在大脑中过度表达，这成为该学说最为有 力的证据之一。因此β淀粉样蛋白已成为公认的筛选抗阿尔茨海默病药物靶标。
[0004] 阿尔茨海默病属于中医学呆症、文痴、语言颠倒、善忘等病症，中医认为肾虚髓亏 为本，痰瘀阻滞为标，五脏失调，脑髓失用是该病的病机。
[0005] 阿尔茨海默病病因复杂、病程漫长、且发病环节较多，需要长期服药，目前主要的 抗阿尔茨海默病药物分为两类：乙酰胆碱酯酶抑制剂（如加兰他敏）和Ν-甲基-D-天冬氨 酸受体（NMDA受体）拮抗剂（如美金刚），但上述药物价格昂贵、副作用显著（幻觉、意识混 沌、头晕、头痛和疲倦），且只能控制却不能逆转患者病情。
[0006]目前西药针对阿尔茨海默病的某一特定病理环节进行干预往往会出现耐药性及 严重不良反应。而中药具有多种活性成分、多靶点的作用特征，使中药治疗阿尔茨海默病具 有独特的疗效优势。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是提供一种中药组合物及其制备方法，本发明的另一目的是提供一种 中药组合物在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用，所述中药组合物包括如下原料 药：蜘蛛香、石菖蒲、牵牛子、甘松、钩藤、千金子、薄荷脑、缬草。
[0008] 其中制备预防或治疗阿尔茨海默病的中药组合物原料药的重量份可选择为：蜘蛛 香 300-600、石菖蒲 300-600、牵牛子 150-300、甘松 150-300、钩藤 150-300、千金子 10-35、 薄荷脑 〇· 1-0. 6、缬草(λ45-0. 75。
[0009]制备预防或治疗阿尔茨海默病的中药组合物原料药的重量份可优选为：蜘蛛香 500、石菖蒲500、牵牛子200、甘松200、钩藤200、千金子15、薄荷脑0. 3、缴草0. 62。
[0010] 实验结果证实，本发明公开的中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病动物病 理模型Αβ过度表达引起的麻痹表型具有显著的抑制作用，实验结果表明，本发明公开的 中药组合物对于治疗Αβ对机体的损伤有一定的作用，具有预防或治疗阿尔茨海默病的潜 力。
[0011] 该中药组合物可制成各种药物剂型，理论上本发明中药组合物可以按照制剂一般 方法，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第I版）记载的制备工 艺，制成任何剂型，根据其适用对象和适应症优选为汤剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服 液或丸剂等；在肠外给药时使用的冻干粉针及注射液等。
[0012] 为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充 剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀 粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维 素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑 剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟 丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包 括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎 溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000,PEG4000,虫蜡等。
[0013] 为实现制成成药的目的，对该中药组合物中的部分或者全部药材进行必要的提取 或者粉碎，但并不排除全部煎汤服用。
[0014] 本发明公开的中药组合物片剂可按如下方法制备：
[0015]a、按比例称取蜘蛛香、石菖蒲、牵牛子、甘松、钩藤、千金子、薄荷脑、缬草；
[0016]b、缬草粉碎成粗粉，用60%乙醇作溶剂进行渗漉，收集渗漉液；
[0017]c、蜘蛛香总重量的3/5重量份、石菖蒲、甘松提取挥发油，药材残渣与钩藤混合， 加水煎煮1-2次，优选为2次；每次1-2小时，优选为1. 5小时，滤过，合并滤液；
[0018]d、牵牛子、千金子粉碎成粗粉，用70%乙醇作溶剂进行渗漉，收集渗漉液并与上述 水煎液合并，减压浓缩至相对密度为1. 26-1. 30的浸膏，优选相对密度为1. 28的浸膏；
[0019]e、蜘蛛香总重量的2/5重量份粉碎成细粉与上述浸膏混合均匀，干燥并粉碎成细 粉，用缬草渗漉液与70% -75%的乙醇制粒干燥，优选为70%的乙醇制粒干燥，加入薄荷脑 及上述挥发油，混匀，压制成片。
[0020] 本发明将转基因秀丽线虫株系CL4176作为筛选抗阿尔茨海默病药物的病理模型 来评价公开的中药组合物抗阿尔茨海默病的作用，是基于：阿尔茨海默病患者的大脑皮层 和海马出现β-淀粉样蛋白（Αβ)聚集形成的老年斑（SP)是阿尔茨海默病最为主要病理 特征之一，β-淀粉样蛋白可以有效削弱突触结构和功能，是引起阿尔茨海默病的重要物 质。转基因秀丽线虫品系CL4176在25°C温度诱导下肌肉特异性表达人类Αβ，Αβ在肌肉 组织聚集，最终导致线虫麻痹。将药物作用于线虫CL4176,如果线虫群体麻痹状况得到改 善，具体表现为线虫麻痹时间显著延滞，则说明药物具有抗阿尔茨海默病作用。
[0021] 秀丽隐杆线虫对外界环境变化反应敏感，利用秀丽线虫可以对药物的毒性进行准 确评价，体长是最为常用的发育毒性评价指标之一。药物作用于线虫后，如果线虫体长显著 减小，则说明药物对线虫具有显著的发育毒性。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0023] 本发明评估了公开的中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型的 作用，结果证实了中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型具有明显的抑制 作用，具有预防或治疗阿尔茨海默病的潜力。
[0024] 因此，公开的中药组合物可在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中应用。
【附图说明】
[0025]图1为阳性药物盐酸美金刚对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型的影响。
[0026]图2为配方1的中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型的影响。
[0027]图3为配方2的中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型的影响。
[0028]图4为配方3的中药组合物对秀丽隐杆线虫阿尔茨海默病模型麻痹表型的影响。
[0029]图5为蜘蛛香、石菖蒲、钩藤及其中药组合物的药效评价实验结果。
[0030] 图6为蜘蛛香与中药组合物的毒性评价实验结果。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不 局限于以下所述。
[0032] 实施例一中药组合物片剂的制备
[0033] 材料：蜘蛛香、石菖蒲、牵牛子、甘松、钩藤、千金子、薄荷脑、缬草，购自兰州惠仁堂 药业连锁有限责任公司。
[0034] 配方 1 :
[0035] 蜘蛛香300、石菖蒲300、牵牛子150、甘松150、钩藤150、千金子10、薄荷脑0. 1、缬 草 0. 45。
[0036] 配方 2 :
[0037] 蝴蛛香500、石菖蒲500、牵牛子200、甘松200、钩藤200、千金子15、薄荷脑0. 3、结页 草 0. 62。
[0038]配方 3:
[0039] 蝴蛛香600、石菖蒲600、牵牛子300