一种阴道滞留硼酸制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阴道滞留硼酸抗菌凝胶及其制备方法，属于医药领域。阴道滞留 硼酸抗菌凝胶是一种硼酸的新型制剂，由具有生物粘附性的高分子材料形成骨架结构，在 阴道液中能滞留和释放作为抑菌成分的硼酸，有抑菌作用，涉及制剂学，分析化学，和微生 物学。
【背景技术】
[0002] 大约80-95 %的阴道炎源于白色念珠菌感染。T.glabrata感染只占阴道炎病因的 5% -15%，而且治疗的方法非常有限。所以文献中对T.glabrata阴道炎治疗的报道不多。
[0003] 但是T.glabrata的发病率在不断地增加，这可能是由于全身口服康唑类药物短 期治疗和非处方局部抗真菌治疗的过度使用。
[0004] 大多数T.glabrata阴道炎的患者都是慢性和棘手的病例。这些阴道真菌多对咪 唑和康唑类药物产生抵抗。T.glabrata对药物相对敏感性的降低可能是这些抗真菌剂对 T.glabrata进行选择的结果。
[0005] 硼酸浓度在10和20毫克/毫升之间时可以抑制尿液中几乎所有常见的真菌或细 菌。
[0006] 在体外试验中，4%的硼酸可以抑制2X106/毫升的白色念珠菌的增生。虽然硼酸 还没有被广泛研究作为霉菌性阴道炎的治疗手段，有人报道硼酸治疗念珠菌性外阴阴道炎 的治愈率> 90%，持续14天硼酸治疗的效果可以与康唑类药物相当。
[0007] 由于这些原因，有报道采用硼酸作为一线用药对顽固性的T.glabrata阴道炎进 行治疗。硼酸治疗的临床显效率可以达到81%，而真菌学根除率可以达到77%。
[0008] 临床使用过程中，使用600毫克/天，一个疗程2周基本上不会引起不良反应，但 是外阴灼烧感在一些病人中较常见。对复发性真菌性阴道炎，可以进行硼酸胶囊每周2次， 共1至3个月的治疗。600毫克的胶囊制剂通常是药房临时制备的，因为还没有批准上市的 商品化硼酸制剂产品可供临床医生和病人使用。
[0009] 细菌性阴道炎是全球最常见的阴道感染。虽然厌氧菌的抗菌治疗能有效缓解短期 症状，细菌性阴道炎治疗后3个月30%的复发率给病人带来极大的困惑。
[0010] 有应用抗菌素维持治疗方案的报道，如使用阴道〇. 75%甲硝唑凝胶每周两次，虽 然不能治愈细菌性阴道炎，却可减少细菌性阴道炎的复发。不幸的是，当停止使用这个抑制 性维持疗法时，细菌性阴道炎仍会复发。
[0011] 有人假设，阴道加德纳菌在阴道上皮细胞壁上形成的生物菌膜对甲硝唑的抗菌作 用形成了抵抗。应用阴道外用硼酸的抗菌疗法可以促进生物膜去除和提高阴道加德纳菌的 清除，同时可以减少其他潜在细菌性病原体的侵入和减少细菌性阴道炎的复发。
[0012] 在一项研究中，对58名妇女累计共77次反复发作的细菌性阴道炎进行了治疗。累 计共60次反复发作的细菌性阴道炎完成了硝基咪唑和硼酸疗法，在4到12周接受了后续 评估。在7和12周后评估，硝基咪唑和硼酸疗法的治愈率达88%到92%。在12,16,和28 周接受评估，累积治愈率分别为87%，78%和65%。没有观察到硼酸的不良反应。
[0013] 由于雌激素水平下降，妇女中年以后通常出现萎缩性阴道炎的症状。据估计，10% 至40%的绝经后妇女有萎缩性阴道炎症状。妇女的整个生命周期中，阴道上皮受循环雌激 素水平的影响而发生变化。在童年，阴道上皮浅薄。到了青春期，由于雌激素的刺激变厚， 雌激素刺激产生丰富的糖原，乳酸菌依靠糖原产生乳酸，降低阴道pH值致3. 5~4. 5,形成 天然防御屏障防止阴道及泌尿道感染。提高阴道pH值使阴道易受链球菌，葡萄球菌，和大 肠菌群等感染。
[0014] 绝经后，雌激素（主要是雌二醇）水平大大降低，从大于120微克每毫升减少至约 18皮克每毫升。紧接着激素水平下降出现众多细胞学变化，包括结缔组织增生，弹性蛋白 破碎，和胶原蛋白的玻璃样变化。这些变化可能会导致肉芽，裂隙，瘀斑，毛细血管扩张和溃 疡。绝经后的变化并不限于生殖道，也包括尿道。阴道和尿道的上皮细胞都会因雌激素依 赖性在绝经后出现不利变化。
[0015] 更年期是循环雌激素水平下降的首要原因。因此，它是萎缩性阴道炎的最主要病 因。在绝经前妇女中，放射治疗，化学治疗，免疫失调和卵巢切除术等可以抑制卵巢雌激素 的产生。在妇女产后哺乳期，受催乳激素的拮抗作用，雌激素水平也会下降。抗雌激素药物 的副作用，包括甲羟孕酮，三苯氧胺，那唑，醋酸亮丙瑞林和那法瑞林，也可能成为萎缩性阴 道炎的原因。萎缩性阴道炎的严重程度与妇女是否绝经前即缺乏雌激素，性交频率，是否吸 烟，有无阴道分娩，是否有过阴道手术等有关。
[0016] 萎缩性阴道炎的前题通常是雌激素刺激的长期性减少。阴道润滑减少是一个雌激 素减少的早期标志。生殖器症状包括皮肤干燥，烧灼感，压迫感，性交疼痛，阴道分泌物减 少，白带增多，和瘙痒等。尿路症状包括尿道不适，频率，血尿，尿路感染，排尿困难和压力性 尿失禁等。萎缩性阴道炎可合并念珠菌感染，滴虫感染，或细菌性阴道炎。这些感染有可加 剧阴道萎缩症状。随着时间的推移，阴道润滑不足往往会导致性功能障碍相关的情绪困扰。
[0017] 由于缺乏天然雌激素是出现萎缩性阴道炎的首要原因，激素替代治疗是最合乎逻 辑的选择。雌激素替代治疗可恢复正常的pH值，稠化阴道上皮，并再生阴道上皮血管。适 当的雌激素替代疗法有助于增加浅表细胞数量，减轻现有症状，预防泌尿生殖系统症状的 发展。但雌激素治疗的禁忌症包括对雌激素敏感的肿瘤，末期肝衰竭，和与雌激素相关的血 栓症。雌激素治疗的不良反应也很突出，包括乳房胀痛，阴道出血风险增加，雌激素依赖性 肿瘤风险增加，和子宫内膜癌和增生等。另外，雌激素治疗起效时间可能很长，要完全消除 干燥感，24个月的治疗有可能是必要的。即便如此，有些患者（约10-25% )甚至对这种治 疗不响应。
[0018] 因此，对不愿意使用雌激素，对雌激素治疗有禁忌症，或出现雌激素治疗不良反应 的萎缩性阴道炎患者需要其他的替代疗法。润滑剂和保湿剂可以帮助保持阴道分泌功能， 增加舒适度等作用。通常像KY或Astronglide类的润滑油或保湿剂能短时间有效的缓解萎 缩性阴道炎症状，但持续时间只有几分钟。这些润滑剂可能会流得到处都是，滞留效果差， 并且在患者首次应用时常感到冰冷不适。
[0019] 水溶性聚合物被常用作药物传递系统的载体。药物传递系统利用水溶性聚合物的 生物粘附属性，可以实现特定位点药物的靶向释放。生物粘附过程主要依赖于生物粘附剂 的性质，第一阶段包括生物粘附与膜之间的亲密接触，第二阶段涉及生物粘附对上皮或粘 膜组织的渗透。在生理pH下的粘膜网络可以携带负电荷，粘膜上唾液酸和硫酸位点的高电 荷密度的存在可显著促进生物粘附。
[0020] 具有生物粘附性的高分子材料可以用于口腔，眼睛，鼻腔，皮肤，阴道，和肺部等途 径的药物传递系统。由于这些高分子材料有粘性，它们被广泛的应用于控释和缓释制剂。以 聚卡波菲为例，口服给予大鼠包含氯噻嗪和聚卡波菲的制剂能持续释放氯噻嗪达8小时之 久。聚卡波菲凝胶提供了一种胃内滞留系统。这种现象取决于其粘度。有人通过十二指肠 插管技术研究了犬类的胃排空速度，发现聚卡波菲的浓度越高，胃排空的滞后时间越长。该 结论是，聚卡波非通过其表观粘度增加胃潴留。由于聚卡波菲含有大量羧酸基团，它还具有 高度的pH缓冲能力。另外，具有生物粘附性的高分子材料普遍具有遇水溶胀的性质，因此 具有高度的吸水和保水功能，可以作为水溶性润滑剂使用。
[0021] 中国发明专利CN101773516B公布了 一种阴道用酸性缓冲凝胶，此发明以聚卡 波菲和卡波姆为酸剂，以羟苯甲酯、羟苯乙酯和羟苯丙酯三者的钠盐为碱剂，以水和甘 油为溶剂，组成具有缓冲容量的pH缓冲体系，具有维持阴道pH值作用。中国发明专利 CN102266283B公布了一种妇科阴道用酸性缓冲杀菌凝胶，此发明在以酸性缓冲高聚物聚卡 波菲、卡波姆等组成的凝胶内混入V80或者单双链复合季铵盐类的其中一种，用于女性阴 道炎的治疗。中国发明专利CN102688182A公布了一种阴道pH值缓冲抗菌凝胶，其主要成 分包括聚卡波菲、卡波姆、乙二胺四乙酸二钠、壳聚糖、甘油、三乙醇胺、对羟基苯甲酸甲酯 和去离子水。发明旨在利用聚卡波菲的弱酸性和壳聚糖的抗菌性治疗阴道炎症。经管以上 的专利都用到了聚卡波菲和卡波姆为酸性缓冲体系制成凝胶，它们用到的其他抗菌或抑菌 组分各不相同。以上各专利都针对降低阴道pH值和治疗一般性阴道炎提出了相应的解决 方案，但他们都没有针对抵抗性阴道炎提出解决方案。
[0022] 中国发明专利CN101951868B公布了用硼酸单独作为活性药物成分在制备用于治 疗和/或预防阴道感染和/或致病性阴道生物被膜的药物中的用途。虽然这个专利用体外 实验的方法证明