了硼酸对生物被膜的破坏作用，它并没有根本上改变临床上应用硼酸进行 细菌性或霉菌性阴道炎的治疗方案。
【发明内容】
[0023] 已发表的文献未报道应用具有生物粘附性的高分子材料用于制备硼酸的阴道滞 留制剂。也没有人应用阴道滞留硼酸制剂作为抑菌剂。这种阴道滞留硼酸抑菌制剂可以用 于霉菌性、细菌性、和滴虫性阴道炎，特别是复发性和抵抗性阴道炎的治疗。同时具有调节 阴道pH值和保湿润滑的作用，可以对合并或没有合并细菌或霉菌或滴虫感染的萎缩性阴 道炎起到预防和治疗的作用。这项发明旨在取代临床上临时制备使用的硼酸胶囊，为医生 和患者提供更可控、更有效、更舒适、更便捷的复发性阴道炎解决方案。
[0024] 因此，本发明的一个主要目的是通过提供阴道滞留硼酸制剂用以在较长时间内在 阴道液中维持较高的硼酸浓度。介于硼酸在浓度10-20毫克/毫升之间可以抑制几乎所有 常见细菌或真菌生长，理想状态下阴道滞留硼酸制剂在阴道液中释放的硼酸应达到相近的 浓度。这种硼酸释放过程可以由体外实验模拟。
[0025] 本发明的另一目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂用于抑制细菌和霉菌生长，这种 抑制作用可以通过体外实验的方法证明。
[0026] 本发明的另一个目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂，可以用于霉菌性、细菌性、和 滴虫性阴道炎，特别是复发性和抵抗性阴道炎的治疗。
[0027] 本发明的另一个目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂，具有调节阴道pH值和保湿 润滑的作用，可以对合并或没有合并细菌或霉菌或滴虫感染的萎缩性阴道炎起到预防和治 疗的作用。
[0028] 本发明的另一个目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂，包括但不限于半固体制剂， 如凝胶、乳剂、膏剂、软胶囊、或其他半固体制剂。
[0029] 本发明的另一个目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂，具有均匀连续性的质地，对 用户而言，不会有颗粒感和不适感。
[0030] 本发明的另一个目的是提供一种阴道滞留硼酸制剂，使用安全，没有刺激性，致敏 性，和细胞毒性。
[0031] 本发明的另一个目的是提供一种硼酸缓释制剂的制备工艺，得到有均匀连续性的 质地的产品，包括如何放大生产，用于临床研究。
[0032] 在本发明的另一个目的，是为使用药学上可接受的硼酸，水合物和其它衍生物，为 治疗患者提供了一种方法。所述方法包括在有效的给药方案的范围内，给与患者如上所述 的阴道滞留硼酸制剂。该病条件一般包括但不限于霉菌性、细菌性、滴虫性、萎缩性阴道炎， 宫颈炎，和其他妇科炎症。
[0033] 其它目的，优点，和本发明的新颖特征将部分阐述于下面的说明。并且本领域技术 人员经过阅读研究本发明专利后，可以理解，或者可以通过本发明的实践而得知本发明。
[0034] 发明详述
[0035] 一 ·定义与命名
[0036] 本文所述的生物粘附是两种材料（其中至少一种是在自然界的生物）在界面力作 用下经历一段较长时间后能被保持在一起的状态。生物粘附意味着运载药物的载体系统能 与特定的生物表面的结合，这种生物表面可以是上皮组织或粘膜组织的表面上。
[0037] 本文所述的生物粘附性的高分子材料是可以充当粘合剂的聚合物材料，它可以是 从生物单体，例如糖形成的合成胶水，或其他设计为可附着到生物组织上的合成材料。
[0038] 本文所述的具有生物粘附性的高分子材料包括，但不限于，阿拉伯树胶acacia gum海藻酸alginic acid卡波姆carbomer/carbopol聚卡波菲polycarbophil轻丙基甲基 纤维素hydroxypropyl methylcellulose透明质酸钠sodium hyaluronate果胶pectin聚 乙稀醇polyvinyl alcohol聚乙稀吡略烧酮polyvinyl pyrollidone黄蓍tragacanth
[0039] 本文所述的阴道滞留制剂是指所用的制剂配方可以使得药物滞留于阴道内，缓慢 的随时间释放活性物质。这对于阴道内用药十分重要，因为阴道液的分泌常常造成活性物 质的快速流失。这样的制剂可以帮助活性成分达到和维持一定的浓度，控制活性成分的释 放，从而达到理想的治疗效果。
[0040] 二、新型配方
[0041] 在一方面，本发明提供了一种阴道滞留硼酸制剂，其中含有0.1-10%的硼酸和具 有生物粘附性的高分子材料，在阴道液中能阴道中滞留和释放作为抑菌成分的硼酸。
[0042] 在实施方案11-16中，本发明提供了硼酸与具有生物粘附性的高分子材料结合的 阴道制剂。
[0043] 在优选的实施方案中，卡波姆974或聚卡波非可以作为这种阴道制剂的滞留和释 放基质。
[0044] 在实施方案17-18中，本发明提供了硼酸，聚丙烯酸类的高分子材料（卡波姆974 和/或聚卡波非），及壳聚糖结合的阴道制剂。
[0045] 在优选的实施方案中，这种阴道制剂含有壳聚糖，用于增强抑菌作用。壳聚糖是一 种自然的抗菌剂，浓度高于〇. 01 %的壳聚糖会产生过多的颗粒和粗糙感，并影响制剂的均 勾度。
[0046] 在实施方案1-3中，本发明提供了硼酸与聚丙烯酸类的高分子材料（卡波姆974 和/或聚卡波非）结合的阴道制剂。
[0047] 在优选的实施方案中，5%的硼酸用于作为这种制剂的活性成分。这种制剂含有浓 度尽量高的硼酸，以增强制剂的抗菌效果。但是，高于5 %的硼酸难于溶解于水，造成所形成 制剂的颗粒和粗糙感。
[0048] 在优选的实施方案中，1.5%的聚丙烯酸类的高分子材料用于作为这种制剂的滞 留和释放基质。低于0.5%的聚丙烯酸类的高分子材料形成比较稀的凝胶，粘度过低。高于 3%的聚丙烯酸类的高分子材料形成比较稠的凝胶，粘度过高。
[0049] 在优选的实施方案中，这种阴道制剂含有甘油，用于增加保湿和润滑作用。
[0050] 在优选的实施方案中，这种阴道制剂含有羟苯甲酯、羟苯丙酯、和/或山梨酸钾， 用作防腐剂。
[0051] 在实施方案19-25中，本发明提供了其他阴道半固体和固体制剂，包括乳剂、膏 剂、和软胶囊，这些制剂作为硼酸与聚丙烯酸类的高分子材料（卡波姆974和/或聚卡波 非）结合的阴道制剂使用。
[0052] 在实施方案9中，本发明提供了硼酸与聚丙烯酸类的高分子材料（卡波姆974和 聚卡波非）结合的阴道凝胶的生产方法。这种硼酸制剂的制备工艺，可以得到有均匀连续 性的质地的产品，用于临床研究和产品批量生产上市。
[0053] 在优选的实施方案中，这种生产方法要求制备时硼酸需先溶于水。
[0054] 在优选的实施方案中，这种生产方法要求制备时具有生物粘附性的高分子材料需 分批加入水溶液，并伴随剧烈搅拌。
[0055] 在另一方面，本发明提供了对这种阴道滞留硼酸制剂的评价。这种阴道滞留硼酸 制剂在阴道液中能滞留和释放作为抑菌成分的硼酸。
[0056] 在实施方案5-7中，本发明提供了制作模拟阴道液的配方，用猪阴道和控温在37 度的冷凝管搭建的人工阴道，和利用阴道凝胶滞留装置得到的硼酸释放特征。
[0057]在实施方案4中，本发明提供了用甲基纤维素代替聚丙烯酸类的高分子材料（卡 波姆974和聚卡波非）制成的硼酸凝胶对照组，用以对比衡量聚丙烯酸类的高分子材料 (卡波姆974和聚卡波非）的滞留和释放硼酸的能力。
[0058] 在优选的实施方案中，对比配方一、二、三、和四，卡波姆974和聚卡波非同时使用 用于制备硼酸阴道凝胶，可以在0-2小时内释放高于10毫克/毫升的硼酸，并在以后维持 高于2毫克/毫升的硼酸阴道液浓度。用卡波姆974和/或聚卡波非作为基质配方的硼酸 阴道凝胶明显优于用甲基纤维素制成的制剂，表明硼酸在具有生物粘附性的高分子材料的 作用下可以常时间的滞留于阴道中，并在滞留期间释放具有抗菌作用的硼酸。
[0059] 在优选的实施方案中，卡波姆974和聚卡波非的使用浓度分别在0. 5%和1%。
[0060] 三、功效
[0061] 在一方面，本发明提供了一种阴道滞留硼酸制剂，用以在较长时间内在阴道液中 维持较高的硼酸浓度，用于抑制细菌和霉菌生长。
[0062] 在实施方案8中，本发明提供了体外抑菌实验对配方一的阴道制剂进行了抑菌能 力的评价。阴道凝胶明显行抑制和杀灭铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球、大肠埃希菌、和白色 念珠菌的作用，表明含硼酸及聚丙烯酸类的高分子材料的阴道制剂可以抑制细菌和霉菌生 长。
[0063] 所述的阴道滞留硼酸制剂可以用于治疗阴道和宫颈疾病，一般包括但不限于霉菌 性、细菌性、滴虫性、萎缩性阴道炎，宫颈炎，和其他妇科炎症；可以用于霉菌性、细菌性、和 滴虫性阴道炎，特别是复发性和抵抗性阴道炎的治疗。
[0064] 在另一