一种大环内酯类药物的细颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明涉一种大环内酯类药物的细颗粒及其制备方法，其制备方法为：将大环内酯类药物包衣于空白丸芯，然后继续包隔离衣层、掩味层等，制得具有掩味或/和缓释、肠溶的细颗粒，该细颗粒粒径为0.10?0.40mm，经过优选粒径在0.12?0.25mm范围内，该细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂等制得制备干混悬剂、混悬液、胶囊剂、缓释制剂等，极大改善大环内酯类药物制剂口味的不佳的现况。
【专利说明】
一种大环内酯类药物的细颗粒及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及制药领域，具体地说，涉及一种含有大环内酯类药物的细颗粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002]大环内酯类药物主要是指大环内酯类抗生素，广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯(狭义的大环内酯)、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。目前，大环内酯类抗生素已发展了许多新品种，如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少。
[0003]如何有效的掩盖大环内酯类药物的苦味，增强患者的服药的依从性显得尤为重要，特别是对于婴幼j L、老年人等特殊群体。
[0004]微丸通常指直径小于2.5mm的小球状口服剂型，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成可填充为胶囊剂，包括普通胶囊、缓释胶囊及肠溶胶囊。与单剂量剂型相比具有许多优点:能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性;安全系数尚O
[0005]现上市的一些儿童剂型，如干混悬剂、颗粒剂，由于未将药物进行充分处理，拥有药物特有的气味，添加大量矫味剂并不能解决该问题，如添加大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后感觉苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强，同时大量服用矫味剂存在安全风险。
[0006]因此，有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊，物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒，喷雾干燥法制备含药微囊和微球，制备得到苦味药物的颗粒来掩味，这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其不能完全包封药物，依旧可产生一定的不良口味，并且生产可行性差;物理方法大生产较为可行，但一般情况下流化床制得的颗粒粒径较大，口感不好，具有砂砾感;喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低。
[0007]在保证发挥药效和安全的前提下，制备了包衣完全的细颗粒，该方法制备的固体颗粒粒径较小，无嗅无味，无沙砾感，该细颗粒可以制备适合儿童尤其是婴幼儿、老人服用的剂型如干混悬剂、混悬液，也可以制备成易于成人服用的胶囊剂、片剂、缓释固体制剂，同时，本发明的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种大环内酯类药物的细颗粒。该细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂等制得制备干混悬剂、混悬液、胶囊剂、缓释制剂等，极大改善大环内酯类药物制剂口味不佳的现况。[0009 ]为实现上述目的，本发明采取以下技术方案:
[0010]本发明涉及一种含有大环内酯类药物的口服包衣细颗粒，所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下:10?50%的活性成分、30?70%的空白丸芯、5?10%的粘合剂、I %?5%抗粘剂、包衣层材料10?30%。
[0011]优选的，本发明所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下:10?40%的活性成分、30?50%的空白丸芯、5?10%的粘合剂、1%?5%抗粘剂、包衣层材料1?30 %。
[0012]其中，所述药物活性成分为大环内酯类药物，选自阿奇霉素、红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、克拉霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、乙酰吉他霉素、罗红霉素、琥乙红霉中任一种，并不限于上述大环内酯类药物，
[0013]其中，所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上，并不限于上述空白丸芯。
[0014]其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，并不限于上述粘合剂，
[0015]其中，所述抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶中任一种，并不限于上述抗粘剂，
[0016]其中，所述包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇ΕΡ0、尤特奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上，并不限于上述包衣层材料。
[0017]最优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:蔗糖空白丸芯200g，罗红霉素100g，羟丙甲纤维素35g，滑石粉5g;包衣层由隔离层和掩味层组成，其中，隔离层:羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，其中，掩味层:聚丙烯酸树脂IV 50g，滑石粉6g。
[0018]最优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯200g，林可霉素150g，聚维酮20g，滑石粉5g;包衣层由隔离层和掩味层组成，其中，隔离层:羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，其中，掩味层:50g尤特奇RS100，梓檬酸三乙酯5g，滑石粉5g。
[0019]最优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯300g，克拉霉素250g，羟丙纤维素60g，滑石粉12g，其中，包衣层由隔离层和掩味层组成，隔离层:羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，掩味层:SOg尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，滑石粉5g。
[0020]本发明所述细颗粒的粒径为0.10-0.40mm，优选的粒径在0.12-0.25mm。
[0021]本发明的另一个目的在于提供一种含有大环内酯类药物的口服包衣细颗粒的制备方法。
[0022]本发明所述口服包衣细颗粒的制备方法，包括以下步骤:
[0023]①空白丸芯:使用0.1Omm的空白小丸(过150目筛)，作为母核；
[0024]②药液制备:将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀，加入活性成分、抗粘剂等，搅拌均匀，得药液；
[0025]③含药微丸制备:按重量比将空白丸心，置于流化床，将药液包衣于母核上，上药完毕，烘干；
[0026]④细颗粒制备:将近圆形含药微丸进行包衣，烘干，可通过60-120目筛。
[0027]优选的，本发明所述口服包衣细颗粒的制备方法，包括以下步骤:
[0028]a.将所需大环内酯类活性成分粉碎过200目-300目筛，所需辅料粉碎过200目和300目筛网，将活性成分、加入粘合剂溶液中，形成药液，将优选的药液采用流化床上药或包衣锅上药，含药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，含药层材料形成药层附着于空白微丸上。空白微丸在一定的流化速度下，可获得含量均匀、粒径均一的含药微丸。
[0029]b.采用流化床包衣或包衣锅包衣，包衣材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，包衣材料形成衣膜附着于微丸上，即得细微粒，该细微粒粒径为
0.10-0.40mm，经过优选粒径在0.12-0.25mm范围内。
[0030]制备方法中，所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂介质混合制备而成，介质加入量为粘合剂重量的5-100倍;所述包衣液是包衣材料加溶剂介质溶液混合制备而成，溶剂介质加入量为包衣材料重量的5-100倍。
[0031]本发明的另一个目的在于提供本发明所述细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制备成干混悬剂、混悬液、胶囊剂、缓释制剂。
[0032]该细颗粒与矫味剂、润滑剂、助悬剂混合均匀可得干混悬剂。
[0033]该细颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，可压片，制得片剂。
[0034]该细颗粒可继续包衣，如缓释材料、肠溶材料，调整包衣增重，制备符合人体吸收规律的缓释微丸、肠溶微丸，灌装成缓释胶囊或肠溶胶囊。
[0035]其中，矫味剂为阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、甘露醇、香精香料的一种或一种以上。
[0036]其中，润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。
[0037]其中，助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸钠、果胶、羟丙甲基纤维素中的一种。
[0038]其中，防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金丙脂、山梨酸钾的一种或一种以上。
[0039]本发明与现有产品相比较，具有哪些优点:
[0040]1、掩味能力强，通过对含特殊味道的活性成分的完全包衣实现掩味；
[0041]2、可以通过包胃溶衣，彻底解决残留药物对口腔味觉系统的不良干扰；
[0042]3、细微粒在口腔无砂砾感，适宜吞服；
[0043 ] 4、细微粒可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服，顺应性好。
[0044]5、制备的细颗粒成品粒径小、密度低、利于制备口服混悬液制剂。
【具体实施方式】
[0045]实施例1罗红霉素干混悬剂及其制备方法
[0046]先制备罗红霉素含药微丸，包衣隔离层，再包衣掩味层制得细颗粒，再根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即得阿奇霉素干混悬剂。
[0047](I)罗红霉素含药微丸制备过程
[0048]罗红霉素含药微丸组方:蔗糖空白丸芯200g，罗红霉素10g，羟丙甲纤维素35g，滑石粉 5g，70% 乙醇2000mL。
[0049]药液制备过程:在搅拌下向70%乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素35.0g，溶解至澄清，加入罗红霉素10g，继续搅拌Ih，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液。
[0050]含药微丸制备:取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中，设置转盘转速为20(^-30(^/11^11、鼓风频率为5取-50取、进风温度为40°(:-60°(:、蠕动栗栗入药液速度为5『-15r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.0lMPa-0.05MPa、打开蠕动栗进行栗液至包衣结束，含药丸芯继续转动10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2-6h，取出，过筛，检验合格即得含药微丸。
[0051 ] (2)罗红霉素细颗粒的制备
[0052]A.含药微丸包隔离层
[0053]隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加入滑石粉5g，搅拌均匀备用。
[0054]隔离层制备:含药微丸投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.4bar-2.0bar、针阀压力为4.(^&广调节进风温度40-60°(:、出风温度30-50°(:、主机转速10-25r/min、进风风量500-800m3/h、出风风量1000-2900m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至30-45°C、调节蠕动栗栗液速度包隔离层溶液，栗液速度为5r/min-25r/min至包隔离衣溶液结束，50 V干燥2h-6h，取出，过筛，检验合格后即得。
[0055]B.隔离微丸包掩味层
[0056]掩味层溶液制备:取50g聚丙烯酸树脂IV，加入400mL的95 %乙醇溶液，溶解至澄清，加入6g滑石粉，搅拌均匀，制成掩味层包衣液。
[0057]掩味层制备:取的含药微丸投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为I.4bar-2.0bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度40-60 °C、出风温度30-50 °C、主机转速10_25r/min、进风风量500-800m3/h、出风风量1000-2900m3/h、锅内负压约为-
0.1即&、待物料温度至30-45°(:、调节蠕动栗栗液速度包掩味层溶液，栗液速度为5^1^11-25r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50 °C干燥2h_6h，取出，过80目和120目筛，检验合格后即得罗红霉素细颗粒。
[0058](3)罗红霉素干混悬剂的制备
[0059]将罗红霉素细颗粒，加入滑石粉5g，与甘露醇1g，水果香精5g，苯甲酸钠1g，黄原胶20g，混合均匀，检查合格后，即得罗红霉素干混悬剂。
[0060]实施例2林可霉素缓释干混悬剂制备方法
[0061]先制备林可霉素含药微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得细颗粒，再与适当特性辅料混合均匀即可。
[0062](I)林可霉素含药微丸制备过程
[0063]林可霉素含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯200g，林可霉素150g，聚维酮20g，滑石粉 5g，90% 乙醇 1000mL。
[0064]药液制备过程:在搅拌下向60 %乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g，溶解至澄清，加入林可霉素150g，继续搅拌Ih，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液。
[0065]含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯200g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置鼓风频率为15Hz-25Hz、进风温度为40°C-60°C、喷枪喷嘴直径为1.0111111、雾化压力设置为0.1510^-0.2010^、蠕动栗栗液速度为3广15^1^11、待物料温度至30-50°C、打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化1min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2-6h，取出，过筛，检验合格即得含药丸芯。
[0066](2)林可霉素细颗粒的制备
[0067]A.含药微丸包隔离层
[0068]隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g，溶解至澄清，加入滑石粉5g，搅拌均匀。
[0069]隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40°C_50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r_15r/min，待物料温度至40 0C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过筛，检验合格即得隔离微丸。
[0070]B.隔离微丸包缓释层
[0071]缓释层溶液制备:取50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，加入400mL的90%乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成缓释层包衣液。
[0072]缓释层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40°C-50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-15r/min，待物料温度至40 °C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过75目和115目筛，检验合格即得缓释细颗粒。
[0073](3)林可霉素缓释干混悬剂的制备
[0074]林可霉素缓释细颗粒中加入滑石粉8g，与甘露醇10g，水果香精15g，苯甲酸钠15g，混合均匀，填装即可。
[0075]实例3:克拉霉素肠溶胶囊制备
[0076]先制备克拉霉素含药微丸，包衣隔离层，再包衣肠溶层制得细颗粒，再灌装胶囊即可。
[0077](I)克拉霉素含药微丸制备过程
[0078]克拉霉素含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯300g，克拉霉素250g，羟丙纤维素6(^，滑石粉128，60%乙醇2200111匕
[0079]药液制备过程:在搅拌下向60 %乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g，溶解至澄清，加入克拉霉素250g，继续搅拌Ih，加入滑石粉1g，搅拌15min，得含药液。
[0080]含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯300g，投入流化床包衣机，采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置转盘转速100-200r/min、狭缝宽度为2-5mm、鼓风频率为15取-25取、进风温度为40°060°(:、喷枪喷嘴直径为1.0111111、雾化压力设置为
0.15MPa-0.20MPa、蠕动栗栗液速度为3r-15r/min、打开蠕动栗进行栗液，待空白丸芯和辅料粘合完毕后，停止蠕动栗栗液，继续转动I Omin后取出，置于鼓风干燥箱中50 °C放置2_6h，取出，过筛，检验合格即得含药丸芯。[0081 ] (2)克拉霉素细颗粒的制备
[0082]A.含药微丸包隔离层
[0083]隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g溶解至澄清后，再加入滑石粉5g，搅拌均匀备用。
[0084]隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40°C_50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r_15r/min，待物料温度至40 0C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过筛，检验合格即得隔离微丸。
[0085]B.隔离微丸包肠溶层
[0086]肠溶层溶液制备:取80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，加入100mL的95%乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成肠溶层包衣液。
[0087]肠溶层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40°C-50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-15r/min，待物料温度至40 °C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过75目和110目筛，检验合格即得肠溶细颗粒。
[0088](3)克拉霉素肠溶胶囊的制备
[0089]检测克拉霉素肠溶细颗粒中的克拉霉素含量，根据克拉霉素含量检测结果计算胶囊中的细颗粒装样量，灌装即可。
[0090]实施例4、本发明配方筛选过程:
[0091 ]空白丸芯的筛选:通过原辅料相容性试验的结果，活性成分和蔗糖空白丸芯和微晶纤维素空白丸芯均不发生反应，在空白丸芯的形状、硬度上以及性价比，蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯较优，且蔗糖空白丸芯价格低于微晶纤维素空白丸芯，故筛选蔗糖空白丸芯作为上药的母核。
[0092]空白丸芯的粒径筛选:筛选了0.05至0.3mm粒径的空白丸心，0.10-0.15mm的空白丸心制得细颗粒品口感良好，没有砂砾感。该空白丸芯在上药过程中上药均匀无粘连，收率高，适合工业化生产。
[0093]粘合剂的筛选:通过原辅料相容性试验结果，与主药不发生反应且不影响到主药检测的粘合剂均可，由于本品工艺牵涉到微丸包衣上药工艺，粘合剂粘度过高会引起微丸间的粘连，故只需采用粘度低的粘合剂均可，结合性价比评价结果，我们选择羟丙甲纤维素作为上药的粘合剂。
[0094]抗粘剂的筛选:处方筛选滑石粉作为上药过程的抗粘剂，滑石粉具有价格低廉、质量稳定等优点，且其还能在包衣过程中消除包衣过程产生的静电。
[0095]包衣材料的筛选:隔离层材料，选用常用的羟丙甲纤维素，提高药物的稳定性。掩味层材料:聚丙烯酸树脂IV、尤特奇ElOO和尤特奇EPO等，由试验可知聚丙烯酸树脂IV包衣材料在小于PH5.0环境下溶解，尤特奇ElOO和尤特奇EPO包衣材料在pH5-7环境下溶解，考虑到该制剂可能会应用到儿童用药方面，且儿童胃酸环境较常人较高，为了使该药迅速发挥其应有的药效，应选择较低pH溶解的包衣材料进行掩味包衣，故选用聚丙烯酸树脂IV作为掩味包衣材料，使该药的应用人群范围扩大。缓释层材料:尤特奇RS100、尤特奇RLlOO都是可以缓释包衣材料，由于尤特奇RS100孔道较窄，需要的包衣量较少，故选择尤特奇RS100。肠溶层材料:尤特奇L100-55可以配置成有机溶液和水分散体，应用广泛，在pH大于5.5的环境中溶解，尤特奇LlOO，pH大于6环境中溶解，尤特奇SlOO，pH大于7环境中溶解，尤特奇L100、尤特奇SlOO仅可配成水分散体。从分散介质的选择范围和pH的溶解范围最终选择尤特奇 L100-55。
[0096]隔离层的用量根据样品的掩味效果情况确定。缓释层材料、肠溶层材料用量根据释放曲线确定。
[0097]实施例5，本发明制备工艺筛选过程
[0098]上药工艺:通过原辅料相容性试验的结果，活性成分和所选用的辅料均不发生反应，且原料药在60°C放置10天，质量基本无变化，故上药工艺采用离心造粒包衣机上药、流化床底喷及侧喷上药均可。
[0099]a.离心造粒包衣机，转盘转速为200r-300r/min，转速过高易使空白丸芯破碎，过低则易不均匀，200r-300r/min的转速可以保持空白丸心在国内分散状况良好。鼓风频率为5Hz-50Hz，太高易使丸芯吹出有效区域，太低丸芯易落入狭缝。进风温度为40 °C -60 °C，保持物料干燥，稳定。蠕动栗栗入药液速度为5r-15r/min，过高易形成粘连，过低则效率低。喷枪喷嘴直径为0.8mm，雾化压力设置为0.0lMPa-0.05MPa，以药液雾化状态均匀为标准。
[0100]b.流化床包衣机底喷雾化包衣，鼓风频率为15Hz-25Hz，过高则易碰撞顶部的滤网，造成损失，过低使微粒未到达有效空间，不易均匀。进风温度为40°C-6(TC，保持物料干燥、稳定。喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa-0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-15r/min，以药液雾化状态均匀为标准。
[0101 ] c.流化床包衣机侧喷雾化包衣，设置转盘转速100-200r/min，转速过高易使空白丸芯破碎，过低则易不均匀。狭缝宽度为2-5mm，太高易使落入狭缝，太低则通气效率低，颗粒达不到有效空间。鼓风频率为15Hz-25Hz，过高则易碰撞顶部的滤网，造成损失，过低使微粒未到达有效空间，不易均匀。进风温度为40°C-60°C，保持物料干燥、稳定。喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa-0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-l 5r/min，以药液雾化状态均匀为标准。
[0102]隔离层包衣工艺:采用高效包衣机包衣和流化床底喷包衣均可。
[0103]a.高效包衣机参数，调节进风温度40-60°C，出风温度30_50°C，进风温度高于出风温度，保持物料干燥、稳定。主机转速10-25r/min，在此范围可以满足包衣需求。进风风量500-800m3/h，出风风量1000_2900m3/h，锅内负压约为-0.1KPa，进风风量小于出风风量，维持负压环境。喷枪喷嘴直径为I.0mm，喷枪雾化压力为1.4bar-2.0bar，针阀压力为4.0bar，栗液速度为5r/min-25r/min，以药液雾化状态均匀为标准，防止针孔堵塞。
[0104]b.流化床包衣机底喷参照上药工艺的流化床包衣机底喷参数。
[0105]掩味包衣工艺:高效包衣机参数参照隔离层包衣工艺高效包衣机参数。
[0106]缓释、肠溶包衣工艺:流化床包衣机底喷参照上药工艺的流化床包衣机底喷参数。
[0107]实施例6，本发明制剂与现有制剂的比较实验
[0108]选用本发明实施例1的药物，与现有药物进行比较，结果如下:
[0109]a、目前市售的罗红霉素颗粒为较为普通的罗红霉素颗粒添加香精和甜味剂制备的，白色或类白色颗粒，气芳香，味甜带苦，口服过程中不利于被婴幼儿接受，顺应性差;而通过本发明专利制备的罗红霉素掩味颗粒掩味能力强，无苦味，口服过程中利于被婴幼儿所接受，顺应性好。
[0110]b、市售罗红霉素颗粒服用过程中口腔中遗留的药物较苦;而通过本发明专利制备的罗红霉素掩味颗粒在口腔内无释放，不会遗留药物、使口感较苦，提高婴儿儿口服的顺应性。
[0111]C、市售罗红霉素颗粒和通过本发明专利制备的罗红霉素掩味颗粒口服均无砂砾感，适宜口服。
[0112]d、市售罗红霉素颗粒遇水就会释放造成口感较苦，无法和奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服;而通过本发明专利制备的罗红霉素掩味颗粒掩味能力强可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服，顺应性好。
【主权项】
1.一种含有大环内酯类药物的口服包衣细颗粒，其特征在于，所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下:10?50%的活性成分、30?70%的空白丸芯、5?10%的粘合剂、I %?5%抗粘剂、包衣层材料10?30%。2.根据权利要求1所述的口服包衣细颗粒，其特征在于，所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，优化的各组分的重量百分比如下:10?40%的活性成分、30?50%的空白丸芯、5?10%的粘合剂、I %?5%抗粘剂、包衣层材料10?30%。3.根据权利要求1所述的口服包衣细颗粒，其特征在于，该细颗粒的粒径为0.10-0.40mm，优选的粒径在0.12-0.25mm。4.根据权利要求1所述的细颗粒，其特征在于: 所述药物活性成分为大环内酯类药物，选自阿奇霉素、红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、克拉霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、乙酰吉他霉素、罗红霉素、琥乙红霉中任一种，并不限于上述大环内酯类药物， 所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上，并不限于上述空白丸芯。 所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，并不限于上述粘合剂， 所述抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶中任一种，并不限于上述抗粘剂， 所述包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇EPO、尤特奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上，并不限于上述包衣材料。5.根据权利要求1所述的细颗粒，其特征在于:该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:蔗糖空白丸芯200g，罗红霉素100g，羟丙甲纤维素35g，滑石粉5g;包衣层由隔离层和掩味层组成，其中，隔离层:羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，其中，掩味层:聚丙烯酸树脂IV 50g，滑石粉6g， 或者， 该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯200g，林可霉素150g，聚维酮20g，滑石粉5g;包衣层由隔离层和掩味层组成，其中，隔离层:羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，其中，掩味层:5(^尤特奇1?100，柠檬酸三乙酯5g，滑石粉5g， 或者， 该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方:微晶纤维素空白丸芯300g，克拉霉素250g，羟丙纤维素60g，滑石粉12g，其中，隔离层:羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，其中，肠溶层:80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，滑石粉5g。6.根据权利要求1-4所述的任一细颗粒，其特征在于，所述细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制备成干混悬剂、混悬液、胶囊剂、缓释制剂。7.权利要求1所述的细颗粒的制备方法，包括以下步骤: ①空白丸芯:使用0.1Omm的空白小丸(过150目筛)，作为母核； ②药液制备:将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀，加入活性成分、抗粘剂等，搅拌均匀，得药液； ③含药微丸制备:按重量比将空白丸心，置于包衣机中，将药液包衣于母核上，上药完毕，烘干； ④细颗粒制备:将近圆形含药微丸进行包衣，烘干，可通过60-120目筛。8.权利要求1所述的细颗粒的制备方法，包括以下步骤: (1)罗红霉素含药微丸制备: 药液制备过程:在搅拌下向70%乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素35.0g，溶解至澄清，加入罗红霉素10g，继续搅拌Ih，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液， 含药微丸制备:取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中，设置转盘转速为200r-.300r/min、鼓风频率为5Hz-50Hz、进风温度为40°C-60°C、蠕动栗栗入药液速度为5r-15r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.0lMPa-0.05MPa、打开蠕动栗进行栗液至包衣结束，含药丸芯继续转动10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2_6h，取出，过筛，检验合格即得含药微丸。 (2)罗红霉素细颗粒的制备 A.含药微丸包隔离层 隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加入滑石粉5g，搅拌均匀备用， 隔离层制备:含药微丸投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.4bar-2.0bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度40-60 V、出风温度30-50 V、主机转速.10-25r/min、进风风量500-800m3/h、出风风量1000-2900m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至30-45 °C、调节蠕动栗栗液速度包隔离层溶液，栗液速度为5r/min-25r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50 °C干燥2h-6h，取出，过筛，检验合格后即得， B.隔离微丸包掩味层 掩味层溶液制备:取50g聚丙烯酸树脂IV，加入400mL的95 %乙醇溶液，溶解至澄清，加入6g滑石粉，搅拌均匀，制成掩味层包衣液， 掩味层制备:取含药微丸(含隔离层)投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.4bar-2.0bar,针阀压力为4.0bar,调节进风温度40-60℃、出风温度30-.50°C、主机转速10-25r/min、进风风量500-800m3/h、出风风量1000-2900m3/h、锅内负压约为-0.1Kpa、待物料温度至30-45℃、调节蠕动栗栗液速度包掩味层溶液，栗液速度为5^min-25r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50 °C干燥2h_6h，取出，过80目和120目筛，检验合格后即得罗红霉素细颗粒。9.权利要求1所述的细颗粒的制备方法，包括以下步骤: (1)林可霉素含药微丸制备过程 药液制备过程:在搅拌下向60 %乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g，溶解至澄清，加入林可霉素150g，继续搅拌Ih，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液， 含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯200g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置鼓风频率为15Hz-25Hz、进风温度为40 V-60 V、喷枪喷嘴直径为.1.0mm、雾化压力设置为0.15Mpa-0.20Mpa、蠕动栗栗液速度为3r-15r、待物料温度至.30-50°C、打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化1min-.30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2-6h，取出，过筛，检验合格即得含药丸芯， (2)林可霉素细颗粒的制备 A.含药微丸包隔离层 隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g，溶解至澄清，加入滑石粉5g，搅拌均匀， 隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40 °C-50 °C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa-0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r_l5r/min，待物料温度至40 ℃，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化.10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过筛，检验合格即得隔离微丸， B.隔离微丸包缓释层 缓释层溶液制备:取50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，加入400mL的90 %乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成缓释层包衣液， 缓释层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-.25Hz，进风温度为40°C-50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-15r/min，待物料温度至40 °C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过75目和115目筛，检验合格即得缓释细颗粒。10.权利要求1所述的细颗粒的制备方法，包括以下步骤: (1)克拉霉素含药微丸制备过程 药液制备过程:在搅拌下向60%乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g，溶解至澄清，加入克拉霉素250g，继续搅拌Ih，加入滑石粉1g，搅拌15min，得含药液， 含药微丸制备:取微晶纤维素空白丸芯300g，投入流化床包衣机，采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置转盘转速100-200r/min、狭缝宽度为2-5mm、鼓风频率为15Hz-25Hz、进风温度为40°C-60°C、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa-.0.20MPa、蠕动栗栗液速度为3r-15r/min、打开蠕动栗进行栗液，待空白丸芯和辅料粘合完毕后，停止蠕动栗栗液，继续转动1min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2_6h，取出，过筛，检验合格即得含药丸芯， (2)克拉霉素细颗粒的制备 A.含药微丸包隔离层 隔离层溶液制备:搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g溶解至澄清后，再滑石粉5g，搅拌均匀备用， 隔离层制备:采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-25Hz，进风温度为40 °C-50 °C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa-0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r_l5r/min，待物料温度至40 ℃，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化.10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过筛，检验合格即得隔离微丸， B.隔离微丸包肠溶层 肠溶层溶液制备:取80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，加入100mL的95%乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成肠溶层包衣液。 肠溶层制备:将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz-.25Hz，进风温度为40°C-50°C，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa_0.20MPa，蠕动栗栗液速度为3r-15r/min，待物料温度至40 °C，打开蠕动栗进行栗液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动栗栗液，继续流化10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50°C放置2h-6h，取出，过75目和110目筛，检验合格即得肠溶细颗粒。
【文档编号】A61K31/7056GK105832700SQ201610171013
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月24日
【发明人】孙卫东, 董永生, 周孟宇, 李攀
【申请人】河南中帅医药科技股份有限公司