一种中药组合物治疗选择性钙拮抗剂引起的药源性腹痛的应用
【专利摘要】本发明提供一种中药组合物在制备治疗选择性钙拮抗剂引起的药源性腹痛和/或便秘的药物中的应用，所述中药组合物的原料药主要包括丁香和肉桂。临床试验证实，本发明所述中药组合物能显著改善选择性钙拮抗剂引起的腹痛、便秘，尤其是二氢吡啶类钙拮抗剂引起的腹痛、便秘，特别是对硝苯地平和氨氯地平引起的腹痛、便秘具有非常显著的治疗作用。
【专利说明】
-种中药组合物治疗选择性巧括抗剂引起的药源性腹痛的 应用
技术领域
[0001] 本发明设及一种中药组合物在制备治疗药源性腹痛的药物中的用途，属于中药治 疗领域。
【背景技术】
[0002] 腹痛(abdominal pain)是指由于各种原因引起的腹腔内外脏器的病变，而表现为 腹部的疼痛。急、慢性腹痛的原因众多，包括腹腔内脏器疾病、腹壁疾病、胸腔疾病、中毒及 代谢障碍、器质性神经病变W及全身性疾病等引起的。腹腔内脏器疾病又包括急慢性炎症、 腹部脏器穿孔或破裂、腹腔脏器阻塞或扩张、腹腔脏器扭转、腹腔内血管阻塞、胃肠溃瘍及 胃泌素瘤、脏器包膜张力增加、胃肠运动功能障碍、肿瘤压迫及浸润等。
[0003] 药源性腹痛在临床用药中并不罕见，约占临床全部用药副作用的20%左右，对临 床诊断和治疗具有不可忽视的影响。一般情况下，药源性腹痛不一定造成严重的后果，但是 对某些疾病患者往往可使病情恶化或出现新的合并症，如膜腺炎、伪膜性肠炎、药物性胃 炎、胃肠道溃瘍与出血等。药源性腹痛的发病原因与药物种类、给药剂量和用药途径有关。
[0004] 巧括抗剂（Calcium Antagonists)，也叫巧通道阻滞剂（Calcium 加 annel Blockers),主要通过阻断屯、肌和血管平滑肌细胞膜上的巧离子通道，抑制细胞外巧离子内 流，使细胞内巧离子水平降低而引起屯、血管等组织器官功能改变的药物。巧离子阻滞剂有 多种，分为选择性和非选择性两大类。选择性巧离子阻滞剂选择性地作用于k型巧离子通 道，结合部位在α1亚单位，根据化学结构特点，又将其分为Ξ类:二氨化晚类，如硝苯地平、 氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、贝尼地平、西尼地平和拉西 地平等;苯硫氮卓类，如地尔硫卓和克仑硫卓等;苯烧胺类，如维拉帕米、加洛帕米和嚷帕米 等。选择性巧括抗剂，尤其是二氨化晚类巧括抗剂，因影响胃肠道平滑肌巧离子的转运，临 床常导致消化系统不良反应，如腹痛和便秘。
[0005] 目前尚没有针对药源性腹痛的专属药物，尤其缺乏针对选择性巧括抗剂引起的药 源性腹痛、便秘的药物。临床上常用积实导滞丸治疗药源性腹痛、便秘，用痛泻要方治疗药 源性腹痛、腹泻。积实导滞丸是由积实（炒），大黄，黄连（姜汁炙），黄琴，神曲（炒），白术 (炒），巧等和泽泻制备的中成药药丸，为消食剂，具有消积导滞，清利湿热之功效。主治饮食 积滞、湿热内阻所致的腕腹胀痛、不思饮食、大便秘结、频疾里急后重。痛泻要方(原名：白术 巧药散）由白术、白巧、陈皮、防风组成，具有补脾柔肝、桂湿止泻作用，用于肠鸣腹痛，大便 泄泻，泻必腹痛，泻后痛缓(或泻后仍腹痛），舌苔薄白，脉两关不调，左弦而右缓者。积实导 滞丸和痛泻药方均为胃肠调节药物，能对抗胆碱受体调节剂，如阿托品引起的胃肠道运动 功能素乱，积实导滞丸有促进胃排空和小肠推进的作用，痛泻要方还能提高慢性内脏痛觉 超敏大鼠模型及热板法疼痛小鼠模型的疼痛阔值，对慢性内脏痛有明显的治疗作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗选择性巧括抗剂引起的药源性 腹痛的药物中的用途。
[0007] 本发明的另一个目的是提供一种中药组合物在制备治疗选择性巧括抗剂引起的 药源性便秘的药物中的用途。
[0008] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0009] -种中药组合物在制备治疗选择性巧括抗剂引起的药源性腹痛的药物中的用途， 所述中药组合物的原料药主要包括下香和肉桂。
[0010] 所述中药组合物的原料药优选由下香1-10重量份、肉桂1-10重量份组成；
[0011] 所述中药组合物优选将原料下香1-10重量份、肉桂1-10重量份合并提取挥发油。
[0012] 所述下香、肉桂提取挥发油的方法可W采用现有技术的方法;优选下香、肉桂重量 比为1:1，加8~12倍量水，隔水蒸馈，收集挥发油，冷藏，除去水分即得下香、肉桂挥发油。 [001引本发明组合物可从根掘临床需要制备适宜临床使用各种剂型，如丸剂、散剂、颗粒 剂、片剂、滴丸剂或胶囊剂;优选为胶囊剂;更优选为软胶囊剂。具体地，将上述下香、肉桂挥 发油与10倍体积的大豆油混匀备用;取明胶、甘油、单糖浆与适量去离子水按重量比为150: 60:10:150混匀，加热到60-70°C，保溫半小时。按照每370g上述辅料加入重量比为对径基苯 甲酸甲醋:对径基苯甲酸乙醋0.15g:0.075g，揽拌，抽真空，70°C保溫20min，制成囊材。取下 香、肉桂挥发油与大豆油混合物，用囊材压制法制成下桂油软胶囊。
[0014] 本发明所述的选择性巧括抗剂是选择性地作用于k型化化离子通道的阻滞剂，包 括苯烧胺类、苯硫卓类和二氨化晚类巧括抗剂，优选为二氨化晚类巧括抗剂；
[0015] 其中，所述苯烧胺类巧括抗剂优选为维拉帕米、加洛帕米和嚷帕米中的一种或多 种；
[0016] 所述苯硫卓类巧括抗剂优选为克仑硫卓或地尔硫卓中的一种或两种；
[0017] 所述二氨化晚类巧括抗剂，优选为硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、尼群 地平、尼莫地平、尼索地平、西尼地平、贝尼地平和拉西地平中的一种或多种;更优地选自硝 苯地平、氨氯地平和非洛地平中的一种或多种;最优地选自硝苯地平和氨氯地平中的一种 或两种。
[0018] 本发明所述的腹痛可伴有其他症状;优选腹痛伴便秘。
[0019] 本发明进一步提供上述中药组合物在制备治疗选择性巧括抗剂引起的药源性便 秘的药物中的用途。
[0020] 所述的选择性巧括抗剂是选择性地作用于k型化离子通道的阻滞剂，包括苯烧 胺类、苯硫卓类和二氨化晚类巧括抗剂，优选为二氨化晚类巧括抗剂；
[0021] 其中，所述苯烧胺类巧括抗剂优选为维拉帕米、加洛帕米和嚷帕米中的一种或多 种；
[0022] 所述苯硫卓类巧括抗剂优选为克仑硫卓或地尔硫卓中的一种或两种；
[0023] 所述二氨化晚类巧括抗剂，优选为硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、尼群 地平、尼莫地平、尼索地平、西尼地平、贝尼地平和拉西地平中的一种或多种;更优地选自硝 苯地平、氨氯地平和非洛地平中的一种或多种;最优地选自硝苯地平和氨氯地平中的一种 或两种。
[0024] 所述的便秘可伴有其他症状;优选便秘伴腹痛。
[0025] 临床试验证实，本发明所述中药组合物能显著改善选择性巧括抗剂引起的腹痛、 便秘，尤其是二氨化晚类巧括抗剂引起的腹痛、便秘，特别是对硝苯地平和氨氯地平引起的 腹痛、便秘具有非常显著的治疗作用。
【具体实施方式】
[0026] W下通过【具体实施方式】，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将 此理解为本发明上述主题的范围仅限于W下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术 均属于本发明的范围。
[0027] 实施例1
[002引组方:下香375g、肉桂750g
[0029] 实施例2
[0030] 组方:下香375g、肉桂375g
[0031] 实施例3
[0032] 组方:下香750g、肉桂375g
[0033] 实施例4
[0034] 组方:下香150g、肉桂600g
[0035] 实施例5
[0036] 组方:下香625g、肉桂125g
[0037] 实施例6
[0038] 组方：下香85g、肉桂680g
[0039] 实施例7
[0040] 组方:下香75g、肉桂750g [0041 ] 实施例8
[0042] 组方:下香750g、肉桂75g
[0043] 实施例9下桂油软胶囊的制备
[0044] 取实施例1~8任一组方，加8倍量水，隔水蒸馈8小时，收集油状物，冷藏24小时，除 去水分，得挥发油；
[0045] 将挥发油与364ml大豆油混匀，备用；取明胶150g、甘油60g、单糖浆lOg，加去离子 水150g混匀，加热到60~70°C，保溫0.5小时，加入对径基苯甲酸甲醋0.15g、对径基苯甲酸 乙醋〇.〇75g，揽拌，抽真空，70°C保溫20分钟，制成囊材;取挥发油与大豆油的混合物，用囊 材采用压制法制成软胶囊，检验，分装，即得软胶囊1000粒。
[0046] 实施例10软胶囊剂的制备
[0047] 取实施例1~8任一组方，加10倍量水，隔水蒸馈8小时，收集油状物，冷藏24小时， 除去水分，得挥发油;按实施例9方法制备成软胶囊剂。
[0048] 实施例11软胶囊剂的制备
[0049] 取实施例1~8任一组方，加12倍量水，隔水蒸馈8小时，收集油状物，冷藏24小时， 除去水分，得挥发油;按实施例9方法制备成软胶囊剂。
[0050] 实施例12片剂的制备
[0051 ]取实施例1~8任一组方，加8倍量水，隔水蒸馈8小时，收集油状物，冷藏24小时，除 去水分，得挥发油;取挥发油加入常规片剂辅料，按常规工艺制备成片剂。
[0052] 实施例13丸剂的制备
[0053] 取实施例1~8任一组方，加10倍量水，隔水蒸馈8小时，收集油状物，冷藏24小时， 除去水分，得挥发油;取挥发油加入常规丸剂辅料，按常规工艺制备成丸剂。
[0054] 实施例14颗粒剂的制备
[0055] 取实施例1~8任一组方，加8~12倍量水煎煮提取两次，每次0.5~1小时，过滤，合 并滤液，浓缩，得水提物;将水提物加入常规颗粒剂辅料，按常规工艺制备成颗粒剂。
[0056] 实施例15滴丸剂的制备
[0化7] 取实施例1~8任一组方，加8~12倍量70 %乙醇溶液回流提取1~2次，每次0.5~1 小时，过滤，合并滤液，浓缩，得醇提物;将醇提物加入常规滴丸剂辅料，按常规工艺制备成 滴丸剂。
[005引临床效果实验
[0059] W下临床实验"实验组"所用药物均为实施例2组方按实施例9方法制备的软胶囊 剂。
[0060] -、本发明组合物在治疗硝苯地平引起的腹痛、便秘方面的临床研究
[0061] 1. -般资料
[0062] 收集诊断为硝苯地平片治疗高血压后引发腹痛的患者共计63例（37-74岁，男35 例，女28例），其中发生腹痛伴随便秘的患者57例。根据腹痛便秘程度、硝苯地平服用剂量和 时间、基础病情、性别、年龄等随机分为两组，两组间基础数据无统计学差异。其中实验组32 例(其中腹痛伴随便秘29例），对照组31例(其中腹痛伴随便秘28例）。
[0063] 2.给药方法
[0064] 两组均给予硝苯地平片的常规治疗，实验组给予软胶囊每次2粒，一日3次;对照组 给予积实导滞丸，口服，一次9g，一日2次。连续治疗7天后停药，并随访4周评定疗效。
[00化]3.疗效标准
[0066] 治愈:腹痛的临床症状完全消失，或2天W内排便1次，便质转润，解时通杨，短期无 复发;显效:腹痛临床症状明显好转，或3天W内排便，便质转润，排便欠杨;无效:腹痛和便 秘的临床症状未见好转或加重。
[0067] 总有效率=治愈率+显效率。
[0068] 4.统计学处理
[0069] 采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料采用^检验，WP<0.05为差异具有统计 学意义。
[0070] 5.结果
[0071] 表1治疗硝苯地平引起腹痛、便秘的疗效比较
[0072]
[0073] 结果见表1，实验组对硝苯地平引发的腹痛、便秘的总有效率分别为96.88%、 93.11 %，显著高于对照组的51.61 %、50.00%，两组差异有统计学意义(P<0.01)。结果表 明，本发明组合物对硝苯地平引起的腹痛、便秘具有非常显著的治疗作用。
[0074] 二、本发明组合物在治疗氨氯地平引起的腹痛、便秘方面的临床研究
[0075] 1. -般资料
[0076] 收集诊断为苯横酸氨氯地平片治疗冠屯、病、高血压后引发腹痛的患者共计71例 (35-79岁，男38例，女33例），其中发生腹痛伴随便秘的患者56例。根据腹痛便秘程度、苯横 酸氨氯地平片服用剂量和时间、基础病情、性别、年龄等随机分为两组，两组间基础数据无 统计学差异。其中实验组37例(其中腹痛伴随便秘29例），对照组34例(其中腹痛伴随便秘27 例)。
[0077] 2.给药方法
[0078] 两组均继续给予苯横酸氨氯地平片的常规治疗，实验组给予软胶囊每次2粒，一日 3次;对照组给予积实导滞丸，口服，一次9g，一日2次。连续治疗7天后停药，并随访4周评定 疗效。
[00巧]3.疗效标准
[0080]治愈:腹痛的临床症状完全消失，或2天W内排便1次，便质转润，解时通杨，短期无 复发;显效:腹痛临床症状明显好转，或3天W内排便，便质转润，排便欠杨;无效:腹痛和便 秘的临床症状未见好转或加重。
[0081 ] 总有效率=治愈率+显效率。
[0082] 4.统计学处理
[0083] 采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料采用X2检验，WP<0.05为差异具有统计 学意义。
[0084] 5.结果
[0085] 表2治疗氨氯地平引起腹痛、便秘的疗效比较
[0086]
[0087] 结果见表2,实验组对苯横酸氨氯地平片引发的腹痛、便秘的总有效率分别为 94.60 %、93.11 %，显著高于对照组的47.06 %、51.86 %，两组差异有统计学意义（P< 0.01)。结果表明，本发明组合物对苯横酸氨氯地平片引起的腹痛、便秘具有非常显著的治 疗作用。
[0088] Ξ、本发明组合物在治疗非洛地平引起腹痛、便秘方面的临床研究
[0089] 1. 一般资料
[0090] 收集诊断为非洛地平片治疗轻、中度原发性高血压后引发腹痛的患者共计52例 (34-71岁，男28例，女24例），其中发生腹痛伴随便秘的患者46例。根据腹痛便秘程度、非洛 地平片服用剂量和时间、基础病情、性别、年龄等随机分为两组，两组间基础数据无统计学 差异。其中实验组26例(其中腹痛伴随便秘23例），对照组26例(其中腹痛伴随便秘23例）。
[0091] 2.给药方法
[0092] 两组均继续给予非洛地平片的常规治疗，实验组给予软胶囊每次2粒，一日3次;对 照组给予积实导滞丸，口服，一次9g，一日2次。连续治疗7天后停药，并随访4周评定疗效。
[0093] 3.疗效标准
[0094] 治愈:腹痛的临床症状完全消失，或2天W内排便1次，便质转润，解时通杨，短期无 复发;显效:腹痛临床症状明显好转，或3天W内排便，便质转润，排便欠杨;无效:腹痛和便 秘的临床症状未见好转或加重。
[00巧]总有效率=治愈率+显效率。
[0096] 4.统计学处理
[0097] 采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料采用^检验，WP<0.05为差异具有统计 学意义。
[009引 5.结果
[0099]表3治疗非洛地平引起腹痛、便秘的疗效比较
[0100]
[0101] 结果见表3,实验组对非洛地平引发的腹痛、便秘的总有效率分别为73.08%、 73.91 %，显著高于对照组的46.16%、43.48%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。结果表 明，本发明组合物对非洛地平引起的腹痛、便秘具有显著的治疗作用。
[0102] 四、本发明组合物在治疗赃克昔林引起腹痛、便秘方面的临床研究
[0103] 1. 一般资料
[0104] 收集诊断为马来酸赃克昔林片治疗屯、绞痛和屯、律失常后引发腹痛的患者共计27 例(41-67岁，男16例，女11例），其中发生腹痛伴随便秘的患者21例。根据腹痛便秘程度、马 来酸赃克昔林片服用剂量和时间、基础病情、性别、年龄等随机分为两组，两组间基础数据 无统计学差异。其中实验组14例(其中腹痛伴随便秘11例），对照组13例(其中腹痛伴随便秘 1〇例）。
[01化]2.给药方法
[0106] 两组均给予马来酸赃克昔林片的常规治疗，实验组给予软胶囊每次2粒，一日3次； 对照组给予积实导滞丸，口服，一次9g，一日2次。连续治疗7天后停药，并随访4周评定疗效。
[0107] 3.疗效标准
[010引治愈:腹痛的临床症状完全消失，或2天W内排便1次，便质转润，解时通杨，短期无 复发;显效:腹痛临床症状明显好转，或3天W内排便，便质转润，排便欠杨;无效:腹痛和便 秘的临床症状未见好转或加重。
[0109] 总有效率=治愈率+显效率。
[0110] 4.统计学处理
[0111] 采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料采用^检验，WP<0.05为差异具有统计 学意义。
[0112] 5.结果
[0113] 表4治疗马来酸赃克昔林片引起腹痛、便秘的疗效比较 「01141
[0115] 结果见表4,实验组对马来酸赃克昔林片引发的腹痛、便秘的总有效率分别为 50.00%、45.45%，对照组为58.85%、50.00%，两组在治疗马来酸赃克昔林片引发的腹痛、 便秘的疗效差异无统计学意义(P>〇. 05)。
[0116] 五、本发明组合物治疗普糞洛尔（屯、得安）引起腹痛、腹泻方面的临床研究
[0117] 1. -般资料
[0118] 收集采用诊断为由普糞洛尔（屯、得安)治疗屯、律失常和高血压后引发腹痛、腹泻的 患者共计45例(42-79岁，男性24例，女性21例），其中发生腹痛的患者37例，发生腹泻的患者 41例，同时发生腹痛和腹泻的患者33例。根据腹泻腹痛程度、基础病情、年龄等随机分为两 组，实验组23例（发生腹痛的患者19例，发生腹泻的患者21例，同时发生腹痛和腹泻的患者 17例），对照组22例(发生腹痛的患者18例，发生腹泻的患者20例，同时发生腹痛和腹泻的患 者16例）。
[0119] 2.给药方法
[0120] 两组均给予屯、律失常和高血压的常规治疗，实验组给予软胶囊每次2粒，一日3次； 对照组给予痛泻要方汤剂，每日1剂，水煎，分3次服用(每剂含白术30g、白巧20g、陈皮15g、 防风20g)。连续治疗7天后停药，并随访4周评定疗效。
[0121] 3.疗效标准
[0122] 治愈:腹痛的临床症状完全消失，或排便次数及大便性状完全恢复正常；显效:腹 痛临床症状明显好转，或排便次数及大便性状基本恢复正常;无效:腹痛和腹泻的临床症状 未见好转或加重。总有效率=治愈率+显效率。
[0123] 4.统计学处理
[0124] 采用SPSS 17.0统计分析软件，计数资料采用^检验，WP<0.05为差异具有统计 学意义。
[012引5.结果
[0126]表5治疗普糞洛尔（屯、得安）引起的腹痛、腹泻的疗效比较
[0127]
[0128] 结果见表5,实验组对普糞洛尔（屯、得安）引发的腹痛、腹泻的总有效率分别为 42.11 %、38.89%，对照组对普糞洛尔（屯、得安）引发的腹痛、腹泻的总有效率分别为 47.62%、55.00%。两组在治疗普糞洛尔（屯、得安）引发的腹泻的疗效差异无统计学意义(P >0.05)。
[0129] 综上，本发明组合物能显著改善选择性巧括抗剂引起的腹痛、便秘，尤其是双氨化 晚类巧括抗剂引起的腹痛、便秘，特别是对硝苯地平和氨氯地平引起的腹痛、便秘的非常显 著的治疗作用。但本发明组合物对0肾上腺素受体阻断剂(如普糞洛尔）引起的腹痛、腹泻无 显著作用，对非选择性巧离子抑制剂赃克昔林引起的腹痛、便秘亦无显著作用。
【主权项】
1. 一种中药组合物在制备治疗选择性钙拮抗剂引起的药源性腹痛的药物中的应用，所 述中药组合物的原料药主要包括丁香和肉桂。2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的原料药由丁香1-10重量 份、肉桂1-10重量份组成。3. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述中药组合物为丁香1-10重量份、肉桂1-10重量份合并提取的挥发油。4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述中药组合物制备成丸剂、散剂、颗粒剂、 片剂、滴丸剂或胶囊剂;优选为胶囊剂;更优选为软胶囊剂。5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述选择性钙拮抗剂包括苯烷胺类、苯硫卓 类和二氢吡啶类钙拮抗剂。6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述苯烷胺类钙拮抗剂优选为维拉帕米、加 洛帕米和噻帕米中的一种或多种;所述苯硫卓类钙诘抗剂优选为克仑硫卓或地尔硫卓中的 一种或两种;所述二氢吡啶类钙拮抗剂，优选为硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、 尼群地平、尼莫地平、尼索地平、西尼地平、贝尼地平和拉西地平中的一种或多种;更优地选 自硝苯地平、氨氯地平和非洛地平中的一种或多种;最优地选自硝苯地平和氨氯地平中的 一种或两种。7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腹痛伴有便秘。8. -种中药组合物在制备治疗选择性钙拮抗剂引起的药源性便秘的药物中的用途，所 述中药组合物的原料药主要包括丁香和肉桂。9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述选择性钙拮抗剂包括苯烷胺类、苯硫卓 类和二氢吡啶类钙拮抗剂。10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述苯烷胺类钙拮抗剂优选为维拉帕米、加 洛帕米和噻帕米中的一种或多种;所述苯硫卓类钙诘抗剂优选为克仑硫卓或地尔硫卓中的 一种或两种;所述二氢吡啶类钙拮抗剂，优选为硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、 尼群地平、尼莫地平、尼索地平、西尼地平、贝尼地平和拉西地平中的一种或多种;更优地选 自硝苯地平、氨氯地平和非洛地平中的一种或多种;最优地选自硝苯地平和氨氯地平中的 一种或两种。
【文档编号】A61P1/10GK105998200SQ201610438146
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】李伟, 王国明, 李坤, 方静, 薛东升
【申请人】上海凯宝药业股份有限公司