专利名称：二硫戊环化合物用于皮肤光防护的用途；新型二硫戊环化合物；含有它们的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的特定二硫戊环化合物在治疗或预防由氧化应力诱发的，尤其是由太阳辐射引起的失调症的领域中有用的组合物中的用途，并涉及含有它们的组合物。
背景技术：
皮肤是我们身体的最靠外器官，因此是环境应力因素(最特别以阳光的紫外线辐射UVB和UVA为代表)的最初靶点。具体而言，急性或慢性日光暴露已知诱发对身体的有害生物和临床效应。
已经广泛研究了由UV-A或UV-B的慢性暴露(反复照射)或极性暴露(强照射)引起的皮肤损伤；尤其已知的是 -具有最高能波长的UV-B射线(290-300纳米；总UV的5％)最尤其通过作用于DNA而影响表皮细胞(角质形成细胞)； -穿透更深的UV-A射线(320-400纳米；总UV的95％)到达真皮细胞，如成纤维细胞并经由自由基的生成而间接发生作用； -此外，长期紫外线辐射暴露具有刺激胶原酶，特别是1型基质金属蛋白酶(MMP-1)的表达的作用。
在细胞和分子层面上，UVB和UVA辐射的影响诱发各种反应，包括直接和间接诱发DNA损伤。
在DNA损伤的直接诱发中，一些是紫外辐射特有的，例如嘧啶二聚体和6，4光生成。在通过专门酶系统修复(核苷酸切除修复NER或全面切除修复GER)过程中发生误差的情况下，它们可能是造成突变的原因，突变本身是造成皮肤癌发展的肿瘤过程的起因。此外，在衍生自这些肿瘤的细胞中，发现日光紫外线影响特有的突变的极高发生率。这些DNA损伤也是诱发表皮中的特有细胞(“晒伤细胞”)形成的细胞凋亡过程的起因。也要指出，紫外线在细胞层面上对反应性氧类物质的生成负责，反应性氧类物质本身是许多生物效应(如氧化性DNA损伤(8-氧代鸟嘌呤)的诱发或许多基因的诱发)的起因。
最后，除了主要在两类主要皮肤细胞类型(即形成分层和分化表皮的角质形成细胞和负责真皮细胞外基质的合成和再生的成纤维细胞)上描述的效应外，紫外射线也对具有抗原递呈免疫功能的朗格汉斯细胞具有影响。
紫外射线对皮肤的有害作用(红斑、光致癌、光老化、光免疫抑制等)由紫外射线对某些细胞发色团(如DNA)的直接作用以及由间接作用诱发。具体而言，紫外射线传输的能量能够借助涉及内源性光敏剂(如核黄素、胆红素、浅黑素和卟啉衍生物)的光敏反应引发活性氧类物质(AOS)，例如单态氧和过氧化物阴离子的形成。单态氧和过氧化物阴离子发生一系列反应，导致生成其它AOS，如过氧化氢和羟基。由此生成的AOS破坏DNA、细胞膜和某些蛋白质(酶、转录因子等)。
细胞具有酶促抗氧化防御(Cu-Zn和Mn过氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)和非酶抗氧化防御(维生素E和C、硫醇，包括谷胱甘肽、β-胡萝卜素、痕量元素等)，它们的作用是维持细胞内氧化还原电位，但在强氧化应力的情况下，这种防御能力可能超负荷。
三肽谷胱甘肽(γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰甘氨酸或GSH)是最广泛出现的并富含低分子量非蛋白质硫醇。大部分细胞内GSH以还原形式(GSH)存在。谷胱甘肽二硫化物(GSSG)构成总GSH的少于0.5％。在大多数动物细胞中，GSH的浓度为1至10mM，而在血浆中为大约0.5至10μM。位于半胱氨酸残基上的硫醇官能赋予其在氧化还原代谢现象中主导的氧化还原电位(大约-230mV)。其还原和亲核性质在防止脂肪、蛋白质和核酸的氧化受损中起到主要作用。在氧化应力的情况下，其保护和解毒作用主要来自其作为谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S-转移酶的辅酶的功能。其也与抗氧化保护系统的其它组分，如维生素C、维生素E和过氧化物岐化酶发生协同相互作用。
谷胱甘肽含量的降低因此影响氧化还原细胞平衡。尤其已知的是，紫外射线暴露造成细胞内GSH含量的耗减，由此提高细胞对氧化应力的敏感性。
可以使用防晒剂保护皮肤免受紫外线辐射的有害影响。这些产品含有在有害波长到达皮肤并损伤皮肤之前吸收该波长由此防止紫外射线暴露的急性和慢性效应的分子。
但是，防晒剂没有全面作用。尽管不存在能够完全吸收有害波长(UVB、UVA和长UVA)的防晒剂，但以诱发内源性抗氧化防御系统为基础的光防护策略提供有利的前景。
因此实际需要在此领域中找出其它解决方案以在紫外射线暴露后重建和/或保持内源性谷胱甘肽的含量。可以考虑在紫外线诱发的应力事件后用活性剂刺激天然的内源性细胞防御和/或修复系统。
硫辛酸(1，2-二硫杂环戊烷-3-戊酸)是广泛存在于植物和动物中的内源性二硫醇。其是线粒体多酶复合物(如丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶)中脂肪和碳水化合物代谢的辅酶。硫辛酸也通过再生氧化谷胱甘肽(GSSG)和提高γ-谷氨酰基半胱氨酸连接酶(控制GSH合成的酶)的活性来提高谷胱甘肽的细胞水平。
WO 2008/058 999公开了用于在紫外线诱发的耗减后提高谷胱甘肽含量的硅氧烷或硅烷二硫戊环化合物，尤其是化合物5-(1，2-二硫戊环-3-基)-N-[3-(三甲基甲硅烷基)-丙基]戊酰胺和化合物5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸(三甲基-甲硅烷基)甲酯。但是，这些活性剂针对UVA日光诱发的GSH耗减提供的防护仍不完全令人满意。
申请人:现在发现，下文中详细定义的某些特定的式(I)的二硫戊环化合物与现有技术的二硫戊环化合物相比能够在紫外线诱发的耗减后显著提高谷胱甘肽含量，由此能够增强和/或保持皮肤对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的天然抗氧化防护。
发明内容
本发明的一个目的因此是至少一种式(I)的二硫戊环化合物在包含生理学可接受介质的组合物中用于增强和/或保持皮肤的天然抗氧化防护，尤其是对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的内源性抗氧化防御系统的化妆用途。
本发明的主题特别是至少一种式(I)的二硫戊环化合物在包含生理学可接受介质的组合物中用于增强和/或保持赋予皮肤天然抗氧化防护的内源性细胞内谷胱甘肽含量的化妆用途。
术语“皮肤”是指人体的任何皮肤表面，包括皮肤、粘膜和半粘膜，因此包括嘴唇、头皮以及皮肤覆盖物，尤其是指甲、体毛和头发。
根据本发明，“生理学可接收介质”是对皮肤、粘膜、指甲和/或头发而言在化妆或制药上可接受的介质，或可口服介质。
随后在说明书剩余部分中指定本发明的其它主题。
本发明的二硫戊环化合物符合下式(I)
其中 Y是指O、NR1或S； R1是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基； R是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基；或含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C8烷基； R任选带有一个或多个选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的取代基，其中 R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团或苯基； R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团；苯基；乙酰基。当Y是指NR1时，R和R1可形成选自吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和氮杂
(azepine)的环； m＝0或1或2； n＝0或1或2； 及其盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
本发明中所述的化合物的盐包括所述化合物的传统无毒盐，如由有机或无机酸形成的那些。可提到的实例包括无机酸，如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸或硼酸的盐。也可以提到可包括一个或多个羧酸、磺酸或膦酸基团的有机酸的盐。它们可以是线型、支化或环状脂族酸，或芳族酸。这些酸也可以包括一个或多个选自O和N的杂原子，例如羟基形式。尤其可以提到丙酸、乙酸、对苯二甲酸、柠檬酸和酒石酸。有机或无机碱(如三乙醇胺、氨基丙二醇)的盐，钠或锌盐。
本发明中所述的化合物的可用于非治疗用途的溶剂合物包括传统溶剂合物，如在所述化合物制备的最终步骤中由于存在溶剂而形成的那些。可提到的实例包括由于存在水或直链或支链醇，如乙醇或异丙醇而形成的溶剂合物。
光学异构体尤其是对映异构体和非对映异构体。
优选地，烷氧基是直链C1-C4基团，更优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，再更优选为甲氧基。
优选地，该烃-基基团是直链或支链烷基，并且可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基。
更优选地，该烃-基基团是饱和直链或支链C1-C8烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基。
优选地，式(I)的化合物具有下列含义 Y是指S、O或NR1； R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团； R是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基；带有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C5烷基；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C5烷基烃-基基团，其中 R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团； R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；苯基；乙酰基； 当Y＝NR1时，R和R1可形成吡咯烷环； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
更优选地，式(I)的化合物具有下列含义 Y是指O或NR1； R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团； R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基；带有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C3烷基烃-基基团；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中 R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团； R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
再更优选地，式(I)的化合物具有下列含义 Y是指NR1； R1是指氢原子；饱和直链C1-C4烷基烃-基基团； R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基； n＝0或1或2，m＝0或1或2； 及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
更特别地，式(I)的化合物具有下列含义 Y是指NH； R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
再更特别地，式(I)的化合物具有下列含义 Y是指NH； R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团； n＝0或1或2； m＝0或1或2； 及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
优选地，Y＝O或NR1。
更优选地，Y＝NR1。
再更优选地，Y＝NH。
最优选地，R＝H或C1-C8烷基。
优选使用的式(I)的化合物包括下列化合物
在这些化合物中，下列化合物更特别优选
本发明的一些化合物是本身已知的。这些是下列化合物1至8
这些化合物已经描述在专利申请WO 98/23606中并在药理学中用作降低血脂肪或血糖的试剂。
除化合物1至8外的式(I)的化合物是新颖的并构成本发明的另一主题。
本发明的另一主题是在生理学可接收介质中包含除上述化合物1至8外的至少一种式(I)的化合物的化妆品或药物组合物。
图1、图2和3显示了各化合物在MCB试验中防护效果的评测。
具体实施例方式 合成 式(I)的化合物可根据下文描述且在下列文献中给出的途径获得 -在Lene Teuber的综论中，Sulfur reports，9(4)，257-349，1990Naturally occurring 1，2-dithiolanes and 1，2，3-trithianes。Chemical andBiological Properties(天然生成的1，2-二硫戊环和1，2，3-三噻烷，化学和生物性质)。
-在专利申请EP 0 869 126 A1中。
以2，2-双(羟甲基)丙酸(CAS4767-03-7)为原料，通过作为离去基X的羟基(烷基或芳基磺酸酯，如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或卤素，如碘、溴或氯)的官能化然后根据下列反应方案引入硫
硫的这种引入可如下进行 (i)在一个步骤中，在极性质子或非质子溶剂(例如水、DMF、甲醇或乙腈)中使用金属二硫化物(如Na2S2)或四硫代钼酸盐以产生二硫戊环； (ii)或在两个步骤中，形成二硫醇中间体，其在氧化剂(氧、DMSO、FeCl3、I2、Br2、碘化钠、三氟乙酸铊、三氟甲磺酸银、过氧化氢、碘酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、铁氰化钾或氧化铬)存在下在中性或碱性介质中导致形成二硫戊环。在这种情况下，通过(在碱性或酸性介质中)在极性或非极性溶剂中经由硫代乙酸衍生物CH3COSH(在碱存在下)用硫脲或NaSH转化中间体(经由二硫代磺酸盐(Bunte盐)的形成)，获得该二硫醇。
可以根据传统酸活化法(如Comprehensive Organic Transformations，R.Larock，Wiley VCH Ed.，章节Interconversion of the nitriles，carboxylicacids and derivatives中所述)将羧酸COOH官能化成官能COYR。优选地，所用方法有利于经由酰基氯(通过使用亚硫酰二氯或草酰氯，或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙胺)或经由形成混合酐(使用氯甲酸烷基酯)或使用碳二亚胺或氰基磷酸二乙酯来进行(Phosphorus in organic synthesis-XI，Amino acids and peptides-XXI，Reaction of diethylphosphorocyanidate with carboxylic acids.A new synthesis of carboxylicesters and amides，Tetrahedron，32，1976，2211-2217)。* 所用溶剂可以是极性或非极性的，质子或非质子的(例如，甲苯、二氯甲烷、THF、DMF、乙腈、水、甲醇或异丙醇)。
可以在-20℃至100℃的温度下进行所有这些反应。
可以使用氧化剂(如氧、过氧化氢、DMSO、高碘酸钠、有机过酸、无机过硫酸盐或无机高锰酸盐)在存在或不存在催化剂(例如Na2WO4、MoO2Cl2或三氯氧代双(三苯膦)铼)的情况下根据下列反应方案进行式(I)的二硫戊环(m和n不是0)的硫原子的氧化产物的制造
各种氧化步骤取决于所用氧化剂的化学计算量。可用的溶剂可以是水、丙酮、二氯甲烷或甲醇。
这些氧化已经描述在下列文献中 -Oxidation of 1，2-Dithiolanes(1，2-二硫戊环的氧化)，Bernt Lindberg，
Bergson，Arkiv
Kemi，1965，23(31)，319-333； -Selective oxidation of sulfides to sulfoxides and sulfones at roomtemperature using H2O2 and an Mo(VI)salt as catalyst(使用H2O2和Mo(VI)盐作为催化剂在室温下将硫化物选择性氧化成亚砜和砜)，KandasamyJeyakumar，Dillip Kumar Chand，Tetrahedron Letters 47(2006)，4573-4576； -Rhenium-Catalyzed Oxidation of Thiols and Disulfides withSulfoxides(铼催化的用亚砜氧化硫醇和二硫化物)，Jeffrey B.Arterburn，Marc C.Perry，Sherry L.Nelson，Benjamin R.Dible，Mylena S.Holguin，J.Am.Soc，119，9309-9310，1997。
有利地，可以根据下列途径以二氯特戊酸为原料，根据一罐法(以沉淀结束)获得化合物1。
有利地，可以由化合物1，优选使用氯甲酸异丁酯或草酰氯获得化合物2。
申请人:已经证实，紫外日光(simulation of average UV daylight，L’Oréal concept，Christiaens F.J.等人Standard ultraviolet daylight fornon-extreme exposure conditions，Photochem.Photobiol.，2005)导致HaCaT细胞(获自体外自发无限增殖化的成人皮肤移植物的角质形成细胞)上的细胞内GSH含量下降。耗减在暴露后6小时达到最大(降低大约40％)并在紫外日光(UV-DL)暴露后24小时恢复基础水平。
本发明的化合物可防止和/或校正GSH的这种耗减，并因此可以“增强”内源性抗氧化防御系统，以使皮肤准备好更好耐受紫外线应力和有助于其自修复。将它们的活性与已知提高GSH含量的参比化合物硫辛酸进行比较。
申请人:因此表明，在相同条件下测量时，本发明的化合物的提高GSH含量的能力比硫辛酸高得多(参见实施例17)。
本发明的一个主题特别是至少一种选自式(I)的那些的二硫戊环化合物在包含生理学可接受介质的组合物中用于增强和/或保持赋予皮肤对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的天然抗氧化防护的内源性细胞内谷胱甘肽含量的化妆用途。
因此，本发明的该用途可以增强和/或保持细胞抗氧化防御系统，特别是皮肤细胞的抗氧化防御系统。该皮肤细胞尤其是成纤维细胞、角质形成细胞和朗格汉斯细胞。
根据本发明的一个有利用途，通式(I)的化合物可用作皮肤光防护剂。
无论皮肤是暴露在强度低于最低红斑剂量且其作用不会在皮肤上产生可见迹象的日光中，还是紫外射线损伤可见，例如在皮肤上出现发红，这种用途都有用。
因此，损伤从简单的不适，如皮肤的独特可察觉的发热感，到发红或甚至发炎。
因此，通式(I)的化合物可用于预防和/或治疗由太阳辐射，特别是UVA和/或UVB引起的紫外线应力和/或发热感。
通式(I)的化合物也可用于制备用于预防和/或治疗由太阳辐射引起的皮肤损伤，如皮肤发红和发炎的包含生理学可接收介质的组合物。
通式(I)的化合物也可用于制备用于预防和/或治疗由太阳辐射引起的DNA损伤并因此用于预防癌症，特别是皮肤癌发展的包含生理学可接收介质的组合物。
通式(I)的化合物也可用于制备用于治疗由UVA和/或UVB辐照诱发的皮肤和/或粘膜失调的含有生理学可接收介质的组合物。
太阳辐射或暴露以暴露在日光中为特征，并尤其可以是这样的强辐射与天顶日光暴露或围绕该天顶位置改变30°的太阳辐射暴露对应，和/或在皮肤经受能够诱发日光性红斑(常被称作“晒伤”的发红)时，并由最小红斑剂量(MED)规定的紫外线辐射。这种剂量随个体的表型和UVA/UVB比率而变。
本发明尤其涉及预防或降低在哺乳动物，特别是人的皮肤、粘膜和/或覆盖物中的由短暂暴露在红斑剂量的太阳辐射中诱发的损伤。
这些太阳暴露条件包括剂量在MED附近，特别是剂量大于或等于1MED的UVA和/或UVB射线。
如上解释，利用它们的提高GSH含量的能力，本发明的式(I)的化合物能够建立皮肤抗氧化防护系统。
因此，至少一种选自式(I)的那些的二硫戊环化合物在含有生理学可接收介质的组合物中的根据本发明的化妆用途特别适用于使皮肤准备好暴露在阳光中。
特别地，通过在日光暴露前一周，优选两周内，至少在日光暴露前至少一天(6至18小时)内，将所述化妆品组合物每天涂施到皮肤上，可以使皮肤准备好暴露在阳光中。
无论它们是内源还是外源性的，自由基会造成显著氧化性损伤，尤其是在细胞膜(造成膜渗透性变差的脂质过氧化作用)、细胞核(DNA破坏)和组织，特别是结缔组织中(弹性蛋白和胶原纤维的降解，和多糖醛酸纤维的解聚)。这种损伤尤其造成皮肤的干燥和紧实度与弹性的损失(Grinwald等人1980，Agren等人1997)。
专家目前考虑，细胞老化的起因之一是对自由基和对它们引发的氧化现象(尤其是过氧化物离子的形成)的防御能力的削弱。
因此，更通常地，本发明的通式(I)的化合物可用作用于预防和/或限制自由基生成和/或用于除去细胞中存在的自由基的间接抗氧化剂化合物，并可用于由氧化应力引起的任何皮肤失调。
这些化合物的与它们的硫醇官能相关的固有抗氧化性质增强了通式(I)的化合物的这种活性。
因此，本发明的化合物的应用能够预防和/或治疗皮肤老化的某些临床征象。
老化是自然生理现象，其临床征象可通常在皮肤上体现为皱纹和细纹的出现、皮肤和皮下组织松弛、皮肤弹性损失和皮肤纹理弛缓。皮肤的紧实度和张力的损失，例如皱纹和细纹至少部分归因于真皮萎缩以及真皮-表皮交界的变平；该皮肤较不紧实且更松弛，且表皮厚度降低。
老化的另一临床征象是皮肤的干燥和粗糙外观，这基本归因于更大的脱皮；通过衍射光线，这些鳞屑也在造成肤色的略微暗沉外观。
这些征象中的一些更特别与固有或生理性老化，即年龄相关老化联系在一起，而另一些更是外加老化，即一般由环境引起的老化特有的；这更特别是由暴露在阳光、光或任何其它辐射中引起的光老化或污染物的情况。
因此，本发明的主题特别适于至少一种根据本发明的通式(I)的化合物在含有生理学可接收介质的组合物中用于预防和/或治疗皮肤紧实度和/或弹性损失的化妆用途。这类用途尤其能使皮肤恢复均匀平滑的外观。
本发明还适于至少一种根据本发明的通式(I)的化合物在含有生理学可接收介质的组合物中用于预防和/或治疗皮肤脱水的化妆用途。
本发明的主题更通常适于至少一种选自根据本发明的通式(I)的那些的化合物在含有生理学可接收介质的组合物中用于预防和/或治疗表皮萎缩和/或皮肤粗糙和/或皮肤干燥的化妆用途。
本发明的另一主题涉及至少一种通式(I)的化合物在含有化妆品可接受介质的组合物中用于预防和/或治疗污染对皮肤的有害影响的化妆用途。
已知的是，大气污染物，尤其是气态污染物，如二氧化硫、臭氧和氮氧化物对皮肤组分(纤维、细胞和酶)和对皮肤分泌的皮脂的毒性尤其与自由基引发剂(其是在生物体中造成细胞损伤的氧化现象的来源)的活性相关联。
直接和永久接触外部环境的活细胞(尤其是皮肤、头皮和某些粘膜)对气态污染物的这些影响特别敏感，这尤其体现为皮肤的加速老化(伴随着皱纹或细纹的早期形成)以及体现为头发的活力下降和暗沉外观。
如上解释，皮肤中自由基存在的不利作用在于，它们造成脂质的过氧化。随着年龄增加(更特别从40岁开始)，这些过氧化脂质的积聚是不合意体味，如酸腐味的原因(Haze S.等人.J.Invest.Dermatol.2001，116(4)520-4)。
本发明的主题适于至少一种根据本发明的通式(I)的化合物在含有生理学可接收介质的组合物中用于预防和/或限制和/或消除皮肤脂质过氧化的化妆用途。
因此，本发明的主题还可用于预防和/或限制和/或消除不合意的体味。
本发明的组合物可用于化妆和/或皮肤病学用途。它们可以是适合局部施用，特别是局部外用于皮肤、粘膜和/或覆盖物的组合物。
根据另一实施方案，本发明的组合物适合口服途径，尤其适用于口服化妆用途。
可根据本发明使用的化合物的量明显取决于所需效果，因此可以在宽范围内变化。
为了给出量级，如上指定的式(I)的化合物可用于局部途径，特别是外用局部途径，用量为组合物总重量的0.001％至20％，优选为组合物总重量的0.01％至10％。
对于口服途径，可以使用如上指定的式(I)的化合物，所述化合物以每摄取剂量0.1至100毫克的量存在。
组合物的配制 优选地，包含至少一种式(I)的化合物的本发明的组合物由化妆品可接受介质，即具有合意颜色、气味和触感并且不造成任何不可接受的不适感的介质构成。
该组合物优选是化妆品组合物或产品。术语“化妆品”尤其是指要与人体的各种表面部分(表皮、毛发和头发系统、指甲、嘴唇和外生殖器)或与牙齿和口腔粘膜接触以完全或主要用于清洁、加香、改进它们的外观和/或校正体味和/或保护它们或使它们保持良好状态的任何物质或制品(Amended Cosmetic Directive 76/768/EEC)。
本发明的组合物尤其可以是醇性、水性-醇性或油性溶液、悬浮液、分散体、W/O、O/W或多重乳状液、水性或无水凝胶、或离子型或非离子型囊泡分散体。其可具有液体、半液体、糊状或固体稠度。
对于局部施用，可根据本发明使用的组合物尤其可以是如下形式洗液型(lotion)或浆液型水性-醇性或油性溶液或分散体、通过将脂肪相分散在水相中(O/W)或反过来(W/O)获得的奶液型的具有液体或半液体稠度的乳状液，或多重乳状液，要以未改性形式使用或要掺入生理学可接收介质中的散装或压实粉末，或水性或无水膏霜或凝胶型的具有柔软稠度的悬浮液或乳状液，或微胶囊或微粒，或离子型和/或非离子型囊泡分散体。其因此可以是油膏、酊剂、膏霜、润发油、粉末、贴布、浸渍垫、溶液、乳状液或囊泡分散体、洗液、凝胶、喷雾剂、悬浮液、香波、气溶胶或摩丝形式。其可以是无水或含水的。其也可以由组成肥皂或清洁皂条的固体制品构成。
这些组合物根据一般方法制备。
根据本发明的另一实施方案，该组合物适合口服使用，特别是“化妆口服”使用。
对于口服使用，该组合物尤其可以为扁囊剂、凝胶胶囊、包衣片剂、颗粒、普通片剂、可咀嚼糊剂、凝胶或可饮用糖浆形式或本领域技术人员已知的任何其它形式。
可根据本发明使用的组合物的各种成分的量是所考虑的领域中传统使用的那些。
组合 本发明的组合物也可以含有增强或补充式(I)的化合物的活性的试剂，尤其是至少一种选自抗氧化剂、抗污染剂、有机防晒剂和/或无机防晒剂和刺激DNA修复的试剂的化合物。
本发明的式(I)的化合物也可有利地与不结果、不光合的丝状细菌，如线状透明颤菌的提取物(总生物质、培养基、核糖体成分、细胞膜成分、LPS成分、脂质A等)或{2-(乙酰基(3-三氟甲基苯基)-氨基)-3-甲基丁酰基氨基}乙酸结合。
因此可以例如使用抗氧化剂，其选自 -维生素E(生育酚)及其衍生物，包括乙酸盐、亚油酸盐或烟酸盐，优选以大约0.1％至5％的浓度， -γ-阿魏酸酯(orizanol)(0.1％至5％)， -赖氨酸吡酮酸酯(pidolate)或精氨酸吡酮酸酯(0.5％至10％)， -植物提取物，如香脂草提取物(0.01％至2％)、水飞蓟素提取物(0.01％至2％)、银杏提取物(0.05％至2％)、鼠尾草提取物(0.05％至2％)、可乐果提取物(0.05％至2％)、芸香苷提取物(0.1％至2％)或百里香提取物(0.1％至2％)，其百分比按干物质计， -类胡萝卜素，如α-和β-胡萝卜素或番茄红素，其为纯化形式或在提取物中(例如番茄红素滴定度达到10-12％至10％，更优选10-7％至0.1％的最终番茄红素浓度的番茄酱)， -来自松树、山楂或葡萄的proanthocyanidol低聚物(0.1％至2％)， -二叔丁基羟基亚苄基樟脑(0.1％至2％)， -绿茶(0.1％至2％)， -咖啡因(0.1％至5％)， -甘油(2％至30％)， -甘露醇(2％至30％)， -肌肽(0.1％至2％)， -过氧化物岐化酶(100至10000IU/100g)， -鸟嘌呤核苷(0.01％至1％)， -含乙氧基喹啉的微藻类，如Hematococcus(0.005％至1％)， -氨基三亚甲基膦酸五钠(0.001％至0.5％)， -乳过氧化物酶(0.01％至0.1％)， -维生素C及其衍生物， -乳铁蛋白(0.01％至0.1％)， -(苄基{2-[苄基(2-异丙氧基-2-氧代-乙基)氨基]乙基}氨基)乙酸异丙酯， -根皮素， -橙皮苷， -新橙皮苷二氢查耳酮， -阿魏酸， -Eukarions(包括Proteome Systems开发的EUK-8、EUK-134和EUK-189)， -L-2-氧代-4-噻唑烷羧酸， -麦角硫因， -咖啡酸， -得斯芬， -4，4’-(2，3-二甲基丁烷-1，4-二基)二苯-1，2-二醇。
也可以使用几种抗氧化剂的混合物。
也可以提到自由基清除剂，特别是生物类黄酮；辅酶Q10或泛醌；某些酶，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和醌还原酶；谷胱甘肽；亚苄基樟脑；benzyleyclanone；取代萘酮；吡酮酸酯；植烷三醇；木酚素；褪黑激素；羟基化查耳酮及其还原衍生物。
优选地，抗氧化剂选自维生素C、维生素E、(苄基{2-[苄基(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨基]乙基}氨基)乙酸异丙酯、阿魏酸、根皮素、新橙皮苷二氢查耳酮和SOD。
术语“抗污染剂”是指能够捕获臭氧、单环或多环芳族化合物(如苯并芘)和/或重金属(如钴、汞、镉和/或镍)的任何化合物。术语“自由基清除剂”是指能够捕获自由基的任何化合物。
作为本发明的组合物中可用的臭氧捕获剂，可以特别提到维生素C及其衍生物，包括抗坏血酸葡糖苷；酚和多酚，特别是鞣质、鞣花酸和鞣酸；表没食子儿茶素和含有其的天然提取物；橄榄树叶提取物；茶，特别是绿茶的提取物；花色素类；迷迭香提取物；酚酸，特别是绿原酸；均二苯乙烯，特别是白藜芦醇；含硫氨基酸衍生物，特别是S-羧基-甲基半胱氨酸；麦角硫因；N-乙酰基半胱氨酸；螯合剂，例如N，N′-双(3，4，5-三甲氧基苄基)乙二胺或其盐、金属络合物或酯之一；类胡萝卜素，如藏花酸；和各种原材料，例如Laboratoires Sérobiologiques以商品名CPPLS 2633-
出售的精氨酸、组氨酸核糖核酸盐、甘露醇、三磷酸腺苷、吡哆醇、苯基丙氨酸、酪氨酸和水解RNA的混合物、Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分、Induchem公司以UnicotrozonC-
为名出售的延胡索提取物与柠檬提取物的混合物、和Provital公司以商品名Pronalen
出售的人参、苹果、桃、小麦和大麦的提取物混合物。
作为本发明的组合物中可用的捕获单环或多环芳族化合物的试剂，可以特别提到鞣质，如鞣花酸；吲哚衍生物，特别是3-吲哚甲醇；茶，特别是绿茶提取物，水风信子或Eichornia crassipes的提取物；和Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分。
最后，作为本发明的组合物中可用的重金属捕获剂，可以特别提到螯合剂，如EDTA、乙二胺四亚甲基膦酸的五钠盐，和N，N′-双(3，4，5-三甲氧基苄基)乙二胺或其盐、金属络合物或酯之一；植酸；壳聚糖衍生物；茶，特别是绿茶的提取物；鞣质，如鞣花酸；含硫氨基酸，如半胱氨酸；水风信子(Eichornia crassipes)的提取物；和Solabia公司以商品名
出售的玉米水溶性成分。
有利地，本发明的组合物含有至少一种有机光保护剂和/或至少一种无机光保护剂，其在UVA和/或UVB范围内是活性的(吸收剂)，并且是水溶性、脂溶性或不溶于常用化妆品溶剂的。优选使用筛出UVA辐射和UVB辐射的体系。
防晒剂是吸收UA辐射并因此防止其到达皮肤细胞的分子。它们可以根据它们的性质主要吸收UVB或主要吸收UVA。有两类主要防晒剂，有机或无机的(氧化锌或二氧化钛)。通过在化妆品组合物中联合和足量使用它们，它们可以阻断大比例紫外线辐射。
但是，公认的是，为了生效，这些制剂必须在良好施用条件(足量、频繁更新和均匀铺展)下使用。使用者并非始终遵守这些施用条件，这提高了显著量的紫外线辐射到达皮肤细胞并因此产生上述生物效应的危险。此外，为了获得对UVB+UVA太阳紫外光谱的所有波长的吸收，需要组合在互补波长范围内吸收的几种分子。
附加有机防晒剂尤其选自邻氨基苯甲酸酯/盐；肉桂酸衍生物；水杨酸衍生物；樟脑衍生物；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；三嗪衍生物；苯并三唑衍生物；苯亚甲基丙二酸酯衍生物，尤其是专利US 5 624 663中提到的那些；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；如专利EP 669323和US 2 463 264中所述的双-benzazolyl衍生物；对氨基苯甲酸(PABA)衍生物；如专利申请US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303549、DE 197 26 184和EP 893 119中所述的亚甲基双-(羟基苯基苯并三唑)衍生物；如专利申请EP 0 832 642、EP 1 027 883、EP 1 300 137和DE 101 62 844中所述的苯并噁唑衍生物；遮光聚合物和遮光有机硅，尤其如专利申请WO 93/04665中所述的那些；α-烷基苯乙烯基二聚体，如专利申请DE 19855649中所述的那些；4，4-二芳基丁二烯，如专利申请EP 0 967 200、DE 197 46 654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133980和EP 133 981中所述的那些；部花青衍生物，如专利申请WO 04/006878、WO 05/058 269和WO 06/032 741中所述的那些；和它们的混合物。
作为附加有机光保护剂的实例，可以提到下文以其INCI名标示的那些 肉桂酸衍生物 DSM Nutritional Products，Inc.特别以商品名Parsol MCX出售的甲氧基肉桂酸乙基己酯， 甲氧基肉桂酸异丙基酯， Symrise以商品名Neo Heliopan E 1000出售的甲氧基肉桂酸异戊酯， DEA甲氧基肉桂酸酯， 甲基肉桂酸二异丙酯， 乙基己酸二甲氧基肉桂酸甘油酯； 对氨基苯甲酸衍生物 PABA， 乙基PABA， 乙基二羟基丙基PABA， ISP特别以Escalol 507为名出售的乙基己基二甲基PABA， 甘油基PABA， BASF以Uvinul P25为名出售的PEG-25 PABA； 水杨酸衍生物 Rona/EM Industries以Eusolex HMS为名出售的胡莫柳酯， Symrise以Neo Heliopan OS为名出售的水杨酸乙基己酯， Scher以Dipsal为名出售的二丙二醇水杨酸酯， Symrise以Neo Heliopan TS为名出售的TEA水杨酸酯； β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物 BASF特别以商品名Uvinul N539出售的Octocrylene， BASF特别以商品名Uvinul N35出售的Etocrylene； 二苯甲酮衍生物 BASF以商品名Uvinul 400出售的二苯甲酮-1， BASF以商品名Uvinul D50出售的二苯甲酮-2， BASF以商品名Uvinul M40出售的二苯甲酮-3-或氧苯酮， BASF以商品名Uvinul MS40出售的二苯甲酮-4， 二苯甲酮-5， Norquay以商品名Helisorb 11出售的二苯甲酮-6， American Cyanamid以商品名Spectra-Sorb UV-24出售的二苯甲酮-8， BASF以商品名Uvinul DS-49出售的二苯甲酮-9， 二苯甲酮-12 BASF以商品名Uvinul A+出售的2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸正己酯； 亚苄基樟脑衍生物 Chimex以Mexoryl SD为名制造的3-亚苄基樟脑， Merck以Eusolex 6300为名出售的4-甲基亚苄基樟脑， Chimex以Mexoryl SL为名制造的亚苄基樟脑磺酸， Chimex以Mexoryl SO为名制造的甲硫酸樟脑苄烷铵(Camphorbenzalkonium methosulfate)， Chimex以Mexoryl SX为名制造的对苯二亚甲基二樟脑磺酸， Chimex以Mexoryl SW为名制造的聚丙烯酰氨基甲基亚苄基樟脑； 苯基苯并咪唑衍生物 Merck特别以商品名Eusolex 232出售的苯基苯并咪唑磺酸， Symrise以商品名Neo Heliopan AP出售的苯基二苯并咪唑四磺酸二钠； 苯基苯并三唑衍生物 Rhodia Chimie以Silatrizole为名出售的甲酚曲唑三硅氧烷， Fairmount Chemical以商品名MIXXIM BB/100以固体形式，或CibaSpecialty Chemicals以商品名Tinosorb M以作为水分散体的微粉化形式出售的亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基酚； 三嗪衍生物 Ciba Geigy以商品名Tinosorb S出售的双(乙基己氧基酚)甲氧基苯基三嗪，BASF特别以商品名Uvinul T150出售的乙基己基三嗪酮， Sigma 3V以商品名Uvasorb HEB出售的二乙基己基丁酰氨基三嗪酮， 2，4，6-三(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二新戊酯)-s-三嗪， 2，4-双(4′-氨基苯甲酸正丁酯)-6-(氨基丙基-三硅氧烷)-s-三嗪， 2，4-双(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二新戊酯)-6-(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-s-三嗪， 专利US 6 225 467、专利申请WO 2004/085 412(参见化合物6和9)或文献Symmetrical Triazine Derivatives IP.COM Journal，IP.COM INCWest Henrietta，NY，US(2004年9月20日)中所述的对称三嗪防晒剂，尤其是也在Beiersdorf专利申请WO 06/035 000、WO 06/034 982、WO06/034 991、WO 06/035 007、WO 2006/034 992和WO 2006/034 985中提到的2，4，6-三(联苯基)-1，3，5-三嗪(特别是2，4，6-三(联苯-4-基-1，3，5-三嗪)和2，4，6-三(三联苯)-1，3，5-三嗪)； 邻氨基苯甲酸衍生物 Haarmann and Reimer以商品名Neo Heliopan MA出售的邻氨基苯甲酸薄荷基酯； 咪唑啉衍生物 乙基己基二甲氧基亚苄基二氧代咪唑啉丙酸酯； 苯亚甲基丙二酸酯衍生物 含有苯亚甲基丙二酸酯官能的聚有机硅氧烷，例如DSM NutritionalProducts，Inc.以商品名Parsol SLX出售的Polysilicone-15； 4，4-二芳基丁二烯衍生物 1，1-二羧基(2，2’-二甲基丙基)-4，4-二苯基-丁二烯； 苯并噁唑衍生物 Sigma 3V以Uvasorb K2A为名出售的2，4-双[5-(1-二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)-亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1，3，5-三嗪； 部花青衍生物 5-N，N-二乙基氨基-2-苯基磺酰基-2，4-戊二烯酸辛酯； 和它们的混合物。
优选的有机防晒剂选自 甲氧基肉桂酸乙基己基酯， 水杨酸乙基己基酯， 胡莫柳酯， 氰双苯丙烯酸辛酯， 苯基苯并咪唑磺酸， 二苯甲酮-3， 二苯甲酮-4， 二苯甲酮-5， 2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸正己酯， 4-甲基亚苄基樟脑， 对苯二亚甲基二樟脑磺酸， 苯基二苯并咪唑四磺酸二钠， 亚甲基双(苯并三唑基)四甲基丁基-酚， 双(乙基己氧基酚)甲氧基苯基三嗪， 乙基己基三嗪酮， 二乙基己基丁酰氨基三嗪酮， 2，4，6-三(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二新戊酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二异丁酯)-s-三嗪， 2，4-双(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-6-(氨基丙基-三硅氧烷)-s-三嗪， 2，4-双(4’-氨基苯亚甲基丙二酸二新戊酯)-6-(4’-氨基苯甲酸正丁酯)-s-三嗪， 2，4，6-三(联苯-4-基)-1，3，5-三嗪， 2，4，6-三(萜苯基)-1，3，5-三嗪， 甲酚曲唑三硅氧烷， Polysilicone-15， 1，1-二羧基(2，2’-二甲基丙基)-4，4-二苯基-丁二烯， 2，4-双[5-1(二甲基丙基)苯并噁唑-2-基(4-苯基)-亚氨基]-6-(2-乙基己基)亚氨基-1，3，5-三嗪， 5-N，N-二乙基氨基-2-苯基磺酰基-2，4-戊二烯酸辛酯， 和它们的混合物。
本发明的有机防晒剂通常构成组合物总重量的0.1％至30％，优选1％至25％。
根据本发明使用的附加无机紫外防晒剂是金属氧化物颜料。更优选地，本发明的无机紫外防晒剂是平均基本粒子尺寸小于或等于500纳米，更优选5纳米至500纳米，再更优选10纳米至100纳米，优选15纳米至50纳米的金属氧化物粒子。
它们尤其可选自钛、锌、铁、锆或铈的氧化物或其混合物，更优选氧化钛。
这类涂布或未涂布的金属氧化物颜料特别描述在专利申请EP-A-0518 773中。可以提到的商业颜料包括Kemira、Tayca、Merck和Degussa公司出售的产品。
该金属氧化物颜料可以是涂布或未涂布的。
涂布的颜料是已经用化合物，如氨基酸、蜂蜡、脂肪酸、脂肪醇、阴离子型表面活性剂、卵磷脂、脂肪酸的钠、钾、锌、铁或铝盐、金属醇盐(钛或铝的醇盐)、聚乙烯、有机硅、蛋白质(胶原、弹性蛋白)、链烷醇胺、氧化硅、金属氧化物或六偏磷酸钠进行一个或多个化学性、电子性、机械化学性和/或机械性表面处理的颜料。
涂布的颜料更特别是已经用下列材料涂布的氧化钛 -用二氧化硅涂布，如来自Ikeda公司的产品Sunveil， -用二氧化硅和氧化铁涂布，如来自Ikeda公司的产品Sunveil F， -用二氧化硅和氧化铝涂布，如来自Tayca公司的产品Microtitanium Dioxide MT 500SA和Microtitanium Dioxide MT 100 SA，来自Tioxide公司的Tioveil， -用氧化铝涂布，如来自Ishihara公司的产品Tipaque TTO-55(B)和Tipaque TTO-55(A)和来自Kemira公司的UVT 14/4， -用氧化铝和硬脂酸铝涂布，如来自Tayca公司的产品Microtitanium Dioxide MT 100 TV、MT 100 TX、MT 100 Z和MT-01和来自Uniqema公司的产品Solaveil CT-10 W和Solaveil CT 100，和来自Merck公司的产品Eusolex T-AVO， -用二氧化硅、氧化铝和褐藻酸涂布，如来自Tayca公司的产品MT-100 AQ， -用氧化铝和月桂酸铝涂布，如来自Tayca公司的产品Microtitanium Dioxide MT 100 S， -用氧化铁和硬脂酸铁涂布，如来自Tayca公司的产品Microtitanium Dioxide MT 100 F， -用氧化锌和硬脂酸锌涂布，如来自Tayca公司的产品BR 351， -用二氧化硅和氧化铝涂布，并用有机硅处理，如来自Tayca公司的产品Microtitanium Dioxide MT 600 SAS、Microtitanium Dioxide MT500 SAS或Microtitanium Dioxide MT 100 SAS， -用二氧化硅、氧化铝和硬脂酸铝涂布，并用有机硅处理，如来自Titan Kogyo公司的产品STT-30-DS， -用二氧化硅涂布并用有机硅处理，如来自Kemira公司的产品UV-Titan X 195， -用氧化铝涂布并用有机硅处理，如来自Ishihara公司的产品Tipaque TTO-55(S)或来自Kemira公司的UV Titan M 262， -用三乙醇胺涂布，如来自Titan Kogyo公司的产品STT-65-S， -用硬脂酸涂布，如来自Ishihara公司的产品Tipaque TTO-55(C)。
-用六偏磷酸钠涂布，如来自Tayca公司的产品MicrotitaniumDioxide MT 150 W， -用辛基三甲基硅酸处理的TiO2，由Degussa Silices公司以商品名T 805出售， -用聚二甲基硅氧烷处理的TiO2，由Cardre公司以商品名70250Cardre UF TiO2SI3出售， -用聚二甲基氢硅氧烷处理的锐钛矿/金红石TiO2，由ColorTechniques公司以商品名Microtitanium Dioxide USP Grade Hydrophobic出售。
未涂布的二氧化钛颜料例如由Tayca公司以商品名MicrotitaniumDioxide MT 500B或Microtitanium Dioxide MT 600 B，由Degussa公司以P 25为名，由Wackher公司以Transparent titanium oxide PW为名，由Miyoshi Kasei公司以UFTR为名，由Tomen公司以ITS为名和由Tioxide公司以Tioveil AQ为名出售。
未涂布的氧化锌颜料是例如 -Sunsmart公司以Z-Cote为名出售的那些； -Elementis公司以Nanox为名出售的那些； -Nanophase Technologies公司以Nanogard WCD 2025为名出售的那些。
涂布的氧化锌颜料是例如 -Toshibi公司以Zinc Oxide CS-5为名出售的那些(用聚甲基氢硅氧烷涂布的ZnO)； -Nanophase Technologies公司以Nanogard Zinc Oxide FN为名出售的那些(作为在Finsolv TN，苯甲酸C12-C15烷基酯中的40％分散体)； -Daito公司以Daitopersion ZN-30和Daitopersion ZN-50为名出售的那些(在环聚甲基硅氧烷/氧乙烯化聚二甲基-硅氧烷中的分散体，含有30％或50％涂有二氧化硅和聚甲基氢硅氧烷的纳米氧化锌)； -Daikin公司以NFD Ultrafine ZnO为名出售的那些(作为在环五硅氧烷中的分散体的涂有磷酸全氟烷基酯和基于全氟烷基乙基的共聚物的ZnO)； -Shin-Etsu公司以SPD-Z1为名出售的那些(分散在环二甲基硅氧烷中的涂有有机硅接枝丙烯酸聚合物的ZnO)； -ISP公司以Escalol Z100为名出售的那些(分散在甲氧基肉桂酸乙基己酯/PVP-十六烯/聚甲基硅氧烷共聚物混合物中的氧化铝处理过的ZnO)； -Fuji Pigment公司以Fuji ZnO-SMS-10为名出售的那些(用二氧化硅和聚甲基倍半硅氧烷涂布的ZnO)； -Elementis公司以Nanox Gel TN为名出售的那些(以55％浓度分散在含羟基硬脂酸缩聚物的苯甲酸C12-C15烷基酯中的ZnO)。
未涂布的氧化铈颜料由Rhone-Poulenc公司以Colloidal CeriumOxide为名出售。
未涂布的氧化铁颜料例如由Arnaud公司以Nanogard WCD 2002(FE45B)、Nanogard Iron FE 45 BL AQ、Nanogard FE 45R AQ和NanogardWCD 2006(FE 45R)为名或由Mitsubishi公司以TY-220为名出售。
涂布的氧化铁颜料例如由Arnaud公司以Nanogard WCD 2008(FE45B FN)、Nanogard WCD 2009(FE 45B 556)、Nanogard FE 45 BL 345和Nanogard FE 45 BL为名或由BASF公司以Transparent Iron Oxide为名出售。
也可以提到金属氧化物，尤其是二氧化钛和二氧化铈的混合物，包括Ikeda公司以Sunveil A为名出售的二氧化钛和二氧化铈的用二氧化硅涂布的等重量混合物，以及二氧化钛和二氧化锌的用氧化铝、二氧化硅和有机硅涂布的混合物，如Kemira公司出售的产品M 261，或二氧化钛和二氧化锌的用氧化铝、二氧化硅和甘油涂布的混合物，如Kemira公司出售的产品M 211。
根据本发明，涂布或未涂布的二氧化钛颜料特别优选。
本发明的无机防晒剂通常构成组合物总重量的0.5％至40％，优选1％至30％。
无机防晒剂可以以其原生形式或以颜料糊形式，即作为如文献GB-A-2 206 339中所述的与分散剂的混合物引入本发明的组合物中。
尤其可用的维生素E衍生物是维生素E乙酸酯。
刺激DNA修复的试剂尤其是促进其修复的酶，如光裂合酶和/或核酸内切酶T4。
该组合物也可以含有润湿剂、NO-合成酶抑制剂、自由基清除剂或刺激表皮大分子合成和/或防止其降解的试剂。
由本领域技术人员会调节这些各种组分的量。
下列实施例用于举例说明本发明。在制剂例中，组成成分的量以相对于该组合物总重量的重量百分比表示。
合成例 实施例14-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸(化合物1)的合成
将8克二氯特戊酸装在其上装有冷凝器和滴液漏斗的250毫升三颈烧瓶中。将该酸溶解在80毫升水中，并缓慢加入4.6克Na2CO3。逐滴加入10.7克硫代乙酸钾溶液，并使该反应介质回流。加入14.9克Na2CO3，并再使该介质回流。在原材料消失后，加入7.3毫升DMSO，然后回流。在酸化后通过沉淀和在真空下干燥固体，获得二硫戊环。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(d，2H)，2.95(d，2H)，1.53(s，3H)，ESI- [(M，H)-]＝163m/z 实施例24-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸辛酯(化合物9)的合成
使用注射器将1克酸(24)和随后0.8毫升1-氯-N，N，2-三甲基-丙烯基胺(27)置于在100毫升三颈烧瓶中的20毫升二氯甲烷中。将该混合物搅拌1小时，然后经由加料漏斗逐滴添加到含有1.28毫升三乙胺、0.96毫升辛醇和20毫升二氯甲烷的-5℃反应介质中。搅拌混合物。然后用水(3×30毫升)洗涤该反应介质。用3×10毫升EtOAc萃取水相。将合并的有机相用30毫升饱和NaCl水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上在真空下(500毫巴，T＝40℃)下浓缩。所得粗产物是黄色油(m＝1.25克)，通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝40g，用100/0和随后98/2庚烷/EtOAc梯度洗脱)。
在浓缩后，获得旋转蒸发仪上的馏分(P＝100毫巴，T＝40℃)，1.08克纯预期产物。
黄色油；收率＝66％；Rf(酯)＝0.16(洗脱剂环己烷)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(t，2H)，3.57(d，2H)，3.02(d，2H)，1.58(m，2H)，1.40(s，3H)，1.29(m，10H)，0.86(t，3H) MS m/z(M+，277；M+23，299). 在之前所述的相同条件下在仅改变亲核体的情况下进行下列操作。
实施例34-甲基-1，2-二硫戊环-4-硫代羧酸S-[2-(乙酰基氨基)乙基]酯(化合物13)的合成
与实施例2相同的方法所用亲核体是N-乙酰基半胱胺(0.64毫升)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝40g；用100/0和随后98/2 DCM/MeOH的线性梯度洗脱)。
在旋转蒸发仪上浓缩馏分后(P＝200毫巴，T＝40℃)，获得0.32克预期产物与N，N，2-三甲基丙酰胺(28)的混合物。
粘稠黄色液体，收率＝10％；Rf(预期)＝0.3；洗脱剂 95/5 DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)δppm8.03(t，NH)，3.57(d，2H)，3.18(dt 2H)，3.10(d，2H)，2.96(m，2H)，1.79(s，3H)，1.43(s，3H)；MS m/z(M+，266；M+23，288). 实施例4N-(2-羟乙基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物14)的合成
与实施例2相同的方法所用亲核体是乙醇胺(0.36毫升)。在过滤反应介质后，获得粗制黄色油(m＝1.850克) 通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(用100/0和随后98/2DCM/MeOH的线性梯度洗脱)。
在旋转蒸发仪上浓缩馏分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，获得800毫克纯预期黄色油；收率＝65％。
Rf(预期)＝0.43；洗脱剂9/1 DCM/MeOH； 1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.80(t，NH)，4.64(t，OH)，3.53(d，2H)，3.40(dt，2H)，3.14(m，2H)，2.99(d，2H)，1.34(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230). 实施例54-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物2)的合成
与实施例2相同的方法(实施例5-a)所用亲核体是在异丙醇中的氨(9.5毫升)。在过滤反应介质后，获得粗制黄色油(m＝1.853克)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(洗脱剂DCM)。
在旋转蒸发仪上浓缩馏分后(P＝600毫巴，T＝40℃)，获得500毫克纯预期黄色固体。收率＝52％。
或者方法(实施例5-b)，在0℃下将1.3当量氯甲酸异丁酯与1.2当量三乙胺一起添加到1克化合物1在THF中的溶液中。在室温下2小时后，将该反应介质添加到冷却氨溶液(28％在水中或2N在异丙醇中)中。将该介质在室温下搅拌所需时间，然后在真空下浓缩。然后在甲苯中提取该粗产物，以在沉淀后产生化合物2。收率＝60％ Rf(预期)＝0.45；洗脱剂 95/5 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.38(s，NH)，7.13(s，NH)，3.53(d，2H)，2.97(d，2H)，1.34(s，3H)；ESI-[(M，H)-]＝162m/z；ESI+[(M，Na)+]＝186m/z；ESI+[(M，H)+]＝164m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝218m/z 实施例6N-(2，3-二羟基丙基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物15)的合成
与实施例2相同的方法所用原料酸的量为0.25克且所用亲核体是二甲基dioxalanemethanamine(0.2毫升)。
获得110毫克纯预期黄色油。收率＝26％ Rf(预期)＝0.51；洗脱剂95/5DCM/MeOH；1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.77(t，1HNH)，3.55(dd 4H，H3非对映异构体)，3.5(m，4H，H7非对映异构体)，3.20(m，2H，H8非对映异构体)，3.05(dd，2HH9和H9’)，2.99(dd，4H，H5)，1.35(s，12H，H10+H11非对映异构体)，0.9(d，3H，H6)；MS m/z(M+23，300)。
将70毫克以丙酮化合物形式保护的纯产物和大约5克Dowex树脂用在3毫升水和2毫升THF的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在40℃下搅拌40小时。
在真空下过滤含该树脂的反应介质并用3×10毫升水和然后2×10毫升EtOH洗涤。然后将滤液在旋转蒸发仪上浓缩(P＝200毫巴，T＝40℃)。获得30毫克含有两种非对映异构体的黄色油。
Rf(预期)＝0.24；洗脱剂 9/1 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.80(t，1HNH)，4.73(d，OH)，4.50(t，OH)，3.55(d，4H)，3.4(m，2H)，3.2(m，1H)，3.1(m，2H)，2.99(d，4H)，1.35(s，3H)；MS m/z(M+，208；M+23，230). 实施例7N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物10)的合成
与实施例2相同的方法亲核体是0.22毫升正庚基胺。
所得粗产物是黄色油(m＝0.27克)。
通过在二氧化硅柱上的快速色谱法进行提纯(m SiO2＝12克；洗脱剂99/1 DCM/MeOH) 在旋转蒸发仪上浓缩馏分后(P＝500毫巴，T＝40℃)，获得0.21克纯预期黄色油。收率＝54％。
Rf(预期)＝0.5；洗脱剂 99/1 DCM/MeOH；1HNMR(DMSO-d6)δppm 7.78(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34(s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284) 实施例82-{[4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]氨基}-4-(甲基硫烷基)-丁酸甲酯(化合物12)的合成
与实施例2相同的方法该亲核体是L-蛋氨酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.13(d，NH)，4.4(m，1H)，3.63(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(m，2H)，2.5(m，2H)，2.04(s，3H)，1.96(m，2H)，1.38(s，3H)；MS m/z(M+，310；M+23，332) 实施例9N-丁基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物11)的合成
将1.1当量三乙胺和1当量氰基磷酸二乙酯在0℃下添加到在毫升无水THF中的1克1，2-二硫戊环-4-甲基-4-羧酸中。在0℃下加入1.1当量正丁基胺，并在升温至室温的同时将该介质搅拌1小时。在蒸发和通过萃取水性后处理后，将浓缩粗反应产物在二氧化硅柱上提纯(洗脱剂二氯甲烷)。蒸发出相关馏分后，获得黄色油。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.79(t，NH)，3.53(d，2H)，3.1(dt，2H)，2.97(d，2H)，1.41(tt，2H)，1.34(s，3H)，1.23(m，8H)，0.85(t，3H)；MS m/z(M+，262；M+23，284) 1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.79(t，NH)，3.54(d，2H)，3.08(dt，2H)，2.98(d，2H)，1.40(q，2H)，1.34(s，3H)，1.27(m，4H)，0.87(t，3H)；ESI+[(M，Na)+]＝242 m/z 实施例104-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1-氧化物(化合物23)的合成
将1当量30％过氧化氢水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在真空下浓缩后，作为两种非对映异构体的70/30混合物，以白色固体形式定性获得硫代亚磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非对映异构体4.38(d，1H)，3.78(q，2H)，3.11(d，1H)，1.57(s，3H) 次要非对映异构体4.36(d，1H)，3.96(d，1H)，3.42(d，1H)，3.31(d，1H)，1.51(s，3H) 13C NMR(DMSO-d6)δppm174.95；174.63；71.96；70.85；58.98；56.73；46.53；45.03；23.77；21.96 ESI-[(M，H)-]＝179m/z 实施例114-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1，1-二氧化物(化合物24)的合成
将2当量30％过氧化氢水溶液和0.15当量钨酸钠Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。过滤和在真空下浓缩后，在二氧化硅柱上提纯粗产物以产生白色固体形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.14(d，1H)，4.05(d，1H)，3.69(d，1H)，3.66(d，1H)，1.51(s，3H)； 13C NMR(DMSO-d6)δppm 173.90；65.86；50.26；44.58；23.59 ESI-[(M，H)-]＝195m/z 实施例124-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1，1，2，2-四氧化物(化合物28)的合成
将4当量30％过氧化氢水溶液和4当量钨酸钠Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在过滤和在真空下浓缩后，获得白色固体形式的环状二砜。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.16(d，2H)，2.97(d，2H)，1.4(s，3H)； 13C NMR(DMSO-d6)δppm 176.31；58.06；43.76；20.62 ESI-[(M，H)-]＝227m/z 实施例134-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯(化合物4)的合成
将磺酸树脂Dowex 50WX8(Aldrich出售)添加到在20毫升乙醇中的1克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸中。将该混合物回流24小时，然后过滤并蒸发产生纯乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.13(q，2H)，3.58(d，2H)，3.02(d，2H)，1.40(s，3H)，1.20(t，3H) ESI+[(2M，Na)+]＝407m/z 实施例144-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸乙酯1-氧化物(化合物25)的合成
以与酸相同的方式进行乙酯的氧化。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非对映异构体4.4(d，1H)，4.11(q，2H)，3.8(d，1H)，3.75(d，1H)，3.17(d，1H)，1.59(s，3H)，1.53(t，3H) 次要非对映异构体4.2(d，1H)，4.11(q，2H)，3.98(d，1H)，3.8(d，1H)，3.42(d，1H)，3.32(d，1H)，1.51(s，3H) 13C NMR(DMSO-d6)δppm 174.95，174.63，71.96，70.85，58.98，56.73，46.53，45.03，23.77，21.96 ESI+[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+[(2M，Na)+]＝439m/z ESI+[(M，Na)+]＝231m/z；ESI+[(M，Na，MeOH)+]＝263m/z；ESI+[(2M，Na)+]＝439m/z 实施例154-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物(化合物26)的合成
将1当量30％过氧化氢水溶液添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在真空下浓缩和在二氧化硅柱上提纯后，作为两种非对映异构体的混合物，以白色固体形式获得硫代亚磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 主要非对映异构体7.40(bd，2H)，4.31(d，1H)，3.78(bs，2H)，3.04(d，1H)，1.49(s，3H) 次要非对映异构体7.32(bd，2H)，4.21(d，1H)，3.92(d，1H)，3.42(d，1H)，3.34(d，1H)，1.40(s，3H) ESI-[(M，H)-]＝178m/z 实施例164-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物27)的合成
将2当量30％过氧化氢水溶液和0.15当量钨酸钠Na2WO4添加到在2毫升丙酮中的100毫克4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺中。将该反应介质在20℃下搅拌过夜。在过滤和在真空下浓缩后，将粗产物在二氧化硅柱上提纯以产生白色固体形式的硫代磺酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.50(bd，2H)，4.21(d，1H)，4.08(d，1H)，3.66(d，1H)，3.59(d，1H)，1.49(s，3H)； ESI-[(M，H)-]＝194m/z 实施例17N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物16)的合成
将24.3毫摩尔N-羟基琥珀酰亚胺添加到溶解在冷却至0℃(在冰浴上)的60毫升二氯甲烷中的24.3毫摩尔二硫戊环酸中。将该反应介质在0℃下搅拌30分钟。加入24.3毫摩尔DCC在50毫升二氯甲烷中的溶液，然后将该混合物在20℃下搅拌4小时。过滤和洗涤反应介质，然后将滤液在旋转蒸发仪上在40℃下在真空下蒸发至干以产生1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)-羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(m＝7克，定量收率)。将10毫克MeTHF(3.16毫摩尔)4-(氨基甲基)-2-甲氧基酚盐酸盐和3.16毫摩尔三乙胺添加到1.58毫摩尔1-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮中。搅拌过夜后，过滤该混合物，用MeTHF漂洗，然后蒸发。用98/2二氯甲烷/甲醇洗脱的快速色谱法产生黄色油形式的化合物16(84％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)；3.03(d，2H)；3.56(d，2H)，3.63(s，3H，OCH3)，4.21(d，2H)，6.64(dd，1H，Ar)，6.69(d，1H，Ar)，6.80(d，1H，Ar)，8.31(t，1H，NH)，8.79(s，1H，OH) ESI+[(M，H)+]＝300m/z 实施例18N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物17)的合成
使用4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基酚盐酸盐，进行与化合物16相同的方法。黄色油；收率＝64％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.31(s，3H)；2.63(t，2H)，2.97(d，2H)；3.24(m，2H，NCH2)3.53(d，2H)，3.75(s，3H，OCH3)，6.57(dd，1H，Ar)，6.67(d，1H，Ar)，6.74(d，1H，Ar)，8.86(t，1H，NH)，8.67(s，1H，OH) ESI+[(M，H)+]＝314m/z 实施例19N，N-二乙基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物18)的合成
将5毫升无水二氯甲烷和0.1毫升无水DMF添加到2.26毫摩尔化合物1中。将该混合物冷却至0℃并加入2.7毫摩尔草酰氯。将该混合物在20℃下搅拌然后在0℃下添加到2.26毫摩尔二乙基胺、5毫升无水二氯甲烷和6.8毫摩尔二异丙基乙胺的混合物中。将该反应介质在20℃下搅拌3小时。当反应完成时，该介质在50毫升二氯甲烷中稀释，然后用2×30毫升水和1×50毫升饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在旋转蒸发器上蒸发至干。在快速色谱法(洗脱剂庚烷/EtOAc)中，化合物18以黄色油形式分离(48％收率)。
1H NMR(DMS0-d6)δppm 1.36(s，3H)；3.15(d，2H)；3.50(d，2H)，3.3(m，2×2H)，1.07(m，2×3H) ESI+[(M，H)+]＝220m/z 实施例202-(乙酰基氨基)-3-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]硫烷基}-丙酸甲酯(化合物19)的合成
用N-乙酰基半胱氨酸甲酯进行与实施例19中相同的方法。
黄色油；收率＝12％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)；1.84(s，3H，OCH3)；3.15(d，2H)；3.56(d，2H)，3.38-3.12(dd，2H)，3.65(s，3H，COCH3)，8.42(d，1H，NH) ESI+[(M，H)+]＝324m/z 实施例214-甲基-1，2-二硫戊环-4-硫代羧酸S-(2-羟乙基)酯(化合物20)的合成
用硫烷基乙醇进行与实施例19中相同的方法。黄色油；收率＝26％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.43(s，3H)；3.1(d，2H)；3.56(d，2H)，2.99(t，2HCH2S)，3.48(q，2HCH2OH) ESI+[(M，Na)+]＝247m/z 实施例22{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]硫烷基}乙酸乙酯(化合物21)的合成
用巯基乙酸乙酯进行与实施例17中相同的方法。
无色油；收率＝7％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.53(s，3H)；1.28(t，3H)，2.99(d，2H)；3.65(d，2H)，3.71(s，2H，SCH2)，4.20(q，2H) 实施例23[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]吡咯烷(化合物22)的合成
用吡咯烷进行与实施例5-b相同的方法。黄色固体；收率＝38％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36(s，3H)；1.81(m，2×2H)；3.10(d，2H)；3.30(m，2×2H)；3.58(d，2H)， ESI+[(M，H)+]＝218m/z 实施例244-甲基-N-(1-甲基乙基)-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物29)的合成
用异丙基胺进行与实施例19中相同的方法。
米色固体；收率＝54％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.06(d，2×3H)；1.33(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.56(d，2H，Ha)；3.88(m，1H)， ESI+[(M，H)+]＝206m/z 实施例254-甲基-N-苯基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物30)的合成
用苯胺进行与实施例19中相同的方法。
黄色油；收率＝70％ 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.51(s，3H，Hc)；2.99(d，2H，Hb)；3.75(d，2H，Ha)，7.08(t，1H，Ar)，7.3(t，2H，Ar)，7.60(d，2H，Ar)，9.56(s，1H，NH) ESI+[(M，H)+]＝240m/z 实施例26本发明的化合物的提高GSH含量的活性的测量 此研究包括在细胞层面评测参比分子硫辛酸以及根据本发明的硫辛酸衍生物在UV-DL-诱发的细胞内GSH耗减方面的防护效果。
为了实现这一点，使HaCaT细胞暴露在紫外日光(UV-DL)中。然后测量细胞内GSH含量，由此以便评测通过向培养基中加入本发明的硫辛酸衍生物而提供的可能的防护。
紫外日光相当于非天顶阳光的辐射并相当于平均光谱照射其刺激个体皮肤在一天内接受的辐射，而不仅仅相当于天顶日光暴露。在FR 2863 356中描述了再现这种辐射的装置。评测技术使用荧光探针monochlorobimane(MCB)。MCB具有特定特征，其与其它bimane化合物，如monobromobimane不同，对谷胱甘肽更具选择反应性测量的蓝色荧光化合物(GSH-monochlorobimane)来自谷胱甘肽-S-转移酶催化的酶促反应。之前在我们的角化细胞模型(HaCaT line)中证实了MCB对GSH的特异性。用参比分子硫辛酸在1mM下预处理细胞24小时对UV-DL诱发的GSH耗减提供大约100％防护(参见图1，其显示了在HaCaT上的MCB试验中1mM硫辛酸的防护效果的评测在用或不用1mM硫辛酸预处理并暴露在UV-DL中的角质形成细胞上，在UV-DL暴露后t＝0、t＝6小时和t＝24小时进行细胞内GSH含量的测量)；这种防护在500μM下为大约83％，在100μM下为大约10％。
测试本发明的下列二硫戊环化合物 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸(化合物1) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸辛酯(化合物9) N-庚基-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物10) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物2) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-硫代羧酸S-[2-(乙酰基氨基)乙基]酯(化合物13) N-(2-羟乙基)-4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺(化合物14) 2-{[(4-甲基-1，2-二硫戊环-4-基)羰基]-氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酸甲酯(化合物12) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酸1，1-二氧化物(化合物24) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1-氧化物(化合物26) 4-甲基-1，2-二硫戊环-4-羧酰胺1，1-二氧化物(化合物27) 在MCB试验中在HaCaT上进行100μM的化合物1和30μM的化合物9、10、2、13、14、12、24、26和27的防护效果的评测也在MCB试验中在HaCaT上进行100μM的专利申请WO 2008/058999的甲硅烷基二硫戊环化合物的防护效果的评测化合物5-(1，2-二硫戊环-3-基)-N-[3-(三甲基甲硅烷基)丙基]戊酰胺和化合物5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸(三甲基甲硅烷基)甲基酯。在经过或未经活性剂预处理并暴露在UV-DL中的角质形成细胞上，在UV-DL暴露后t＝6小时进行细胞内GSH含量的测量。结果列在图2和3中的图中。
据看出，这些活性剂在紫外日光诱发的GSH耗减方面提供的防护高于参比分子100μM硫辛酸，在低至30μM下出现这种优越性(参见图2和3)。
实施例27在DNA损伤方面提供的防护的测量 太阳紫外线能够在皮肤细胞中，尤其是在DNA中造成广泛氧化性损伤。核酸吸收UVB质子，由此直接诱发DNA损伤。尽管UVA不直接被DNA吸收，但其具有由反应性氧类物质介导的遗传毒性作用。彗星试验能够量化UV诱发的DNA损伤(在这种情况下为UVA)检测链断裂和氧化性DNA损伤(在碱性条件下裂解的碱易分解位点)。该试验的原理基于变性和裂解DNA片段在电场影响下迁移到细胞核外的能力，而受损DNA仍限定在核中。受损DNA片段形成细胞核后的尾随物(trail)。细胞随后呈现“彗星”外观。发生的DNA损伤越高，各彗星“尾”就成比例地越大和越强(Alapetite C.等人，1996，Int.J.Rad.Bio.；Klaude M，等人，1996，Mut.Res.；Lehmann J.等人，1998，Mut.Res.；SinghNP.等人，1988，Exp.Cell Res.)。
该研究包括评测两种分子对UVA诱发的DNA损伤的光防护效果。为了实现这一点，使正常的人成纤维细胞(NHF)与活性剂接触24小时。然后分离细胞，包含在琼脂糖凝胶中，然后沉积在显微镜载玻片上。在UVA暴露(30分钟)后，对细胞施以细胞溶解(从而仅使遗传物质保持完整)、施以DNA变性步骤，然后施以电泳以使受损DNA迁移。使用与专业图像分析软件结合的荧光显微镜测量受损DNA水平。
用化合物1预处理细胞在1μM下赋予成纤维细胞20％防护并在10μM下赋予30％防护。在相同条件下评测化合物2。其在10μM下提供63％防护。这两种化合物具有防止UV诱发的DNA降解的能力。
实施例28防晒组合物(水包油乳状液) ■实施例1、2、9、10、12、13或14的化合物 3克 ■Tensia公司以商品名
390出售的十六十八醇与氧 3克 乙烯化十六十八醇(33个EO单元)的80/20混合物 ■ISP公司以商品名
SD出售的甘油基单-和二-硬脂 2克 酸酯混合物 ■十六烷醇1.5克 ■Dow Corning公司以DC200
为名出售的聚二甲基硅氧 1.5克 烷 ■甘油15克 ■Parleam＝NOF Corporation公司的氢化异链烷烃(6-8摩尔 20克 异丁烯) ■防腐剂适量 ■软化水适量 77克 将含有该化合物的脂肪相在大约70-80℃下加热直至完全熔化。然后在80℃下在剧烈搅拌下一次性加入水。搅拌持续10至15分钟，然后使该混合物在适度搅拌下冷却至大约40℃，并加入防腐剂。
实施例29防晒组合物(水包油乳状液) ■实施例1、2、9、10、12、13或14的化合物 2克 ■Tensia公司以商品名
390出售的十六十八醇与氧 3克 乙烯化十六十八醇(33个EO单元)的80/20混合物 ■ISP公司以商品名
SD出售的甘油基单-和二-硬脂 2克 酸酯混合物 ■十六烷醇 2.5克 ■Witco以商品名Finsolv TN出售的苯甲酸C12-C15烷基酯 20克 ■Dow Corning公司以DC200
为名出售的聚二甲基硅氧1.5克 烷 ■甘油 15克 ■防腐剂适量 ■软化水适量97克 根据制备乳状液的标准技术通过将防晒剂溶解在含有乳化剂的脂肪相中、将该脂肪相加热至70-80℃并在剧烈搅拌下加入加热至相同温度的水来制备该膏霜。搅拌持续10至15分钟，然后使该混合物在适度搅拌下冷却，并最后在大约40℃下加入香料和防腐剂。
权利要求
1.至少一种选自符合式(I)的那些的二硫戊环化合物、及其盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体在包含生理学可接受介质的组合物中用于增强和/或保持皮肤对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的天然抗氧化防护的化妆用途
其中
Y是指O、NR1或S；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基；
R是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20或不饱和C2-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基；或含有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C8烷基；
R任选带有一个或多个选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的取代基，其中
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团或苯基；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团；苯基；乙酰基，当Y是指NR1时，R和R1可形成选自吡咯烷、吡咯啉、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和氮杂
的环；
m＝0或1或2；
n＝0或1或2。
2.根据权利要求1的用途，其中式(I)的化合物选自如下这些，其中
Y是指S、O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C20或支链C3-C20烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基；带有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C3烷氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C5烷基；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C5烷基烃-基基团，其中
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5或不饱和C2-C5烃-基基团；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；苯基；乙酰基；
当Y＝NR1时，R和R1可形成吡咯烷环；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
3.根据权利要求2的用途，其中式(I)的化合物选自如下这些，其中
Y是指O或NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基；带有任选被一个或多个羟基和/或被一个或多个甲氧基取代的苯基取代基的饱和C1-C3烷基烃-基基团；被一个或多个相同或不同的选自OR2、SR2、NR2R3和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中
R2是指氢原子或饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
R3是指氢原子；饱和直链C1-C5或支链C3-C5烃-基基团；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
4.根据权利要求3的用途，其中式(I)的化合物选自如下这些，其中
Y是指NR1；
R1是指氢原子；饱和直链C1-C4烷基烃-基基团；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2，m＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
5.根据权利要求4的用途，其中式(I)的化合物选自如下这些，其中
Y是指NH；
R是指氢原子；饱和直链C1-C10或支链C3-C10烷基烃-基基团；苯基；被任选被一个或多个相同或不同的选自OH和OMe的基团取代的苯基取代的饱和直链C1-C4烷基；被一个或多个相同或不同的选自OH、NHAc、SR2和COOR2的基团取代的直链C1-C4烷基烃-基基团，其中R2是氢或直链C1-C4烷基；
n＝0或1或2；
m＝0或1或2；
及其酸式或碱式盐、其螯合物、其溶剂合物及其光学异构体。
6.根据权利要求1至5任一项的用途，其中式(I)的化合物选自下列化合物
7.根据权利要求6的用途，其中式(I)的化合物选自下列化合物
8.根据权利要求1至7任一项的用途，用于增强和/或保持赋予皮肤对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的天然抗氧化防护的内源性细胞内谷胱甘肽含量。
9.根据权利要求1至7任一项的用途，用于增强和/或保持细胞抗氧化防御系统，特别是皮肤细胞的内源性抗氧化防御系统。
10.根据权利要求1至7任一项的用途，用于使皮肤准备好暴露在阳光中。
11.根据权利要求1至7任一项的用途，用于预防和/或限制自由基形成和/或除去细胞中存在的自由基。
12.根据权利要求1至7任一项的用途，用于预防和/或治疗皮肤老化征象，尤其是
(i)皮肤的紧实度和/或弹性和/或张力的损失；
(ii)皮肤的干燥和粗糙外观；
(iii)皮肤脱水；
(iv)表皮萎缩和/或皮肤粗糙和/或皮肤干燥。
13.根据权利要求1至7任一项的用途，用于预防和/或治疗污染对皮肤的有害影响。
14.根据权利要求1至7任一项的用途，其特征在于该组合物用于局部外用或口服使用。
15.如权利要求1至7任一项中所述的式(I)的二硫戊环化合物，除下列化合物1至8外
16.根据权利要求15的二硫戊环化合物，其选自下列化合物
17.在生理学可接收介质中包含至少一种根据权利要求16或17的化合物的组合物。
18.用于使皮肤准备好接受日光的化妆方法，包括至少一个施用至少一种根据权利要求1至4任一项的化合物的步骤。
全文摘要
二硫戊环化合物用于皮肤光防护的用途；新型二硫戊环化合物；含有它们的组合物。本发明涉及至少一种选自符合下式(I)的那些的二硫戊环化合物在包含生理学可接受介质的组合物中用于增强和/或保持皮肤对抗尤其由紫外线辐射引起的氧化应力的天然抗氧化防护的化妆用途。
文档编号A61Q17/04GK101683311SQ200910178010
公开日2010年3月31日 申请日期2009年9月23日 优先权日2008年9月24日
发明者X·马拉特, K·卢塞特-莱瓦尼尔 申请人:莱雅公司