专利名称：二硫杂环戊烷化合物、含有所述化合物的组合物及在皮肤光防护中的用途的制作方法
二硫杂环戊烷化合物、含有所述化合物的组合物及在皮肤
光防护中的用途本发明涉及新的 特定式(I)的二硫杂环戊烷化合物、涉及含有所述化合物的美容组合物或药物组合物以及最终涉及其在治疗或预防由氧化应激引起的病症、尤其是由太阳辐射引起的病症中的用途。皮肤是我们身体最外层的器官，因此是最特别地由太阳光紫外辐射UVB和UVA所代表的环境应激因素的最先目标。准确地讲，已知急性或慢性暴露于太阳光对身体造成有害的生物效应和临床效应。已经对由慢性暴露(反复辐照)或急性暴露(强辐照)于UV-A或UV-B引起的皮肤损伤进行了广泛的研究；尤其是已知-UV-B射线(290-300nm ；总UV的5% )，它具有最高能的波长，通过作用于DNA而最尤其影响表皮细胞(角质形成细胞)；-UV-A射线(320-400nm ；总UV的95% )，它穿透得较深，达到真皮细胞(例如成纤维细胞)，并通过产生自由基而起间接作用；-此外，长期暴露于紫外辐射具有刺激胶原酶、特别是1型基质金属蛋白酶 (MMP-I)表达的作用。在细胞和分子水平，UVB和UVA辐射的影响引起各种反应，包括直接和间接引起 DNA损伤。在直接引起的DNA损伤中，有一些特异于UV辐射，例如嘧啶二聚体和6，4光产物 (photo-produced)。如果在通过专门的酶系统(核苷酸切除修复NER或全局性切除修复 GER)进行修复期间出错，则它们便可能造成突变，所述突变本身就是导致形成皮肤癌的肿瘤进程的起因。此外，在来源于这些肿瘤的细胞中，发现太阳UV影响的特征性突变的发生率非常高。这些DNA损伤还是诱导表皮形成特征性细胞即“晒伤细胞”的细胞凋亡进程的诱因。还应注意的是，UV是在细胞水平上形成活性氧类的原因，所述活性氧类本身就是许多生物效应的原因，例如引起氧化DNA损伤(8-氧代鸟嘌呤)或诱导多种基因。最后，除了主要描述的对两种主要的皮肤细胞类型(即形成分层与分化的表皮的角质形成细胞以及负责真皮胞外基质合成和更新的成纤维细胞)的作用以外，UV射线还对具有抗原呈递免疫功能的朗格汉斯细胞有影响。UV射线对皮肤的有害作用(红斑、光致癌作用、光老化、光免疫抑制等)通过UV射线对某些细胞生色团(例如DNA)的直接作用而引起，但也通过间接作用引起。准确地讲， 经UV射线转运的能量能够通过涉及内源性光敏剂(例如核黄素、胆红素、褐色素和卟啉衍生物)的光敏反应，而引发活性氧类(AOS)(例如单线态氧和超氧阴离子)的形成。单线态氧和超氧阴离子经历反应级联导致其它AOS (例如过氧化氢和羟自由基)的产生。如此产生的AOS损伤DNA、细胞膜和某些蛋白质(酶、转录因子等)。细胞配备有酶促抗氧化防御物(Cu-Zn和Mn超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)和非酶促抗氧化防御物(维生素E和C、包括谷胱甘肽在内的硫醇类、 β-胡萝卜素、痕量元素等)，其作用是维持细胞内的氧化还原电位，但是这种防御能力在发生强烈氧化应激时可能过载。三肽谷胱甘肽(γ -L-谷氨酰基-L-半胱氨酰基甘氨酸或GSH)是最广泛存在且最丰富的低分子量非蛋白质硫醇。大部分胞内GSH以还原形式(GSH)存在。二硫化谷胱甘肽 (GSSG)占 总GSH的0. 5%以下。在大多数动物细胞内，GSH的浓度介于ImM和IOmM之间， 而在血浆中的浓度则介于约0.5μ M和10 μ M之间。位于半胱氨酸残基上的巯基官能团赋予其在氧化还原代谢现象中占主导地位的氧化还原电位(约_230mV)。它的还原和亲核性质在对脂肪、蛋白质和核酸氧化损伤的保护中起主要作用。在氧化应激的情况下，它的保护和解毒作用主要产生于其作为谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S-转移酶的辅酶的功能。 它还与抗氧化保护系统的其它组分(例如维生素C、维生素E和超氧化物歧化酶)经历协同相互作用。因此，降低谷胱甘肽的水平会影响细胞的氧化还原平衡。尤其是已知暴露于UV射线引起胞内GSH水平的损耗，因而增加细胞对氧化应激的敏感性。使用防晒剂可保护皮肤不受UV辐射的有害效应。这些产品含有在有害波长到达皮肤并损伤皮肤之前吸收有害波长的分子，从而防止暴露于UV射线的急性和慢性效应。然而，防晒剂不具有全面作用。虽然不存在允许完全吸收有害波长(UVB、UVA和长 UVA)的防晒剂，但是基于诱导内源性抗氧化防御系统的光防护策略提供了有利的前景。因此，在该领域中非常需要寻找在暴露于UV射线之后重建和/或维持内源性谷胱甘肽水平的其它解决方案。这可设想为，在发生UV诱导的应激事件后用活性剂刺激天然的内源性细胞防御和/或修复系统。硫辛酸(Lipoic/thioctic acid) (1，2_ 二硫杂环戊烷_3_戊酸)是广泛存在于植物和动物中的内源性二硫醇。它在线粒体多酶复合物(例如丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶)中是脂肪和碳水化合物代谢的辅酶。硫辛酸还通过再生氧化型谷胱甘肽(GSSG) 和增加Y-谷氨酰基半胱氨酸连接酶(一种控制GSH合成的酶)的活性来提高谷胱甘肽的细胞水平。WO 2008/058999公开了用于在UV诱导的损耗后提高谷胱甘肽水平的硅氧烷或硅烷二硫杂环戊烷化合物，尤其是化合物5- (1，2- 二硫杂环戊-3-基)-N- [3-(三甲基甲硅烷基)丙基]戊酰胺和化合物5-(1，2-二硫杂环戊-3-基)戊酸(三甲基甲硅烷基)甲酯。 然而，这些活性剂提供的针对UVA日光诱导的GSH损耗的保护仍不是十分令人满意。本发明的申请人现已发现与现有技术的二硫杂环戊烷化合物相比，特定式(I) 的某些二硫杂环戊烷化合物(下文中将详细定义)在UV诱导的损耗后可显著提高谷胱甘肽的水平，从而可增强和/或维持皮肤针对尤其是由UV辐射引起的氧化应激的天然抗氧化防护。因此，本发明的一个主题是新的特定式(I)的二硫杂环戊烷化合物(下面将更详细地定义)。本发明的一个主题还是包含在生理学上可接受的介质中的至少一种式(I)的二硫杂环戊烷化合物的美容或药物组合物。本发明的一个主题还是至少一种式(I)的二硫杂环戊烷化合物在包含生理学上可接受的介质的组合物中的美容用途，所述组合物用于增强和/或维持皮肤针对尤其由UV 辐射引起的氧化应激的天然抗氧化防护、尤其是内源性抗氧化防御系统的目的。
具体地讲，本发明的一个主题是至少一种式 (I)的二硫杂环戊烷化合物在包含生理学上可接受的介质的组合物中的美容用途，所述组合物用于增强和/或维持提供皮肤天然抗氧化防护的内源性胞内谷胱甘肽的水平的目的。术语“皮肤”意指人体的任何皮肤表面，包括皮肤、黏膜和半黏膜，因此包括唇、头皮以及皮肤体被，尤其是指/趾甲、体毛和头发。按照本发明，“生理学上可接受的介质”或者是与皮肤、黏膜、指/趾甲和/或头发在美容或药学上可接受的介质，或者是可以口服给予的介质。本发明的其它主题稍后将在本说明书的其余部分详细说明。本发明的二硫杂环戊烷化合物对应于下式(I)
权利要求
1.下式(I)的二硫杂环戊烷化合物
2.权利要求1的二硫杂环戊烷化合物，其中R1表示氢或者饱和的直链C1-C6或支链C3-C6烃基，R表示氢或者饱和的直链C1-C12或支链C3-C12烃基；饱和的直链C1-C12或支链C3-C12烃基；具有下式的基团
3.权利要求2的二硫杂环戊烷化合物，其中R表示氢；饱和的直链C1-Cltl或支链C3-Cltl烃基；以下基团
4.权利要求3的二硫杂环戊烷化合物，其中Y为NH。
5.权利要求1-4中任一项的二硫杂环戊烷化合物，其选自下列化合物
6.美容组合物或药物组合物。其在生物学上可接受的介质中包含至少一种权利要求1=5中任一项的式(I)二硫杂环戊烷化合物。
7.至少一种权利要求1-5中任一项的式(I)二硫杂环戊烷化合物，在用于增强和/或维持皮肤针对尤其是由UV辐射引起的氧化应激的天然抗氧化防护的目的的组合物中的美容用途，所述组合物包含生理学上可接受的介质。
8.权利要求7的用途，所述组合物用于为皮肤暴露于太阳光作准备的目的。
9.权利要求7或8的用途，所述组合物用于预防和/或治疗皮肤老化、尤其是以下征象的目的(i)皮肤的坚实度和/或弹性和/或张力的丧失； ( )干燥粗糙的皮肤外观；(iii)皮肤脱水；(iv)表皮萎缩和/或皮肤粗糙和/或皮肤干燥。
10.权利要求7-9中任一项的用途，所述组合物用于预防和/或治疗污染对皮肤的有害效应的目的。
11.权利要求7-10中任一项的用途，其特征在于所述组合物用于外部局部使用或口服使用。
12.用于使皮肤对接收太阳光作准备的美容方法，所述方法包括给予至少一种权利要求1-5中任一项的化合物的至少一个步骤。
全文摘要
本发明涉及新的下式(I)的二硫杂环戊烷化合物其中Y表示O、NR1或S；R1表示氢原子；饱和的直链C1-C20或支链C3-C20烷烃基或者不饱和的C2-C20烷烃基；被一个或多个羟基和/或被一个或多个C1-C8烷氧基任选取代的芳基；R表示氢原子；饱和的直链C1-C20或支链C3-C20烷烃基或者不饱和的C2-C20烷烃基；具有下式(Ia)的基团其中n＝0、1、2、3或4；x＝0、1、2或3，且可相同或不同的R3表示氢原子或者直链或支链C1-C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基；当Y表示NH时的基团4-甲基二硫杂环戊烷；当Y表示NHR1且R1不是氢时，R和R1可形成环。本发明还涉及这些化合物在加强皮肤针对尤其是由UV辐射引起的氧化应激的天然抗氧化防护中的用途。
文档编号A61Q17/04GK102177150SQ200980140612
公开日2011年9月7日 申请日期2009年9月1日 优先权日2008年10月10日
发明者X·马拉特 申请人:莱雅公司