亲水性医疗器械的制作方法

亲水性医疗器械的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种医疗器械以及制备该医疗器械的方法，所述医疗器械包括被功能化以提供亲水性表面的等离子体处理的多孔基材。所述方法包括用选自氧气、氮气、氩气及其组合的气体种类等离子体处理多孔基材的至少部分表面。所述气体种类被配置为使医疗器械的表面功能化并形成亲水表面。
【专利说明】亲水性医疗器械
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2013年10月23日提交的美国临时专利申请第61/717，245号的权益和优先权，在此将该申请的全部公开内容作为参考并入本文。
【技术领域】
[0003]本公开涉及医疗器械，更具体地涉及具有用于改善可湿性和细胞附着性的亲水性表面处理的外科植入体。
【背景技术】
[0004]医疗器械(更具体的是植入体)的用途是已知的。但是，一旦原位放入，植入体可能会脱位或移动，因而在手术中需要频繁地使用外科粘结装置或紧固件(例如吻合钉、夹子、平头钉、缝线等)将其固定到组织上。多孔植入体因其能够提供生物固定性并能够结合进入周围组织中而常常被采用。植入体增加的表面积使得组织通过孔浸润入植入体中。但是组织向内生长的速度受限并且受到例如植入体孔隙率、孔深度和植入时间跨度等因素的影响。
[0005]提供具有改善的液体吸收性以及与细胞和生物分子间作用的植入体是有利的。这种植入体在手术中通过芯吸作用除去过多的液体而改善手术位置的可见度，促进伤口位置附近凝血和生长因子的聚集(pooling)，并且还改善了有利的宿主组织的相互作用，其引起对伤口愈合重要的细胞类型的浸润和附着。

【发明内容】

[0006]根据本公开的各个方面，提供了一种有吸收能力的外科支撑件的制备方法，所述制备方法包括:形成大量纤维；收集所述大量纤维以使其彼此粘合并形成无纺材料；用配置为使所述无纺材料表面化学改性或功能化的可离子化的气体种类或可离子化的气体种类的组合来等离子体处理所述无纺材料的至少部分表面；以及将所述无纺材料切割成适用于外科支撑件的形状。
[0007]所述方法可以包括选自空气、水蒸汽、氧气、氮气、氩气及其组合的可离子化的气体种类。在某些实施方式中，纤维被熔融挤出。制备支撑件的方法可以包括在纤维从模头出来并被收集之前向纤维吹热空气。向纤维吹的热空气可以具有高于或等于纤维的熔融温度的温度。在某些实施方式中，当纤维冷却后收集纤维。
[0008]在某些实施方式中，由选自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亚甲基碳酸酯共聚物和乙交酯己内酯三亚甲基碳酸酯丙交酯共聚物中的聚合物熔融挤出所述纤维。
[0009]在某些实施方式中，纤维由生物可吸收的聚合物材料制成。聚合物的熔融温度可以在约180至约250摄氏度之间。在其它实施方式中，聚合物的熔融温度在约80摄氏度至约190摄氏度之间。[0010]热空气可以具有在约270至约290摄氏度之间的温度。
[0011 ] 在某些实施方式中，在输送机表面上收集所述纤维。所述方法可以包括在等离子体处理无纺材料之前向无纺材料施加热和压力。
[0012]在某些实施方式中，无纺材料被切割成与线型外科吻合器的形状相对应的形状。在其它实施方式中，无纺材料被切割成与环形外科吻合器的形状相对应的形状。
[0013]可以通过熔融挤出具有在约140摄氏度和约185摄氏度之间的熔融温度的乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物来生成纤维。吹向纤维的热空气可以具有在约185摄氏度和约195摄氏度之间的温度。
[0014]在某些实施方式中，通过熔融挤出具有在约80摄氏度和约125摄氏度之间的熔融温度的二噁烷酮来生成纤维。吹向二噁烷酮纤维的热空气可以具有在约145摄氏度和约155摄氏度之间的温度。
[0015]在本公开的再一个方面中，有吸收能力的外科支撑件包括具有彼此粘合的大量纤维的无纺材料；所述纤维由熔融挤出的生物可吸收聚合物材料形成；所述无纺材料经过等离子体处理无纺材料的至少部分表面，使得其表面被化学改性或功能化；所述无纺材料被切割成适用于外科支撑件的形状。
[0016]在某些实施方式中，由选自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亚甲基碳酸酯和乙交酯己内酯三亚甲基碳酸酯丙交酯中的聚合物材料形成所述纤维。
[0017]可以由具有在约180和约250摄氏度之间的熔融温度的聚合物材料形成所述纤维。在某些实施方式中，可以由具有在约80摄氏度和约190摄氏度之间的熔融温度的聚合物材料形成所述纤维。
[0018]在某些实施方式中，无纺材料被切割成与线型外科吻合器的形状相对应的形状。在其它实施方式中，无纺材料被切割成与环形外科吻合器的形状相对应的形状。
【专利附图】

【附图说明】
[0019]从结合附图的如下说明中可以看出，本公开的前述目的和优势将会更明显，其中:
[0020]图1为根据本公开的一个实施方式的外科支撑件的透视图；
[0021]图2为根据本公开的适合对基材实施等离子体处理的装置的示意图；
[0022]图3A至3C为图1的外科支撑件的横截面图，所述外科支撑件具有根据本公开实施方式的填料；
[0023]图4为说明未处理的外科支撑件与根据本公开实施方式形成的等离子体处理的外科支撑件之间的液体吸收率的对比图；
[0024]图5为说明图4的等离子体处理的外科支撑件的芯吸率的对比图；和
[0025]图6为显示样品接触角的表；
[0026]图7为显示附着并增殖的细胞数量的表；
[0027]图8为显示细胞增殖率的表；
[0028]图9为显示样品的每个细胞的平均胶原蛋白的表；
[0029]图10至图15为细胞图片。【具体实施方式】
[0030]本公开涉及一种医疗器械，所述医疗器械经化学改性以使其基材的至少一个表面比其原本状态更为亲水。在多孔器械的情况中，这种表面处理可以使器械更快地吸收和/或芯吸液体，如血液、间质液、脑脊液、分泌液等。
[0031]以下的讨论包括对在此公开的医疗器械的说明和根据本公开的原理示例性地相应处理该医疗器械的方法。为了讨论的目的，将以外科支撑件为例讨论医疗器械。但是本领域技术人员应理解在此公开的医疗器械可以为任何外科植入体，如网状物、支架、移植物(如纤维和/或管)、环、缝线、补片、悬带、拭子、生长基质、药物输送器械、伤口填料以及一般的软组织修复器械和外科假体。在其它实施方式中，适合的医疗器械可以为通常采用的医疗产品，如创伤敷料、覆盖物、纱布等，其可以用于医疗/手术过程中。
[0032]现在参考附图，其中在几幅附图中相同的组件用相同的附图标记表示，图1展示了作为根据本公开的医疗器械的一个例子的外科支撑件10，其包括多孔基材12。多孔基材
12包括在其至少部分表面上的开口 14，如孔、空隙或洞。本公开的支撑件的开口的尺寸可允许成纤维细胞透过生长和有序的胶原沉积，从而使得支撑件结合进入人体。
[0033]开口可以作为表面特性或大块材料的特性存在，其部分地或完全地贯穿基材，并且可以均匀地或随机地分布在其中的某些部分中。支撑件可具有开放的单元结构，其中所述开口彼此连接，形成一个相互连接的网络。在这样的实施方式中，开口的数量和大小足以使其在整个基材厚度上相互连接。在一些实施方式中，所述开口不延伸贯穿所述多孔质基材的整个厚度，而是只出现在其一部分表面上。相反，支撑件可以为封闭单元，其中开口不相互连接。阅读本公开的本领域技术人员可以设想多孔基材中开口的其它分布模式和配置。可以预想到，在一些实施方式中，所述基材可以是部分或完全无孔的。
[0034]在一些实施方式中，用于多孔基材的合适的材料包括,但不局限于,泡沫(例如，开孔或闭孔泡沫)。当多孔基材为泡沫时，可以使用任何适合于形成泡沫或海绵的方法形成所述基材，所述方法包括(但并不限于)组合物的低压冻干法(Iyophilization)或冷冻干燥(freeze-drying)。用于制造泡沫的合适的技术是本领域技术人员公知的。
[0035]在一些实施方式中，在纤维质(filamentous)支撑件中可以通过在支撑件的细丝之间形成的空隙来形成开口。可替代地，支撑件可以由连续的纱线形成，纱线被布置成线圈，线圈形成了支撑件中的开口。在细丝之间的开口的尺寸及其之间的距离可以根据本领域技术人员设想的外科用途和预计的植入体特点而变化。
[0036]可以采用本领域技术人员公知的任何技术制造细丝，例如挤出、模制、和/或凝胶纺丝。在一些实施方式中，可以通过常规类型的挤出机单元来挤出细丝，例如在美国专利Nos.6，063，105,6, 203，564和6，235，869中公开的那些单元，每个文件的全部公开内容通过引用的方式并入本公开中。在一些实施方式中，细丝可以集结为组以形成纱线。
[0037]—旦形成，大量细丝可以被编织、扭曲、排列、融合、卷绕、缠绕或者以其他方式接合或布置，以形成各种不同支撑件的形状和大小。在一些实施方式中，细丝可被牵拉、导向、卷曲、扭曲、编织、掺合或喷气交缠以形成支撑件。通过无纺技术细丝可以被纺织、针织、交错、编织或形成为支撑件。支撑件的结构会因用于形成器械的组装技术，以及其他的因素，如所用的纤维类型、保持纤维的张力和支撑件所需的机械性能而变化。[0038]在一些实施方式中，针织可以用于形成本公开的支撑件。在一些实施方式中，所述针织包括细丝或其纱线的相互交织以形成细丝的结或相互套结。在一些实施方式中，细丝可以通过经编针织从而产生跨支撑件的垂直的联锁结链和/或可以通过纬编针织从而产生跨支撑件的几排联锁结编结。在其它实施方式中，可以利用纺织形成本公开的支撑件。在一些实施方式中纺织可以包括两套直细丝、或其纺纱、经纱和纬纱的交叉，其彼此成直角交叉并交织，或者两个彼此成直角的细丝的交错。在一些实施方式中，可以布置细丝以形成具有各向同性或接近各向同性的拉伸强度和弹性的网眼。
[0039]在一个实施方式中，由丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亚甲基碳酸酯共聚物、乙交酯己内酯三亚甲基碳酸酯丙交酯共聚物或乙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物形成无纺材料。聚合物树脂被熔融挤出并且熔体泵将熔融聚合物计量入模头中。熔体泵的速度在约2至约12rpm。所述聚合物被强制通过模头中的孔阵列，模头具有约0.13mm的直径至约0.3mm的直径的孔，在一些实施方式中为从约0.175mm的直径至约0.25mm的直径的孔。在一些实施方式中，模头处的温度在约200摄氏度至约275摄氏度之间，在某些实施方式中在约235摄氏度至约255摄氏度之间，并且模头处的压力在约10巴至约80巴之间。离开模具的聚合物纤维被强制在传送带上并吹热空气。在一些实施方式中热空气具有在约230摄氏度和约325摄氏度之间的温度，并且在某些实施方式中在约265摄氏度和约295摄氏度之间。输送带的速度为约每分钟I米至约每分钟10米之间。纤维随机地落在输送带上并形成具有一定厚度的几个层。随着纤维冷却，通过输送带表面施加吸力以帮助纤维互相压紧。在收集和摆放前，可以将所述材料引入到压延辊中以施加热和压力。然后将材料退火以赶出任何单体并促进聚合物的结晶。理想的是，该材料具有在约50%至约90%之间的孔隙率。纤维直径在约5 μ m至约100 μ m之间。所述材料的厚度在约150 μ m至约400 μ m之间。
[0040]可以预期的是可以在较低的温度下生成纤维。在某些实施方式中，由具有较低熔融温度的聚合物形成纤维。例如，乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物可以在约140摄氏度至约185摄氏度之间熔融挤出。吹向纤维的热空气具有在约185摄氏度至约195摄氏度之间的温度。在另一个例子中，在约80摄氏度至约125摄氏度之间的温度下熔融挤出二噁烷酮。吹在二噁烷酮纤维上的热空气具有在约145摄氏度至约155摄氏度之间的温度。因此，支撑件可以由具有在约80摄氏度至约190摄氏度之间的熔融温度的聚合物熔融挤出的纤维形成。
[0041]在一些实施方式中，细丝可以为非织造的，并且通过将细丝或其纱线机械、化学或热粘合成随机或系统排列的片或网来形成。例如，可以经由非针织或纺织(例如编席(matting)、压制、缝结、针刺)的方式，或者经由使细丝互锁以形成无粘结剂的网格的方式来缠绕细丝从而机械地联接细丝以形成支撑件。在其它实施方式中，支撑件的细丝可以通过使用如热熔粘合剂的粘合剂而化学地联接，或者通过采用如粉末、浆糊或熔体的粘合剂，并在细丝的片或网上熔融粘合剂而热联接。在一些实施方式中，支撑件可以被涂层和/或熔喷。
[0042]在实施方式中，单丝的直径可以是从约5μπι至约100 μ m，在一些实施方式中可以是从约10 μ m至约40 μ m,在一些实施方式中可以是从约15 μ m至约35 μ m,而在某些其它的实施方式中可以是从约18 μ m至约33 μ m。在实施方式中形成的织物厚度可以从约150 μ m至约400 μ m,在一些实施方式中从约150 μ m至约300 μ m,在一些实施方式中从约200 μ m至约250 μ m,而在某些其它的实施方式中约为230 μ m。形成的织物的重量可以是从约75g/m2至约100g/m2的,在实施方式中为约80g/m2至约95g/m2,在一些实施方式中约为87g/m2。应当理解的是，可以通过改变制造条件选择不同的织物厚度、重量和孔隙度。
[0043]多孔基材可包括任何生物相容性的天然或合成材料。该材料可以是生物可吸收或不可吸收的。当然应理解的是天然的、合成的、生物可吸收的和非生物可吸收的材料的任何组合可以被用于形成所述多孔基材。
[0044]合适的合成生物可降解材料包括，例如由丙交酯、乙交酯、己内酯、戊内酯、碳酸酯(例如，三亚甲基碳酸酯、四亚甲基碳酸酯等)、二噁烷酮(例如，1，4- 二噁烷酮)、δ -戊内酯、1，二氧杂环庚烷酮(例如，I, 4- 二氧杂环庚烷-2-酮和1，5- 二氧杂环庚烷-2-酮)、乙二醇、环氧乙烷、酯酰胺、Y-羟基戊酸酯、羟基丙酸酯、α-羟基酸、羟基丁酸酯、聚(原酸酯)、羟基链烷酸、酪氨酸碳酸酯、聚(亚胺碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)(如聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)和聚(亚氨基碳酸氢醌))、聚氨酯、聚酐、聚合物药物(如聚双氟尼酸(polydif Iunisol)、多聚体阿司匹林和蛋白质治疗剂)以及它们的共聚物和组合制得的那些聚合物。
[0045]在一些实施方式中，可以从源于乙醇酸和乳酸的乙交酯和丙交酯的多聚-L-丙交酯(lactomer)共聚物制得多孔基材。在一些实施方式中，所述多孔基材可以从聚葡糖酯、乙醇酸与三亚甲基碳酸酯的共聚物制备得到。
[0046]在其它实施方式中，可以通过由乙交酯、二噁烷酮、三亚甲基碳酸酯组成的合成聚酯制造多孔基材。聚合物可以包括从约50%至约70% (重量)的乙交酯，在实施方式中从约55%至约65% (重量)的乙交酯，且在一些实施方式中约为60% (重量)的乙交酯；从约4%至约24% (重量)的二噁烷酮，在实施方式中从约9%至约19% (重量)的二噁烷酮，且在一些实施方式中约为14% (重量)的二噁烷酮；从约16%至约36% (重量)三甲基碳酸酯，在实施方式中从约21%到约31% (重量)三甲基碳酸酯，且在一些实施方式中约为26%(重量)三甲基碳酸酯。
[0047]在另一些实施方式中，所述多孔基材可以由乙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物制得。聚合物可以包括从约55%至约75% (重量)的乙交酯，在实施方式中从约60%至约70% (重量)的乙交酯，以及在一些实施方式中约为65% (重量)的乙交酯；和从约25%至约45% (重量)的三亚甲基碳酸酯，在实施方式中从约30%至约40% (重量)的三亚甲基碳酸酯，以及在一些实施方式中约为35% (重量)的三亚甲基碳酸酯。
[0048]根据本公开，细丝和/或由其制成的支撑件经化学改性，从而使细丝和/或支撑件的至少一部分表面具有亲水性。所述处理过程可以使基材的全部或大部分表面(包括开口或孔的表面)具有亲水性。在实施方式中，约25%至约99%的基材表面具有亲水性，在一些实施方式中为约40%至约95%的表面，并在另一些实施方式中为约60%至约90%的表面具有亲水性。处理过程不需要被涂覆或结合到多孔基材上以赋予亲水性的辅助材料，尽管在替代实施方式中，在表面上沉积涂层材料可实现化学改性，以使其更加亲水。
[0049]多孔基材表面的化学改性可以是通过电晕放电、低压等离子体处理、大气等离子体处理或其它等离子技术系统。处理过程使基材的表面功能化，从而使表面更加亲水。
[0050]例如，在一些实施方式中使用等离子体处理。等离子体可以由单一气体种类形成，如氧气、二氧化碳、氨气、氮气或氩气。例如使用氧气将导致氧化型表面活化，如形成-OH、-CHO、和/或-COOH基团。可以预想到也可以使用其它气体、气体混合物、如醇的挥发性有机分子的蒸汽、水或开放的空气等离子体(open air plasma)。例如,也可以使用臭氧代替氧气。在其他实施方式中，可以使用含氧分子、含氮分子或它们的混合物来产生等离子气体。在一些实施方式中，等离子气体可以连续地(serially)使用。
[0051]基材的表面通过加入以下物质改性:氧、其他带电荷的物质和/或亲水性基团，这些物质将同时提高与水分子和生物分子(如蛋白质)的亲水性结构域的流体静力相互作用。反过来，在基材表面上不希望的疏水性相互作用(如蛋白质的疏水结构域接合和蛋白质天然结构的丧失)将减少，这有可能最大限度地减少不利的宿主炎症反应。
[0052]一个说明性的等离子体处理装置示于图2中。等离子体处理装置20包括腔室21，其包括支架22 (如不锈钢架)和一对平行电极板24和26 (在其之间形成等离子体)。射频发生器23被设为电位源，发生器23的输出端子与电极板24连接，并且电极板26接地，从而提供了在电极板24和26之间产生电场的方式，在该电场中可以产生并维持等离子体。为了提供形成等离子体所需的气体，装置20包括通过一个进气系统32连接到腔室21的等离子气体源30 (通常是一个标准气瓶)。等离子气体源30包括阀36，用于控制流经供给管线
34的气流。吹扫气体源42 (如氦气)也通过管线44和阀38与进气系统32连接。真空泵
40连接至腔室21以减小其中的气体压力。
[0053]在一个典型的反应中，多孔基材(例如，如图1中所示)被安装于腔室21中的定位在电极板24和26之间的支架22上。或者，支架22可以是可移动的，从而可以拉动多孔基材通过腔室21。或者，多孔基材可以穿越连续卷对卷系统中卷轴之间的等离子场，而无需支撑架。真空泵40被用于降低腔室21中的压力。进气系统32用于在产生等离子体之前，使来自等离子气体源30的反应气体单体通过供给线34流入腔室21中。
[0054]通过将射频发生器23的输出施加到电极板24而产生等离子体。由发生器23提供的功率为维持等离子体所需的最低限度，因为更高能的等离子体只会劣化基材表面。使在等离子体和基材之间的反应进行一段时间，该时间段由基材上所希望的厚度和表面能以及反应蒸气中气体单体的浓度决定。由电容式压力计46测量腔室21内的压力，以在整个反应过程期间维持适当的压力。
[0055]反应期后，停止等离子气体源30的气流，关闭维持等离子体的发生器23的电源，并且打开阀门38以允许来自吹扫气体源42的气流流入腔室21，从而清洗基材表面的高度反应性自由基(这可能会导致基材表面的过早污染)。然后关闭阀门38，打开腔室21，使腔室21恢复到大气压，取出等离子体处理过的基材。
[0056]然后可以通过本领域技术人员公知的任何方式对等离子体处理过的基材进行灭菌，所述方式包括，但不限于，环氧乙烷、电子束、Y射线照射、高压灭菌、等离子体灭菌等。
[0057]应该理解的是，在何种条件下发生处理可以依赖于许多因素，例如被处理材料的类型、大小、厚度和孔隙度，使用的气体种类和浓度及其流速，使用的等离子技术系统，和等离子体处理条件(如电压、压力、温度、持续时间)等。
[0058]例如，等离子体可包括从约1%至约100% (重量)的氧气、氮气或氩气，在实施方式中为从约15%至约90%重量的氧气、氮气或氩气，并在一些实施方式中为从约25%至约75% (重量)的氧气、氮气或氩气。气体可以有从大约IOsccm至约200sccm的质量流率，在实施方式中为约25sccm至约150sccm,在一些实施方式中为约50sccm至约lOOsccm。等离子体产生电极可以在约25瓦至约1000瓦的功率下工作，在实施方式中为约50瓦至约750瓦，而在一些实施方式中为约100瓦至约500瓦。处理压力可以为约25毫托(mtorr)至约500毫托，在实施方式中为从约50毫托至约400毫托，并在一些实施方式中为约100毫托至约250毫托。可以在低于100°C的温度下进行所述处理，在实施方式中为环境温度。曝露时间的范围可以从约10秒至约120分钟，在实施方式中从约30秒至约60分钟，并且在一些实施方式中从约2分钟至约30分钟。本领域技术人员也可以理解处理条件可以在上述讨论的范围之外。
[0059]在一些实施方式中，根据本公开处理的基材也可以经过等离子体聚合过程，以在基材表面的至少一部分上形成聚合物涂层。该方法已被公开，如在美国专利第7，294，357号中，其全部公开内容在此通过引用并入本文。
[0060]可以通过本【技术领域】技术人员公知的等离子态聚合技术在基材表面上直接聚合用于形成聚合物涂层的单体。简单来说，通过激活等离子态的单体在基材表面上聚合单体。等离子态产生高度活化的反应种类，其形成高度交联且高度支化的超薄聚合物涂层，在等离子聚合过程中该聚合物涂层沉积在基材表面上。
[0061]在一些实施方式中，将具有可聚合不饱和基团的合适的有机单体或单体的混合物引入到腔室中，在所述腔室中除了激活的等离子气体外，有机单体被碎片化和/或活化以形成进一步的激活种类。单体的激活种类和碎片在与基材表面接触时重组，从而形成大量未明确的结构，其含有大量复杂的不同基团和化学键并在基材表面上形成高度交联的聚合物涂层。如果存在氧、氮、氩或具有这些元素的分子，无论在聚合物涂层处理过程中的等离子反应器中或者在等离子体处理后的聚合物涂布的基材暴露于氧气或空气中时，聚合沉积都会包含多种极性基团。
[0062]在一些实施方式中，等离子体聚合可以使用溶剂，如二甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚，以生成PEG类表面。在其它实施方式中，等离子体聚合可以使用含氟化学制剂，如脂肪族含氟气体，以产生氟化聚合物表面。
[0063]沉积在基材上的聚合物的量和相对位置受至少三个几何因素的影响:(I)电极板的位置和电荷分布；(2)单体流；以及(3)腔室内的基材位置。在实践中，射频发生器的放电可以施加在腔室内的电极板上并且所选择的单体可被引入腔室中并被增加能量成等离子体，电极板之间的空间充满由单体产生的大量高能自由基和较少量的离子和自由电子。当基材通过或置于电极板之间时，基材表面被自由基轰击，从而形成聚合物涂层。
[0064]在实施方式中，在等离子聚合过程中可以使用具有亲水性端基的硅氧烷单体以在基材表面上制备聚合物涂层。在一些实施方式中，可以单独或与共聚单体一起混合使用脂族氢环娃氧烧(hydrocyclosi1xane)单体，以提供具有均勻或混合特性涂层的聚合物涂层。例如，通过与脂族氢环硅氧烷单体一起向等离子聚合体系中引入反应性官能化单体、有机类单体、或氟碳化合物单体，可以控制与选择的单体等离子共聚的脂族氢环硅氧烷涂层的物理孔径和化学亲合性。这允许将共聚等离子体聚合物涂层用于需要所述涂层的用途，从而区分某些类型的气体、离子和分子，并且还可以用于向聚合物涂层引入官能团，这反过来可以帮助将亲水性分子链接至聚合物涂层。
[0065]在基材中的开口可以部分或完全被填料填充，如非交联的分子、水凝胶、可吸收的聚合物微球、或互穿化学或离子交联的水凝胶。在实施方式中，填料可以填充基材中约5%至约100%的开口，在一些实施方式中可以填充约10%到约80%的开口，并在一些其它实施方式中可以填充约25%至约75%的开口。等离子体处理之前，填料可以在制造过程中结合到支撑件中，和/或可以在等离子体处理之后将填料结合到基材中。
[0066]多孔基材的结构提供了支撑件或由其形成的其他医疗器械的基础结构，并且填料可以提供用于从基材输送药物或其他因子的存储库和/或蛋白质、细胞或生长因子募集部分(当医疗器械植入身体内时促进组织愈合或细胞生长)的贮藏部。
[0067]例如，水凝胶可以用作在伤口处吸收血液的手段和凝血及止血的血栓形成剂的载体。水凝胶可以用大量共轭分子(如细胞粘附蛋白、生长因子、肽、和内源性生长因子的捕获分子(如硫酸肝素))进行改性，以促进组织向内生长和愈合。在一些实施方式中，填料可以包括可释放的因子，所述可释放的因子具有相关的相互结合作用，将通过解开和扩散或填料降解来释放药剂。
[0068]例如根据本公开可以使用的填料的例子包括:抗粘接剂、抗微生物剂、止痛剂、退热剂、麻醉剂、抗癫痫药、抗组织胺药、抗炎药、心血管药、诊断剂、拟交感神经药、拟胆碱作用剂、抗毒蕈碱、解痉剂、激素、生长因子、肌肉松弛剂、肾上腺素神经元阻滞剂、抗肿瘤药、免疫原性剂、免疫抑制剂、肠胃药、利尿剂、类固醇、脂质、脂多糖、多糖、血小板活化药物、凝血因子和酶。其也还可以使用填料的组合。
[0069]其他填料包括:局部麻醉剂、非留体避孕剂、拟副交感神经剂、心理治疗剂、镇静齐?、减充血剂、镇静催眠药、类固醇、磺胺类药剂、拟交感神经剂、疫苗、维生素、抗疟药、抗偏头痛剂、抗帕金森剂(如左旋多巴)、解痉剂、抗胆碱能药(例如奥昔布宁)、镇咳剂、支气管扩张剂、心血管药物(如冠状动脉血管舒张药和硝酸甘油)、生物碱、镇痛剂、麻醉剂(如可待因、二氢可待因酮、哌替啶、吗啡等)、非麻醉剂(如水杨酸、阿司匹林、对乙酰氨基酚、D-丙氧芬等)、阿片受体拮抗剂(如纳曲酮和纳洛酮)、抗癌制齐?、抗惊厥药、止吐药、抗组胺齐?、抗炎剂(如荷尔蒙剂、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、非荷尔蒙剂、别嘌呤醇、消炎痛、保泰松等)、前列腺素、细胞毒性药物、化疗药物、雌激素、抗菌剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗组胺`药物和免疫制剂。
[0070]其他适宜的填料的例子包括:病毒和细胞；肽，多肽和蛋白质，以及类似物，突变蛋白，其活性片段；免疫球蛋白；抗体；细胞因子(例如淋巴因子、单核因子、趋化因子);凝血因子;造血因子;白细胞介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-6);干扰素(β-1FN、α-1FN和 y-1FN)；促红细胞生成素；核酸酶；肿瘤坏死因子；集落刺激因子(如GCSF、GM-CSF, MCSF);胰岛素；抗肿瘤剂和肿瘤抑制基因；血蛋白(如血纤维蛋白、凝血酶、纤维蛋白原、合成凝血酶、合成纤维蛋白、合成纤维蛋白原)；促性腺激素(例如，FSH、LH、CG等)；激素和激素类似物(例如，生长激素)；疫苗(例如，肿瘤、细菌和病毒抗原)；促生长素抑制素；抗原；血液凝固因子；生长因子(例如，神经生长因子、胰岛素样生长因子);骨形态发生蛋白；TGF-B ;蛋白抑制剂；蛋白拮抗剂；蛋白激动剂；核酸(如反义分子、DNA、RNA、RNAi);寡核苷酸、多核苷酸和核酶。
[0071]如图3A所示，填料50a可以是非交联的分子，其通过本领域技术人员公知的方法(例如通过溶剂溶液浸溃并随后蒸发溶剂)嵌入到支撑件IOa的基材12a的开口 14a中。可以包含在上述填料中的非交联的分子的例子包括，例如高分子量聚乙二醇，聚亚烷基氧化物(例如PLUR0NICS)，聚乙二醇-聚(α-羟基酯)嵌段共聚物，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(乙烯醇)，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物，如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸钠)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、聚(钾磺基丙基丙烯酸酯)和它们的共聚物，葡聚糖，藻酸盐，羧甲基纤维素，脱乙酰壳多糖，透明质酸，纤维蛋白，明胶，胶原，层粘连蛋白，氧化纤维素以及它们的组合。
[0072]图3B示出了包括大量微球形式的填料50b的支撑件10b。微球50b可以以系统或随机分布形式结合入基材12b的开口 14b的至少一部分之中和/或之上。在实施方式中，填料50b本身可以被定形并形成微球50b。或者，每个微球可包括一个由可降解聚合物材料制成的壳体(未不出)，其限定了其中含有一定量填料50b的核心。微球50b可以被滞留在支撑件IOb中，这样它们能够被输送并留在组织位置，而没有明显的微球迁移。在实施方式中，在将细丝沉积在目标表面上的支撑件的制造过程中，微球50b可以被吹到或敷设在基材12b的开口 14b之上或之中，因此由于形成了纤维内键而在细丝间捕获微球50b。例如，微球50b可以由水凝胶形成，所述水凝胶例如由基于聚乙二醇的聚合物、葡聚糖、pHEMA、羧甲基纤维素或藻酸盐组成。用于形成微球的其他材料包括例如配置为单个或多层微球的聚(α-羟基酯)。在一些实施方式中，带电荷的葡聚糖微球可以结合到支撑件IOb中。可以想象到的是，可以将各种微球结合到本公开的支撑件IOb中。
[0073]图3C示出了包括填料50c的互穿网络的支撑件10c。在实施方式中，多孔基材12c的开口 14c用交联的水凝胶前体浸溃，以在整个支撑件IOc中形成互穿网络50c。水凝胶前体包括，例如，PEG-聚(α-羟基酯)嵌段共聚物、透明质酸、胶原和藻酸盐。
[0074]下面的非限制性的例子展示了根据本公开形成的基材的改善的润湿性。
[0075]实施例
[0076]实施例1
[0077]由乙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物形成无纺材料，其具有约为215摄氏度的熔融温度。在约180至约250摄氏度之间的温度下熔融挤出聚合物树脂。用熔体泵将熔融的聚合物定量供应至模头。聚合物熔体被强制通过模头的孔阵列。各种模头类型具有在0.13至
0.25mm直径范围的孔配置。根据模头类型，模头压力为约30巴时模头处的温度为约240摄氏度。通过压缩/吹热空气将离开模具的聚合物纤维强制移至一个移动的输送带上。热空气具有在约270摄氏度至约290摄氏度之间的温度，其高于聚合物的熔融温度。输送带的速度为每分钟约8米。该纤维随机地落在输送带上并形成具有一定厚度的数层。随着纤维的冷却，通过传送带表面施加吸力以帮助纤维互相压紧。然后将该材料导入加热并压缩织物材料的压延辊装置中，以提高聚合物的结晶状态和厚度均匀性。然后收集并储存材料。在后续工艺中，材料在大约120摄氏度的温度下进行退火处理以除去残留的单体并完成聚合物的任何潜在的结晶。单根纤维的直径在5 μ m至30 μ m的范围。得到的材料具有约50%至约90%的孔隙率。材料厚度约为230μπι。然后将该材料进行等离子体处理。
[0078]实施例2
[0079]第一组无纺支撑件(Α组)由乙醇酸和三亚甲基碳酸酯的共聚物形成。第二组无纺支撑件(B组)由乙交酯(65%)和三亚甲基碳酸酯(35%)的共聚物形成。各个支撑件的纤维限定了相互连接的开口，该开口以曲折的通道贯穿支撑件。每组留一个未处理的支撑件，而在单一气氛中以500瓦等离子体处理第二支撑件5分钟。
[0080]每个支撑件的外缘被置于模拟血液的染色白蛋白溶液池中，以观察和测量支撑件的液体吸收。各个支撑件的结果列于图4中。如图4所示，等离子体处理的支撑件提供了更大的液体吸收。每个等离子体处理的支撑件的芯吸率示于图5中。
[0081]实施例3
[0082]聚乙醇酸三亚甲基碳酸酯(PGTC)的样品用于测试成纤维细胞的增殖，其被认为是反映了局部伤口的自然愈合过程。一些样品经过等离子体处理。等离子体处理是一种表面改性技术，其可以通过引入极性表面基团(如氨基或羧基基团)来改变材料的表面亲水性。观察到了细胞增殖的增加，这可以表明体内发生了更强的愈合反应。
[0083]采用吹膜工艺制备PGTC、聚乙醇二氧环己酮三亚甲基碳酸酯(PolyglycolicDioxanone Trimethylene Carbonate, PDTC)和组织培养处理的聚苯乙烯的膜。通过真空工艺采用冷气体等离子体等离子体处理某些膜。使用环氧乙烷灭菌来使膜消毒。聚苯乙烯薄膜为现成的电晕放电等离子体处理的组织培养聚苯乙烯并且被用作对照。鉴别材料样品是否被离子体处理过且如何处理的如下所示。
[0084]
【权利要求】
1.一种有吸收能力的外科支撑件的制备方法，所述制备方法包括: 形成大量纤维； 收集所述大量纤维以使其彼此粘合并形成无纺材料； 用配置为使所述无纺材料表面化学改性或功能化的可离子化的气体种类或可离子化的气体种类的组合来等离子体处理所述无纺材料的至少部分表面；以及 将所述无纺材料切割成适用于外科支撑件的形状。
2.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述可离子化的气体种类选自空气、水蒸汽、氧气、氮气、氩气及其组合。
3.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述纤维被熔融挤出。
4.根据权利要求3所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，进一步包括在所述纤维从模头出来并被收集之前向所述纤维吹热空气。
5.根据权利要求3所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，进一步包括在所述纤维从模头出来并被收集之前向所述纤维吹热空气，所述热空气具有高于或等于所述纤维的溶融温度的温度。
6.根据权利要求4所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中当所述纤维冷却后收集纤维。
7.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中由选自丙交酯均聚物、乙交酯均聚物、聚二噁烷酮均聚物、乙交酯三亚甲基碳酸酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯二噁烷酮三亚甲基碳酸酯共聚物和乙交酯己内酯三亚甲基碳酸酯丙交酯共聚物中的聚合物熔融挤出所述纤维。
8.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述纤维由生物可吸收的聚合物材料制成。
9.根据权利要求3所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中聚合物的熔融温度在约180至约250摄氏度之间。
10.根据权利要求3所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中聚合物的熔融温度在约80摄氏度至约190摄氏度之间。
11.根据权利要求4所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述热空气具有在约270至约290摄氏度之间的温度。
12.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中在输送机表面上收集所述纤维。
13.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述方法进一步包括在等离子体处理无纺材料之前向无纺材料施加热和压力。
14.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述无纺材料被切割成与线型外科吻合器的形状相对应的形状。
15.根据权利要求1所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中所述无纺材料被切割成与环形外科吻合器的形状相对应的形状。
16.根据权利要求4所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中通过熔融挤出具有在约140摄氏度至约185摄氏度之间的熔融温度的乙交酯、己内酯、三亚甲基碳酸酯和丙交酯的共聚物来生成纤维。
17.根据权利要求16所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中吹向所述纤维的热空气具有在约185摄氏度至约195摄氏度之间的温度。
18.根据权利要求4所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中通过熔融挤出具有在约80摄氏度至约125摄氏度之间的熔融温度的二噁烷酮来生成所述纤维。
19.根据权利要求18所述的有吸收能力的外科支撑件的制备方法，其中吹向二噁烷酮纤维的空气具有在约145摄氏度至约155摄氏度之间的温度。
20.一种有吸收能力的外科支撑件，其包括具有彼此粘合的大量纤维的无纺材料；所述纤维由熔融挤出的生物可吸收聚合物材料形成；所述无纺材料经过等离子体处理无纺材料的至少部分表面，使得其表面被化学改性或功能化；所述无纺材料被切割成适用于外科支撑件的形状。
【文档编号】D06M10/00GK103774410SQ201310500610
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年10月22日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】杰拉尔德·霍奇金森 申请人:柯惠Lp公司