专利名称：取代的苯并咪唑类、其制备和作为抗寄生原生动物剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的苯并咪唑类，其制备和作为抗寄生原生动物剂的用途。
本发明还涉及这些化合物与聚醚抗生素或合成制备的球虫病制剂组成的混合物在组合物中用于防治寄生的原生动物，特别是球虫目。
取代的苯并咪唑类及其作为杀虫剂、杀菌剂和除草剂的用途已被公开(EP-OS 87375，152360，181826，239508，260744，266984，US-P 3418318，3472865，3576818，3728994)。
卤代的苯并咪唑及其作为蠕虫药、抗球虫药和杀虫剂的作用已被公开(DE-OS 2047369，DE-OS 4237617)。硝基取代的苯并咪唑类和聚醚抗生素的混合物已公开作为球虫病试剂(US-P 5331003)。就一切情况而论，其作用仍是不令人满意的。
球虫病是一种由单细胞的寄生虫(原生动物)引起的疾病。尤其是在家禽繁育中，球虫病会带来重大的损失。为避免上述问题，要用球虫病试剂对群体进行预防性处理。由于对所用试剂的抗性的发展，甚至在注射试剂不久之后就出现了严重的问题。从另一方面来说，也可通过使用化学上完全新的球虫病试剂，特别是其组合物防治多抗性的寄生虫品系。
已发现式(I)的新苯并咪唑类显示出对球虫病有显著的活性 其中R1代表氟代烷基，R2代表氢或烷基，
R3代表烷基，X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基硫代或卤代烷基磺酰基，或也可是X2和X3或X3和X4一起代表二氧卤代亚烷基。
式(I)的苯并咪唑类 其中R1、R2、R3、X1-X4含义如上，是通过式(II)的1H-苯并咪唑 其中R1和X1-X4含义如上，与式(III)的烷基化试剂
其中A代表适当的离去基团，R2和R3含义如上，适当时在稀释剂和/或反应助剂的存在下，反应制得的。
根据取代基的类型和数目，式(I)的化合物可任意选择地以几何学的和/或光学的异构体或区域异构体(Regioisomere)或其不同组成的异构体混合物的形式存在。根据本发明，纯异构体和异构体混合物均要求保护。
式(I)提供了本发明的取代苯并咪唑的一般定义。优选的式(I)化合物是其中R1代表C1-C4-氟代烷基，R2代表氢或C1-C4-烷基，R3代表C1-C4-烷基，X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-卤代烷基硫代、C1-C4-卤代烷基磺酰基，X2和X3或X3和X4也一起代表二氧卤代-C1-C4-亚烷基的化合物。
特别优选的式(I)化合物是其中R1代表CF3，CHF2，CHF，R2代表氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基，R3代表甲基，乙基，正丙基或异丙基，X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、氟、氯、溴、CF3，CHF2，CH2F，OCF3，OCH2F，OCHF2，SCF3，SCHF2，SCH2F，SO2CF3，SO2CHF2，SO2CH2F，其中X2和X3或X3和X4也一起代表-O-CF2-O-，-O-CF2-CF2-O-，-O-CF2-CF2-CF2-O-，-O-CF2-CHF-O-，-O-CClF-CClF-O-，-O-CHF-O-，-O-CHF-CHF-O-或-O-CClF-O-的化合物。
更特别优选的式(I)化合物是其中R1代表-CF3或-CHF2，R2代表氢，R3代表甲基，X1代表氢，-CF3，Cl，Br，F或-SCF3，
X2代表氢，-OCF3，F，Br，Cl或CF3，X3代表F，Br，Cl，-OCF3，-CF3或-SO2CF3，X4代表氢，其中，X2和X3或X3和X4也代表-O-CF2-CFHO-，-O-CClF-CClF-O-，-O-CF2-CF2-O-或-O-CF2-O-的化合物。
为实施本发明的方法以制备式(I)的化合物，如果使用例如4-溴-2，6-二-三氟甲基苯并咪唑，则制备工艺的反应过程可由下列方程式代表 式(II)提供了为实施制备工艺所需起始物质1H-苯并咪唑的一般定义。在式(II)中，R1-R3和X1-X4优选代表在描述本发明的式(I)化合物时已提及的优选的取代基。
式(II)的1H-苯并咪唑是已知的或可按与已知方法类似的方法获得的(参见，例如J.Amer.Chem.Soc.75，1292美国专利3576818)。
式(III)提供了为实施制备工艺还必需的起始物质烷基化试剂的一般定义。在式(III)中，R2和R3优选代表在描述本发明的式(I)化合物时已提及的优选的取代基。
A代表离去基团，通常位于烷基化试剂中，优选卤素，特别是氯、溴或碘，或在每种情况下可任意选择取代的烷基磺酰基氧基、烷氧基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基，如特别是甲烷磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、甲氧基磺酰基氧基、乙氧基磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
式(III)的化合物通常是已知的或可按与已知方法类似的方法获得的(参见例如JP58152879[CA100121042]；US4434173；US4448732)。
适合实施制备工艺的稀释剂是惰性的有机溶剂。特别包括脂族的、脂环族的或芳族的、可任意选择的卤代烃，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚类，如乙醚、二异丙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或乙二醇二甲基或二乙基醚；酮类，如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，如乙腈、丙腈或苄腈；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺；酯类，如乙酸甲酯或乙酸乙酯或碱如吡啶或有机酸如甲酸或乙酸。
制备工艺优选在有合适的反应助剂存在下进行。适合的反应助剂是所有常规的无机或有机碱。包括例如碱土金属或碱金属氢化物、氢氧化物、氨基化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨基化钠、二乙基氨基化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，有机锂化合物，如正丁基锂，和叔胺，如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二-异丙基-乙基胺、四甲基胍、N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
制备工艺还可任意选择在两相系统中进行，例如水/甲苯或水/二氯甲烷，适当时可在合适的相转移催化剂的存在下进行。所述催化剂可提及的实例是碘化四丁铵、溴化四丁铵、氯化四丁铵、溴化三丁基-甲基鏻、氯化三甲基-C13/C15-烷基铵、溴化三甲基-C13/C15-烷基铵、二苯甲基-二甲基-铵甲基硫酸盐、氯化二甲基-C12/C14-烷基-苯甲基铵、溴化二甲基-C12/C14-烷基-苯甲基铵、氢氧化四丁基铵、氯化三乙基苯甲基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化三甲基苯甲基铵、15-冠-5，18-冠-6或三-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胺。
在实施制备工艺时，反应温度可以在较宽的范围内变化。通常反应在-70℃和+200℃温度之间进行，优选在0℃和130℃之间进行。
制备工艺通常在大气压下进行。然而，也可以在升高的压力或减压下进行。
为实施制备工艺，通常每摩尔式(II)的1H-苯并咪唑使用1.0-5.0摩尔，优选1.0-2.5摩尔的式(III)的烷基化试剂，和适当时0.01-5.0摩尔，优选1.0-3.0摩尔的反应助剂。
根据已知工艺进行反应和处理并分离反应产物(为此也参见制备式(I)的终产物通过常规的工艺进行纯化，例如通过柱色谱或重结晶。
利用熔点，或在非结晶化合物的情况下-尤其是在区域异构体混合物的情况下，利用质子核磁共振谱法[1H-NMR]进行特征鉴定。
该活性化合物适用于防治在家畜饲养和家畜繁育中出现在农业动物(Nutztieren)、繁育动物、动物园动物、实验室动物、试验动物和宠物上的寄生的原生动物，并对温血动物有令人满意的毒性。关于这一点，它们对害虫的所有或单一的发育阶段有活性并对抗性的和通常敏感的品系有活性。通过防治寄生的原生动物，应能减少疾病、死亡和减产(例如在肉、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜等生产中)，因此通过使用该活性化合物可使动物饲养更经济和简化。
寄生的原生动物包括鞭毛总纲(Flagellata)如锥虫科，例如布鲁斯锥虫，冈比锥虫，罗德森锥虫，T.congolense，克鲁兹锥虫，伊氏锥虫，马锥虫，刘氏锥虫，鲈鱼锥虫，T.Simiae，活跃锥虫，巴西利什曼虫，多氏利什曼虫，热带利什曼虫，如毛滴虫科例如吸吮贾弟虫，犬贾弟虫。
肉鞭门(Rhizopoda)如变形虫科，例如痢疾内变形虫，哈氏阿米巴科，例如棘阿米巴属，哈氏阿米巴属。
顶复门(Sporozoa)，如艾美科，例如堆形艾美球虫，腺样艾美球虫，阿州艾美球虫，鸭艾美球虫，鹅艾美球虫，阿氏艾美球虫，Eimeria ashata，奥门艾美球虫，牛艾美球虫，波氏艾美球虫，犬艾美球虫，E.chinchillae，E.clupearum，鸽艾美球虫，E.contorta，槌状艾美球虫，德氏艾美球虫，散布艾美球虫，椭圆艾美球虫，镰刀形艾美球虫，福氏艾美球虫，E，flavescens，E.gallopavonis，哈氏艾美球虫，肠艾美球虫，E.iroquoina，无残艾美球虫，唇艾美球虫，勒氏艾美球虫，大艾美球虫，巨型艾美球虫，中型艾美球虫，珠鸡艾美球虫，E.meleagrimitis，和缓艾美球虫，尼氏艾美球虫，尼纳艾美球虫，E.ovis，小艾美球虫，孔雀艾美球虫，穿孔艾美球虫，E.phasani，梨形艾美球虫，塞前艾美球虫，E.residua，粗糙艾美球虫，艾美球虫属，兔肝艾美球虫，猪艾美球虫，柔嫩艾美球虫，树艾美球虫，E.truttae，邱氏艾美球虫，球孢子虫属，Hammon diaheyderni，贝氏等孢子虫，犬等孢子虫，猫等孢子虫，I.ohioensis，I.Rivolta，等孢子属，猪等孢子虫，Neospora carinum，Neosporahugesi，Neospora caninum，Cystisospora属，隐孢子属，如弓浆虫科，例如鼠弓浆虫，如肉孢子虫科，例如牛犬肉孢子虫，牛人肉孢子虫，S.neurona，S.Ovicanis，S.Ovifelis，肉孢子虫属，猪人肉孢子虫，如Leucozoidae，例如Leucozytozoon simondi，如疟虫科，例如柏氏疟虫，恶性疟原虫，三日疟原虫，蛋形疟原虫，间日疟原虫，疟虫属，如焦虫目，例如Babesia argentina，牛巴贝虫，犬巴贝虫，巴贝虫属，小泰来虫，泰来虫属，如阿德尔球虫目，例如犬肝簇虫，肝簇虫属。
此外还有粘孢子门和微孢子门，例如格留虫属，微粒子虫属。
此外还有卡氏肺囊虫，以及纤毛门(Ciliata)如结肠肠袋虫，Ichthiophthirius属，车轮虫属，累枝虫属。
本发明的化合物对出现在昆虫上的寄生虫原生动物也有活性。可提及的是微孢子虫品系，特别是微粒子虫属的寄生虫。特别需要提到的是蜜蜂中的蜂微粒子虫。
农业和繁育动物包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿，产毛皮动物，例如貂、南美栗鼠、浣熊，鸟类，例如鸡、鹅、火鸡、鸭子、鸽子、家养和动物园饲养的鸟类。此外还包括生产性的和观赏性的鱼。
实验和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金地鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
鱼包括生活在淡水和海水中的各年龄水平的生产性、繁育、水族缸和观赏性的鱼。生产性和繁育鱼包括例如鲤鱼、鳗鱼、鳟鱼、白鲑、鲑鱼、乌鲂、拟鲤、红眼鱼、鲢鱼、舌鳎、鲽、比目鱼、日本黄尾(Seriolaquinqueradiata)、日本鳗鱼(Anguilla japonica)、红海鲷(Pagurusmajor)、黑鲈(Dicentrarchus labrax)、灰梭鱼(Mugiluscephalus)、鲳鲹、金海鲷(Sparus labrax)、罗非鱼属、Chichlidae属如plagioscion、斑点叉尾鲴。本发明的组合物特别适用于处理鱼苗，例如2-4cm体长的鲤鱼。该组合物也特别适用于鳗鱼饲养。
可预防性或治疗性地进行给药。
活性化合物可以适宜的制剂的形式直接或肠内、不经肠、经皮、经鼻给药。
活性化合物的肠内给药是例如以粉剂、栓剂、片剂、胶囊、糊剂、饮剂、颗粒剂、灌服制剂、大丸剂、含药饲料或饮用水的形式经口进行的。经皮给药是例如以浸渍、喷雾、浸浴、洗涤、倾倒(倾上和点药)以及洒粉的形式进行的。不经肠给药是例如以注射(肌肉的、皮下的、静脉内的、腹膜内的)的形式或通过植入进行的。
适宜的制剂是溶液，如注射溶液、口服溶液、稀释后口服给药的浓缩物、皮肤上或体腔内使用的溶液、浸渍制剂(Aufguβformulierungen)、凝胶；用于口服或经皮给药并适用于注射的乳剂和悬浮剂；半固体制剂；在软膏基质或水包油或油包水乳剂基质中加工活性成分的制剂；固体制剂，如粉剂、预混合物或浓缩物、颗粒剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊；气雾剂和吸入剂，含活性化合物的模制品。
注射液是静脉内、肌肉内和皮下给药的。
注射液是通过将活性化合物溶解于适宜的溶剂中并添加可能的添加剂如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、防腐剂制备的。溶液被无菌过滤并装瓶。
可提及的溶剂是生理上可耐受的溶剂如水，醇类如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烃类、丙二醇、聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮及其混合物。
活性化合物也可任意选择溶解于适用于注射的生理上可耐受的植物油或合成油。
可提及的增溶剂是能促进活性化合物溶解于主溶剂或防治其沉淀的溶剂。实例是聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化山梨醇酐酯。
防腐剂是苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯，正丁醇。
口服液是直接给药的。浓缩物是先稀释至使用浓度后再口服给药的。口服液和浓缩物是如上所述注射液一样制备的，其中，可以不用无菌处理。
用于皮肤上的溶液以滴上，平抹，擦入，喷淋上，喷雾使用或以浸渍，浴用或洗涤使用。这些溶液如上面描述的注射液中的制备方法制备。
在制备过程中添加增稠剂是有利的。增稠剂是无机增稠剂如膨润土、胶态硅酸、单硬脂酸铝，有机增稠剂如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
将凝胶擦或涂到腔隙上或导入体腔内。凝胶是通过将溶液和足够的增稠剂混和制备的，从而得到具有软膏状稠度的纯净物质，其中所述溶液是如注射液的情况所述制备的。所用增稠剂是上文所述的增稠剂。
浇注制剂被倾注或喷淋在皮肤上的限定区域上，其中，活性成分会渗入皮肤并系统地发挥作用或分布到体表。
浇注制剂是通过在适宜的亲皮溶剂或溶剂混合物中溶解、悬浮或乳化活性成分制备的。适当时还可加入助剂如着色剂、吸收促进物质、抗氧化剂、遮光剂、增粘剂。
可提及的溶剂是水，链烷醇，乙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇如苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苯甲酯，醚类如烷撑二醇烷基醚如二丙二醇单甲醚、二乙二醇单丁醚，酮类如丙酮、甲乙酮，芳族和/或脂族烃，植物或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2-甲基-4-氧-亚甲基-1，3-二氧戊环。
着色剂是所有能溶解或悬浮的并允许用于动物的着色剂。
吸收促进物质是例如二甲基亚砜，铺展油如肉豆蔻酸异丙酯，壬酸二丙二醇酯，硅酮油，脂肪酸酯，甘油三酸酯，脂肪醇。
抗氧化剂是亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐如偏亚硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚，生育酚。
遮光剂是例如二苯酮类的物质或Novantisolsure。
增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，天然聚合物如藻酸盐，明胶。
乳剂可口服、经皮或注射给药。
乳剂是油包水型或水包油型的。
乳剂是通过将活性化合物溶解于疏水相或亲水相中并借助于适宜的乳化剂和适当时还有其他助剂与另一相的溶剂均质化而制备的，所述助剂如着色剂、吸收促进物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、粘度增加物质。
可提及的疏水相(油)是石蜡油，硅酮油，天然植物油如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酸酯如辛酸/癸酸甘油二酸酯，与链长C8-12的植物脂肪酸或其他精选的天然脂肪酸的甘油三酸酯混合物，可能还含羟基的饱和或不饱和脂肪酸的偏甘油酯混合物，C8/10脂肪酸的甘油单酸酯和二酸酯。
脂肪酸酯如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰，月桂酸己酯，壬酸二丙二醇酯，中等链长的支链脂肪酸与链长C16-C18的饱和脂肪醇的酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，链长C12-18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡状脂肪酸酯如邻苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，涉及上述物质，尤其是脂肪醇如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基十八烷醇、油醇的酯混合物。
脂肪酸例如油酸及其混合物。
可提及的亲水相是水，醇类如丙二醇、甘油、山梨醇及其混合物。
可提及的乳化剂是非离子表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化失水山梨糖醇单油酸酯，失水山梨糖醇单硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯，烷基酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂如N-月桂基-β-亚胺基二丙酸二-钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯-一乙醇胺盐；阳离子表面活性剂如十六烷基三甲基铵氯化物。
可提及的其他助剂是增加粘性和稳定乳剂的物质如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其他纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，聚乙二醇，蜡，胶态硅酸或上述物质的混合物。
悬浮剂可以口服、经皮或注射给药。悬浮剂是通过将活性物质悬浮于载体液体中，适当时添加其他助剂来制备的，所述助剂如润湿剂、着色剂、吸收促进物质、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂。
可提及的液体载体是所有均相的溶剂和溶剂混合物。
可提及的润湿剂(分散剂)是上文所述的表面活性剂。
可提及的其他助剂是上文所述的那些助剂。
半固体制剂可口服或经皮给药。它们不同于上述悬浮剂和乳剂之处仅在于具有较高的粘性。
为制备固体制剂，将活性化合物与适宜的载体混和，适当时添加助剂，并使之形成需要的形式。
可提及的载体是所有生理上可耐受的固体惰性物质。所用的物质都是无机物和有机物。无机物是例如氯化钠，碳酸盐如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅酸，粘土，沉淀的或胶态二氧化硅，磷酸盐。
有机物是例如糖，纤维素，食物和饲料如奶粉，动物饲料粉，谷粉和粗谷粉，淀粉。
助剂是上文已提及的防腐剂，抗氧化剂，着色剂。
其他适宜的助剂是润滑剂和助流剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解促进物质如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂如淀粉、明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，和干燥粘合剂如微晶纤维素。
活性化合物还可以与增效剂或其他活性化合物的混合物的形式存在于制剂中。
需特别强调的是本发明的化合物与聚醚抗生素或合成制备的球虫病药剂的混合物。
优选提及的用于本发明混合物中的合成的球虫病药剂或聚醚抗生素是
安普罗铵，部分地与叶酸拮抗剂结合罗贝胍托曲珠利莫能星沙利霉素马度米星拉沙洛西Narasin生度米星。
需特别提及的是与马度米星的混合物。
所用成品制剂含活性化合物的浓度是10ppm至20重量％，优选0.1-10重量％。
使用前需稀释的制剂含活性成分的浓度是0.5-90重量％，优选1-50重量％。
一般而言，已证实每天每千克体重给药活性物质大约0.5-大约50mg，优选1-20mg会得到有效的结果。
在与其他球虫病药剂或聚醚抗生素的混合物中，本发明的活性化合物的含量在1∶0.1-10至1∶1-10比值范围内。优选比值是1∶5。
活性化合物也可与动物的饲料或饮用水一起给药。
饲料和食物含0.01-250ppm，优选0.5-100ppm的活性化合物，并结合适宜的可食用物质。
所述饲料和食物均可用于治疗和预防。
所述饲料或食物是通过将浓缩物或预混物与常规的饲料混合制得的，所述浓缩物或预混合物在与可食用的有机或无机载体的混合物中含0.5-30％，优选1-20重量％的活性化合物。可食用的载体是例如玉米粉或玉米和大豆粉或矿物盐，优选含少量的可食用防尘油，例如玉米油或豆油。然后可将获得的预混合物在将饲料成品饲喂给动物之前添加到整个饲料中。
在球虫病中的应用可通过实例描述为治疗和预防例如家禽，特别是鸡、鸭子、鹅和火鸡的球虫病，将0.1-100ppm，优选0.5-100ppm的活性化合物与适宜的可食用物质例如营养饲料混合。如果需要，尤其是如果活性化合物被受体很好地耐受时，可增加这些用量。因此，给药可经由饮用水进行。
为处理动物个体，例如在处理哺乳动物的球虫病或弓形体病的情况中，为获得希望的结果优选每日每千克体重的活性化合物给药量是0.5-100mg。尽管这样，仍必须定期偏离上述用量，尤其是根据实验动物的体重或给药方法的类型，但也会是由于动物的属及其对活性化合物的个体反应或处方的方式和给药的时间或间隔。因此，在某些情况下用少于上述最低用量的用量就足以处理了，而在其他情况下不得不超过上述上限的用量。在较大量给药的情况下，将其在每天给药的过程中分成若干单独的给药是比较有利的。
本发明化合物的效力可在例如采用下列实验安排的笼实验中得以证实，在所述实验中分别用单一成分和单一成分的混合物处理动物。
含活性化合物的饲料是以如下方法制备的，即将必需量的活性化合物与营养平衡的动物饲料例如与下文所示的鸡饲料充分混和。
如果要制备最终在饲料中被稀释至实验所述水平的浓缩物或预混物，通常将大约1-30％，优选大约10-20％重量的活性化合物与可食用的有机或无机载体混和，所述有机或无机载体例如玉米粉和豆粉或矿物盐，其中含少量的可食用防尘油例如玉米油或豆油。然后可将如此得到的预混物在给药前添加到家禽饲料成品中。
在家禽饲料中使用本发明物质是下列组合物。
52.00％粗饲料谷粉，即40％玉米，12％小麦17.00％粗大豆粉提取物5.00％玉米面筋饲料5.00％小麦饲料粉3.00％鱼粉3.00％矿物混合物3.00％苜蓿粉2.50％维生素预混物2.00％粉碎的麦芽2.00％豆油2.00％肉骨粉1.50％乳清粉
1.00％糖蜜1.00％啤酒酵母结合于啤酒麦芽糟100.00％该饲料含18％粗蛋白，5％粗纤维，1％钙，0.7％磷和每千克1200 i.E.的维生素A，1200 i.E.的维生素D3，10mg的维生素E，20mg的杆菌肽锌。
式(I)化合物的制备实施例实施例1 将3.3g(10mmol)的4-溴-2，6-二-三氟甲基苯并咪唑加入100ml二氯甲烷中，并在20℃加入1.73ml(12.5mmol)的三乙基胺。然后在20℃滴加含2.4g(12.5mmol)的4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮的10ml二氯甲烷，混合物回流24小时。将二氯甲烷溶液洗涤三次，每次使用30ml水，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物在硅胶(35-70μm)上使用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)进行色谱分析。得到1.5g(理论收率的34％)上述化合物。熔点141-143℃。
实施例2-28是以类似于实施例1并根据制备的一般细节获得的。
实施例14的原料化合物的制备产量1540g(理论的80％)，沸点1070-74℃(GC99％)。
实施例b) 在75分钟内在20℃下将350g(1.2mol)6-溴-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷滴加到273ml(98％浓度)硝酸和293ml浓硫酸中，混合物在20℃搅拌1小时，在40℃搅拌3小时。将批料倒在冰上，用二氯甲烷提取，有机相用水和碳酸氢钠水溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。有机相被蒸发并作为粗品进一步反应。
产量396g(理论的98％)，(粗品，GC99.1％)，沸点16121-124℃，在20℃nD1.5065。
实施例c) 将396g(1.2mol)的6-溴-7-硝基-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷加入到1400ml乙醇中，并加入253g(4.5mol)铁粉，混合物被加热回流。然后在回流的情况下滴加29g浓盐酸，将混合物搅拌1小时，在沸点温度下滴加43ml水，将混合物搅拌2小时。将批料冷却，将沉淀物抽气滤出并用乙醇洗涤。使母液变为碱性并蒸发。将残余物吸收在二氯甲烷中并用水洗涤两次，通过硫酸钠干燥。有机相被蒸发。
产量313g(理论的87％)，(GC95.3％)实施例d) 将313g(1.04mol)的1-氨基-6-溴-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷加入1250ml甲苯和500g(4.4mol)的三氟乙酸中，并在20-25℃分批添加188g(1.3mol)的五氧化二磷。批料变成块状。将其在80℃加热1小时(不可搅拌)。搀入500ml水并再在80℃搅拌1小时。冷却后，分离有机相并用硫酸钠干燥。蒸发后的残余物(340g)仍含50％的原料(GC)。
因此将残余物再搀入1250ml甲苯和500g(4.4mol)三氟乙酸，然后分批添加188g(1.3mol)的五氧化二磷，混合物在80℃加热5小时。倾析出有机相，用水洗两次，用硫酸钠干燥并蒸发。
产量273g(理论的66％)，熔点79-81℃(GC98％)。
结块的反应残余物用水处理，分离出有机成分，硫酸钠干燥并蒸发。
产量56g(14％)，(GC87％)。
实施例e)
将273g(0.7mol)的6-溴-7-三氟甲基羰基氨基-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷加入2047ml浓硫酸中，并在0℃15分钟内滴加300g混和酸，稠液在0-20℃用100ml二氯甲烷处理。然后将溶液在40℃搅拌2小时。将烧瓶中冷却后的内容物浇注到冰水上，并分离沉淀。将有机相从母液中分离出并用硫酸钠干燥。合并蒸发后的残余物和分离出的沉淀物。
产量269g(理论的88％)，熔点158-159℃(GC100％)。
实施例f) 将347g(0.8mol)的6-溴-8-硝基-7-三氟甲基羰基氨基-2，3-四氟-1，4-苯并二噁烷加入1735ml的乙醇中，并添加183g(3.3mol)铁屑和183g(3.3mol)铁粉。在回流的条件下滴加38.5ml盐酸，混合物再搅拌1小时，然后滴加58ml水，将混合物回流15小时。冷却后的批料抽气过滤，使母液变为碱性并蒸发。残余物吸收在二氯甲烷中，用水洗两次，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物(170g)在1Kg硅胶(35-70μm)上使用环己烷/乙酸乙酯(5∶1)进行色谱分析。
产量125g(理论收率的40％)，熔点162-164℃。
生物实施例笼实验球虫病/鸡使用ppm浓度的饲料使无球虫条件下(例如LSLBrinkschulte/Senden)饲养的8-12天的小公鸡自感染前(＝a.i.)3天(Day-3)至感染后(＝p.i.)8(9)天接受本发明的化合物(试验物质)。每个笼子中保留3只动物。每个剂量，使用一至多个此类型的组。使用大约100000个堆形艾美球虫的成孢子卵囊和在每种情况下均为大约30000个巨型艾美球虫的卵囊和40000个柔嫩艾美球虫的成孢子卵囊通过胃管直接引入嗉囊进行感染。这些均是剧毒的品系。调节具体的感染剂量以便如有可能使三只经实验感染的未处理鸡中有一只因感染而死亡。为评价效力，要考虑下列标准从实验开始至实验结束增加的重量，感染导致的死亡率，在5和7p.i.时肉眼评估腹泻和便血的粪便(0-6级)，肉眼评估肠粘膜尤其是盲肠的等级(0-6级)，和卵囊分泌物以及24小时内卵囊孢子形成的比例(％)。通过McMaster血球计数池测定粪便中的卵囊数(见Engellbrecht undMitarbeiter“Parasitologische Arbeismethoden in Medizin undVeterinrmedizin，[医学和兽医学中的寄生虫学操作方法])Akademie-Verlag，柏林(1965))。个别的发现与未处理的未感染对照组有关，计算总的等级(参见A，Haberkorn(1986)，第263-270页，Research in Avian Coccidiosis ed L.R.McDougald，L.P.Joyner，P.L.Long Proceedings of the Georgia Coccidiosis ConferenceNov，18.-20.1985 Athens/Georgia美国)。
使用本发明组合物的实验结果经由实施例示于下表中。组合物的协同活性与单一成分相比不仅在减少卵囊分泌物方面，而且在剖面发现物、体重的发展和更好的容忍性方面都特别明显。
在下表中，“处理”栏中的信息表示1＝苯并咪唑实施例号在“ppm”栏中，饲料中使用的活性化合物的浓度用ppm表示。
在“死亡率”栏中，死亡动物的百分数用％表示，已死亡动物的数目/实验中使用的动物的数目用n表示。
在“无感染对照组的weight％”栏中表示处理的动物与无感染的对照组的重量比。
在“粪便得分(dropping scores)”、“损伤得分(lesion score)”和“卵囊对照(oocyst control)”栏中给出了作用的单个细节。
在“％效力”栏中，进行了总评估0％表示无作用，100％表示完全作用。
使用本发明化合物的效力实验的结果概括于下表中表1对堆形艾美球虫，巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫的效力
评估方案2＝完全的作用1＝弱的作用0＝无活性T＝死亡表2在鸡中以堆形艾美球虫，巨型艾美球虫和柔嫩艾美球虫实验感染
权利要求
1.式(I)的苯并咪唑 其中R1代表氟代烷基，R2代表氢或烷基，R3代表烷基，X1、X2、X3和X4彼此独立地代表氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基硫代或卤代烷基磺酰基，或也可是X2和X3或X3和X4一起代表二氧卤代亚烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物的制备方法 其中R1、R2、R3、X1-X4含义如权利要求1所述，其特征在于适当时在稀释剂和/或反应助剂的存在下，使式(II)的1H-苯并咪唑 其中R1和X1-X4含义如权利要求1所述，与式(III)的烷基化试剂反应 其中A代表适当的离去基团，R2和R3含义如权利要求1所述。
3.一种组合物，其特征在于含有至少一种如权利要求1所述的式(I)化合物。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物防治寄生虫的用途。
5.一种防治寄生虫的方法，特征在于令权利要求1所述的式(I)化合物作用于寄生虫。
6.抗寄生虫药物的制备方法，特征在于将权利要求1所述的式(I)化合物与增充剂和/或表面活性剂混和。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物用于制备抗寄生虫药的用途。
全文摘要
本发明涉及新的取代苯并咪唑,其制备和其作为抗寄生的原生动物试剂的用途。
文档编号C07D491/04GK1349529SQ00807198
公开日2002年5月15日 申请日期2000年4月26日 优先权日1999年5月5日
发明者G·格雷夫, A·哈贝尔科恩, B·巴尔斯纳, F·利布, A·马霍尔德, J·斯特尔廷 申请人:拜尔公司