专利名称：衍生于(rr,ss)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羟基环己基)苯基2－羟基苯甲酸酯的新酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羟基环己基)苯基2-羟基苯甲酸酯的新酯，一种曲马朵的类似物。所得的化合物显示高于曲马朵的镇痛活性。
背景技术：
疼痛的治疗在医学领域具有第一重要性。目前用于疼痛治疗的药理学制剂主要地包括两大组鸦片类化合物和非甾体抗炎药物(NSAIDs)。NSAIDs仅仅用于轻度至中度疼痛的情形；严重疼痛传统上以鸦片类化合物治疗。然而，所述鸦片类化合物存在一系列不希望的副作用，例如便秘、呼吸抑制和耐受性及成瘾性。
美国专利3652589介绍了一类具有取代环烷醇苯酚酯结构的镇痛化合物，它在环烷基环上具有碱性特征的氨基基团。它们中，化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)环己醇、通称为曲马朵可以用于缓解，并且在所述的专利中专门要求保护它。 曲马朵荷兰专利NL6610022中公开了一系列衍生于先前类的产品，其中在环烷醇环中出现脱水和在苯环发生3-甲氧基脱甲基作用，产品结构如下
此专利也介绍了衍生于前述美国专利的那些化合物的产品，其中苯环3-位的甲氧基被脱甲基即，具有如下结构的产品 在此专利介绍的产品中包括邻-脱甲曲马朵，该化合物已被描述为曲马朵脱甲基产品的一种(Von W.Lintz和col.Arzneim-Forsch(Drug Res)31(II)；1932-43(1981)。其(+)异构体是曲马朵镇痛活性的起因(Lars Poulsen和col.Clin.Pharmacol.Ther(St.Louis)1996，60(6)，636-644)。虽然如此，尚无代谢物邻-脱甲曲马朵临床用途的数据。
最近，EP753506中描述了新的邻-脱甲基取代的、1-卤代和/或3-环己基取代的曲马朵衍生物。
曲马朵具有鸦片类兴奋作用。然而，曲马朵的临床实践表明，尽管这种事实，它并不具有某些鸦片类激动剂的典型副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel和col.Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，183(1978))、便秘(I.Arend和col.，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，199(1978)、耐受性(L.Flohe等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，213(1978)、滥用可能性(T.Yenagita等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，158(1978))。已发现了当其静脉内途径(i.v.)迅速注射时引起的曲马朵的一些特定的副作用，例如窒息和出汗。
由曲马朵显示的另外的缺点是其作用持续时间短(T.Matthiesen，T.Wohrmann，T.P.Coogan，H.Uragg.“The experimental toxicology ofTramadolan overview”，《毒理学通报》(Toxicology letters)，95，63-71，(1998))。
由于先前的背景，我们关心具有改善镇痛活性的新化合物。
发明的说明本发明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羟基环己基)苯基2-羟基苯甲酸酯的新的衍生物，一种曲马朵的类似物。
已证明这些化合物的镇痛活性高于曲马朵的活性。
尤其，本发明描述和要求保护了通式(I)的产品、它们的盐和旋光异构体，以及它们的制备方法。本发明也涉及这些化合物在制备用于治疗疼痛的药物上的用途。
本发明的产品由以下通式(I)表示 *表示不对称碳的可能性其中-R1是卤素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，这里R3是C1-C6烷基。
-R2是H或CH3CO-。
优选地，R1是卤素，例如F、Cl、Br、卤素取代的苯基或氢化(C1-C6氟代烷基)。
特别地，本发明优选的化合物是-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯通式(I)的化合物可以通过下列亦在本发明范围之内的步骤得到。
方法的说明方法A本发明通式(I)的化合物可通过特征在于将式(II)的化合物和相应的通式(III)的酸或酸衍生物反应的通常方法得到 其中R1和R2具有以上定义的含义，并且L＝OH、卤素、 O-R4或-CO-R5，这里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基，和R5＝烷基、被一个或多个取代基任意取代的苯环或被一个或多个取代基任意取代的杂环。
优选地，L是OH或卤素。
反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，优选二氯甲烷或四氢呋喃，温度为-20℃至120℃，优选0℃至35℃，得到高纯度的化合物，并且优选在缩合促进剂存在的条件下加速反应，例如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸盐，优选羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺。
按照文献(NL6610022或Flick等，Arzneim.Forsch/Drug Res.(1978)，28(I)，107-113)描述的方法得到式(II)的化合物。
方法B本方法包括使其中R2＝CH3CO的通式(Ia)的化合物在酸性介质中进行水解反应，得到通式(Ib)的化合物，其中R2＝H (R2＝CH3CO)(R2＝H)其中R1具有以上定义的含义。
下一步，描述用于确定化合物的药理学活性的方法。
镇痛活性测试热板法采用的方法是Eddy N.B.和Leimbach D.介绍的(J.Pharm.Exp.Ther.107385-393，1953)。产品的镇痛作用通过分析动物在保持为55℃±1℃的热表面上的行为进行评估。
采用重20-25g的雄性瑞士小鼠。开始试验1小时之前，通过口服途径给予试验化合物。
此方法包括将动物放在热板上，同时置于25cm直径和21cm高的有机玻璃(Plexiglas)圆筒内，测定它们跳离热表面需要的时间。在试验开始之前选择动物，以使超过10秒仍然未跳的那些不包括在接受治疗组内。
给予研究的产品之后，重复试验，再测量在热板上的最大持久时间。从板上移去60秒后仍不跳跃的动物以便避免对动物的损害，将它们作为被100％保护。
结果表示为跳跃时间(t)的百分比增量，按如下计算
本发明的目的之一是采用通式(I)的化合物制备用于疼痛治疗的药物。同样，本发明的又一项目的是用于治疗疼痛的药物组合物，它包括所述的通式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实验下一步，阐述下列举例说明性实施例，但是它们并不构成本发明范围的限制合成实施例实施例N°1(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯 在室温和惰性空气下，向15.0g(60.5mmol)4-三氟甲基乙酰基水杨酸的150ml无水四氢呋喃溶液中加入9.3g(57.4mmol)羰基二咪唑。三十分钟之后，加入13.1g(52.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚。所得的溶液在室温保持3天。将混合物加入到pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50ml)。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物、过滤和减压浓缩得到残余物，该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂9∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，由此得到20g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.25(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.30(s，3H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.50(m，5H)；8，35(m，1H)。
实施例N°2(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯 将实施例1的化合物溶于600ml异丙醇和25ml 35％盐酸中。将所得溶液40℃搅拌16小时。蒸发异丙醇，令残余物溶于100ml二氯甲烷，并加入pH8的100mlNaHCO3水溶液。进行产物的萃取，水相以新鲜二氯甲烷部分洗涤(2×50ml)。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，然后过滤和减压浓缩。将所得的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂9∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，由此得到12.4g(57％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.45(m，3H)；8.20(m，1H)；10.50(br.s，1H)。
实施例N°3(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯 在室温和惰性空气下，向10.0g(58.0mmol)4-氯水杨酸的150ml无水四氢呋喃溶液中加入8.9g(54.9mmol)羰基二咪唑。三十分钟之后，加入12.6g(50.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚。所得的溶液在室温保持3天。将混合物加入pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50mml)。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，接着过滤和减压浓缩。所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂9∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，由此得到12.2g(66％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.20(m，16H)包括2.12(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.95(dd，1H)；7.05(m，2H)；7.43(m，3H)；8.05(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
实施例N°4(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯 以与描述的制备实施例3的化合物相同的方法操作，从10.0g(65.7mmol)4-甲基水杨酸、10.0g(61.7mmol)羰基二咪唑、14.3g(57.4mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚和165ml无水四氢呋喃开始，并且在硅胶柱色谱之后(洗脱剂9∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，得到14.6g(66％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.60(m，20H)包括2.15(s，6H)和2.20(s，3H)；6.80(m，2H)；7.05(m，1H)；7.45(m，3H)；7.95(d，1H)；10.55(s，1H)。
实施例N°5(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯
以与描述的制备实施例3的化合物相同的方法操作，从10.0g(59.5mmol)4-甲氧基水杨酸、9.1g(56.2mmol)羰基二咪唑、12.9g(51.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚和150ml无水四氢呋喃开始，并且在硅胶柱色谱之后(洗脱剂9∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，得到13.7g(66％)白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；3.85(s，3H)；6.55(m，2H)；7.07(m，1H)；7.40(m，3H)；7.95(d，1H)；10.75(s，1H)。
实施例N°6(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯 以与描述的制备实施例3的化合物相同的方法操作，从10.0g(54.6mmol)5-硝基水杨酸、8.3g(51.2mmol)羰基二咪唑、11.9g(47.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚和135ml无水四氢呋喃开始，并且在硅胶柱色谱之后(洗脱剂1∶1二氯甲烷/丙酮和渐增量的丙酮)，得到326mg(2％)黄色固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.00-7.25(m，2H)；7.45(m，3H)；8.40(d，1H)；9.05(d，1H)。
实施例N°7(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯
以与描述的制备实施例3的化合物相同的方法操作，从5.0g 2′，4′-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸、3.5g羰基二咪唑、5.0g 3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基环己基)苯酚和50ml无水四氢呋喃开始，并且在硅胶柱色谱之后，得到4.1g白色泡沫状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.85-7.55(m，9H)；7.70(m，1H)；8.22(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
药理结果下表1中显示了本发明几个产品实施例以及曲马朵的药理活性结果。结果以热板试验反应时间的增量百分比表示。
由其可看出，本发明的化合物活性高达曲马朵活性的三倍。
产品在小鼠热板实验中的镇痛活性表权利要求
1.通式(I)的化合物及其盐和光学异构体 其中-R1是卤素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，这里R3是C1-C6烷基。-R2是H或CH3CO-。
2.权利要求1的化合物，其特征在于R1是卤素，例如F、Cl、Br、卤素取代的苯基或氢化(C1-C6氟代烷基)。
3.权利要求1的化合物，其特征在于它选自以下的一种-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯。
4.一种获得如权利要求1要求保护的通式(I)的化合物的方法，其特征在于将通式(II)的化合物与通式(III)的化合物在惰性溶剂和-20℃至120℃的温度范围反应 其中R1和R2具有以上定义的含义，并且L＝OH、卤素、 、O-R4或-CO-P5，这里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基和R5＝烷基、被一个或多个取代基任意取代的苯环或被一个或多个取代基任意取代的杂环。
5.按照权利要求4的方法，其特征在于加入缩合促进剂。
6.按照权利要求4的方法，其特征在于所述惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
7.按照权利要求5的方法，其特征在于所述缩合促进剂选自羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸盐，优选羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺。
8.按照权利要求4的方法，其特征在于所述温度范围是0℃至35℃。
9.按照权利要求1至3的任何通式(I)化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
10.一种用于治疗疼痛的药物组合物，包括按照权利要求1至3的任何通式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及衍生于(RR，SS)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羟基环己基)苯基2－羟基苯甲酸酯的新酯，一种曲马朵的类似物，制备它们的方法和这些化合物在制备具有镇痛性质的药剂中的用途。这些通式(I)的新产品显示高于曲马朵的镇痛活性。
文档编号C07C215/42GK1414946SQ00817916
公开日2003年4月30日 申请日期2000年12月26日 优先权日1999年12月30日
发明者J·胡盖特·克罗特, M·莫埃里·曼西尼, E·德拉蒙阿迈特 申请人:维塔投资有限公司