专利名称：制备5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯的方法
技术领域：
本发明涉及5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法。本发明所得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯，可用作GS4104的合成中间体，GS4104的分子式如下 GS4104是正在开发的作为预防或治疗流感新药剂的一种化合物(以后一般称为抗流感药)，其作用基础为GS4104通过抑制存在于流感病毒表面的神经氨酸苷酶而防止病毒生长。[参见Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)；Organic Process Research& Development，vol.3，p.266(1999)]。
以莽草酸和奎尼酸为原材料制备(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的常规合成方法产量小而且贵。众所周知，流感经常会变成世界范围的流行病，而抗流感药则需要既经济又能大量供应。从工业观点考虑，上述制备方法作为正在开发为抗流感药的GS4104的中间体的生产方法不是必定有利的，而需要一种能够经济地大量生产的合成方法。
根据本发明，上述目标可以通过提供如下途径来实现。(1)制备分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的方法， 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基[以后简称为5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)]，该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱的反应 其中X是卤素原子[以后简称卤代内酯(I)]，产生的化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基反应，以生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定义[以后简称环氧酯(III)]，所得环氧酯(III)和碱反应生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义[以后简称氧杂双环庚-2-烯(IV)]，保护所得氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，而R2为羟基保护基团[以后简称氧杂双环庚-2-烯(V)]，所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应R3OH(VI)其中R3如上所定义[以后简称醇(VI)]，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义[以后简称环己烯酯(VII)]，所得环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，而A为有机磺酰基[以后简称环己烯酯(VIII)]，从所得的环己烯酯(VIII)中除去R2得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定义[以后简称羟基酯(IX)]，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，(2)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括卤代内酯(I)和碱反应生成分子式(II)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸 [以后简称为环氧羧酸(II)]，所得环氧羧酸(II)和酯化剂反应生成环氧酯(III)，所得环氧酯(III)和碱反应生成氧杂双环庚-2-烯(IV)，保护所得氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基，生成氧杂双环庚-2-烯(V)，所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反应生成环己烯酯(VII)，所得环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII)，从所得环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，(3)环氧羧酸(II)的制备方法，该方法包括卤代内酯(I)和碱的反应，(4)分子式(III-1)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯制备方法 其中R1如上所定义，或分子式(III-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法 其中R1如上所定义，该方法包括分子式(II-1) 或分子式(II-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸 和酯化剂的反应，(5)环氧酯(III)的制备方法，该方法包括卤代内酯(I)和碱的反应，以及产生的化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基的反应，(6)氧杂双环庚-2-烯(IV)的制备方法，该方法包括环氧酯(III)和碱的反应，(7)环己烯酯(VII)的制备方法，该方法包括保护氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基生成氧杂双环庚-2-烯(V)，以及所得氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反应，(8)环己烯酯(VII)的制备方法，该方法包括氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)的反应，(9)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII)，以及从所得环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，(10)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括从环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)，以及所得羟基酯(IX)和碱的反应，(11)5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法，该方法包括羟基酯(IX)和碱的反应，(12)分子式(XI-1)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基或能够和羧酸成盐的金属，或者分子式(XI-2)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定义，以及(13)分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3如上所定义，而R5和R6为独立的氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基，羟基保护基团或有机磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定义。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的烷基，以及下面将要提及的分子式(XIII)中的R7是优选含1～10个碳原子，更优选含1～6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。这些烷基可以有取代基，取代基的实例包括优选含1～10个碳原子，更优选含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R1，R3，R4，R5和R6表示的环烷基，以及下面将要提及的分子式(XIII)中的R7是优选含3～8个碳原子的环烷基，其实例为环戊基，环己基，环辛基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的芳基是优选含6～10个碳原子的芳基，其实例为苯基，萘基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的芳烷基其烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基，而芳基部分含1～3个上面所定义的芳基。其实例包括苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基等。这些环烷基，芳基和芳烷基可以有取代基，取代基的实例包括优选含1～6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；优选含1～6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。由R1，R3，R4，R5，R6和R7表示的链烯基是优选含2～10个碳原子，更优选含2～6个碳原子的直链和支链烯基。其实例包括烯丙基，异丙烯基，2-甲基烯丙基等。这些链烯基可以有取代基，其取代基实例包括优选含1～6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等；卤素原子，如氟原子，氯原子，溴原子等；氰基；硝基等。
上述各式中由R2，R5和R6表示的羟基保护基没有特别限定，只要它能广泛用于保护羟基即可，其实例有酰基，例如甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧乙酰基，三苯基甲氧乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等；三取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等；芳烷基，例如苄基，2，4，6-三甲基苄基，对甲氧苄基，3，5-二甲氧苄基，对硝基苄基，邻硝基苄基，邻氯苄基，对氯苄基，邻溴苄基，对溴苄基，2，4-二氯苄基，对氰苄基，间氯对酰氧基苄基，9-蒽甲基，二苯基甲基，苯基(邻硝基苯基)甲基，二(2-吡啶基)甲基，4-吡啶基甲基，三苯基甲基等；等等。
上述各式中由R4表示的能够和羧酸成盐的金属没有特别限定，只要它是和羧酸成盐的金属即可，其实例有碱金属，例如锂，钠，钾等；碱土金属，例如镁，钙等；过渡金属，例如铁，镍，钯，铜等；等等。
对上述各式中用A，R5和R6表示的有机磺酰基没有任何特别限定，只要它是与有机基团键合的磺酰基即可，其实例有任选具有取代基的烷磺酰基，任选具有取代基的芳磺酰基，任选具有取代基的芳烷磺酰基等。烷磺酰基的烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基。芳磺酰基的芳基部分是，例如，苯基。芳烷磺酰基的芳基部分是，例如，苯基，其烷基部分是优选含1～6个碳原子的烷基。烷磺酰基可以有取代基，取代基的实例包括烷氧基(优选含1～6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。芳磺酰基和芳烷磺酰基可以在其芳环上有取代基，取代基的实例包括烷基(优选含1～6个碳原子的烷基)，烷氧基(优选含1～6个碳原子的烷氧基)，卤原子，氰基，硝基等。由A，R5和R6表示的有机磺酰基的实例有甲磺酰基，乙磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，对甲氧基苯磺酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，苄磺酰基，对甲基苄磺酰基，三氟甲烷磺酰基等。
对上述各式中由X表示的卤素原子的实例有碘原子，溴原子，氯原子和氟原子。
如下方案中显示了本发明5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的制备方法。 其中R1，R2，R3和A如上所定义。
下面对每步进行解释。(a)卤代内酯(I)和碱反应生成环氧羧酸(II)的步骤碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。其中，优选氢氧化钾。每摩尔卤代内酯(I)所用碱的数量优选为2～100摩尔，更优选2～20摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括水，醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非质子极性溶剂，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非质子极性溶剂的混合物，水和非质子极性溶剂的混合物等。所用溶剂的数量没有任何特别的限制，但一般优选为内酯(I)重量的1～100倍，更优选1～50倍。
反应温度优选为-20℃～150℃，更优选10℃～100℃。尽管反应时间根据内酯(I)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～12小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入内酯(I)并搅拌混合物。
这样获得的环氧羧酸(II)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入诸如盐酸、硫酸等的水溶液中，用诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如乙醚、二异丙醚等的醚，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用硅胶柱层析等方法提纯。(b)环氧羧酸(II)和酯化剂反应生成环氧酯(III)的步骤酯化剂是能够在环氧酯(III)中形成-CO2R1的试剂，如原甲酸烷基酯，例如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯，原甲酸丙酯，原甲酸丁酯等；原甲酸环烷基酯，例如原甲酸环丙酯，原甲酸环己酯等；原甲酸链烯基酯，例如原甲酸烯丙酯等；原甲酸芳基酯，例如原甲酸苯酯等；原甲酸芳烷基酯，例如原甲酸苄酯等；原乙酸烷基酯，例如原乙酸甲酯，原乙酸乙酯，原乙酸丙酯，原乙酸丁酯等；原乙酸环烷基酯，例如原乙酸环丙酯，原乙酸环己酯等；原乙酸链烯酯，例如原乙酸烯丙酯等；原乙酸芳基酯，例如原乙酸苯酯等；原乙酸芳烷基酯，例如原乙酸苄酯等，等等。这些酯化剂可以有取代基，例如上述的关于R1的各个基团。每摩尔环氧羧酸(II)所用的酯化剂的数量优选为1～20摩尔，更优选为1～10摩尔。
反应可以在溶剂存在或不存在下进行。对所用溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，如辛烷，癸烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如二异丙醚，二噁烷等；等等。当使用溶剂时，其用量没有任何特别限制。一般优选为环氧羧酸(II)重量的1～10倍，更优选1～3倍。
反应温度优选为80℃～180℃，更优选120℃～160℃。尽管反应时间根据环氧羧酸(II)、酯化剂和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～6小时。
反应是这样进行的，例如，将环氧羧酸(II)、酯化剂和溶剂(如果必需的话)混合，并在给定温度下搅拌该混合物。
这样获得的环氧酯(III)可以用通常采用的分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(c)卤代内酯(I)和碱反应，然后和作为烷基化试剂的任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基反应生成环氧酯(III)的步骤该步中，卤代内酯(I)在反应区和碱反应形成环氧羧酸(II)，生成的环氧羧酸(II)在一个釜中不用分离即可进行下一步反应来产生环氧酯(III)。
碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。其中，优选氢氧化钾。每摩尔卤代内酯(I)所用碱的数量优选为2～100摩尔，更优选2～20摩尔。
烷基化试剂是能够在环氧酯(III)中形成-CO2R1的试剂，其实例有卤代烷基，例如甲基碘，乙基碘，丁基碘，辛基碘，甲基溴，乙基溴，丁基溴，辛基溴，甲基氯，乙基氯，丁基氯，辛基氯等；卤代环烷基，例如环丙基碘，环戊基碘，环己基碘，环丙基溴，环戊基溴，环己基溴，环丙基氯，环戊基氯，环己基氯等；卤代链烯基，例如烯丙基碘，烯丙基溴，烯丙基氯等；卤代芳基，例如苯基碘，苯基溴，苯基氯等；卤代芳烷基，例如苄基碘，苄基溴，苄基氯等；等等。这些烷基化试剂可以有取代基，如关于上述R1各个基团的解释。每摩尔卤代内酯(I)所用的上述卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基的数量优选为1～20摩尔，更优选为1～10摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括水，醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；非质子极性溶剂，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等；醇和非质子极性溶剂的混合物，水和非质子极性溶剂的混合物等。所用溶剂的数量没有特别的限制，但一般优选为内酯(I)重量的1～100倍，更优选1～50倍。
反应温度优选为-20℃～150℃，更优选10℃～80℃。尽管反应时间根据内酯(I)、碱、上述卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基和溶剂的种类和数量而变化，但一般为1～12小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂并调节溶液至特定温度，向该溶液中加入内酯(I)以在反应区生成环氧羧酸(II)，然后加入上述的卤代烷基，卤代环烷基，卤代链烯基，卤代芳基或卤代芳烷基，随后搅拌。
这样获得的环氧酯(III)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，酯类，如乙酸甲酯，乙酸乙酯等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(d)环氧酯(III)和碱反应生成氧杂双环庚-2-烯(IV)的步骤碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾等；碱金属有机碱，例如叔丁基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基钠，二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，六甲基二硅氮烷锂等。其中二(三甲基甲硅烷基)氨基锂和六甲基二硅氮烷锂是特别优选的。每摩尔环氧酯(III)所用的碱量优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等，等等。当使用溶剂时，对溶剂的用量没有任何特别的限制，但一般优选为环氧酯(III)重量的1～100倍，更优选1～30倍。
反应温度优选为-100℃～25℃，更优选-70℃～0℃。尽管反应时间根据环氧酯(III)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入环氧酯(III)并搅拌混合物。
这样获得的氧杂双环庚-2-烯(IV)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(e)保护氧杂双环庚-2-烯(IV)的羟基生成氧杂双环庚-2-烯(V)的步骤作为羟基保护基，可以使用通常用于保护羟基的保护基。这些保护基中，特别优选的是那些在反应条件下稳定的，在这些条件下在下述步骤(f)中生成环己烯酯(VII)、在步骤(g)中生成环己烯酯(VIII)，并能够在下述除去保护基的步骤(h)中被迅速除去，而不影响羟基酯(IX)的其它部分。羟基保护基的实例包括酰基，例如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基等。其中，特别优选乙酰基。这些羟基保护基可以用已知的方法引入(T.W.Green，“Protective Groups inOrganic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp10-72)。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等，等等。溶剂的用量没有任何特别的限制，但一般优选为氧杂双环庚-2-烯(IV)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
例如，乙酰基可以通过如下反应引入，在1～10摩尔，优选1～3摩尔的碱(相对于每摩尔氧杂双环庚-2-烯(IV))存在下，所用的碱如胺，例如三乙基胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等，每摩尔氧杂双环庚-2-烯(IV)和1～10摩尔，优选1～3摩尔的乙酸酐反应。在这种情况下，上述步骤(d)和这一步的反应也可以用环氧酯(III)取代氧杂双环庚-2-烯(IV)作为原材料在一相进行。
这样获得的氧杂双环庚-2-烯(V)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(f)氧杂双环庚-2-烯(V)在路易斯酸存在下和醇(VI)反应生成环己烯酯(VII)的步骤醇(VI)可以形成环己烯酯(VII)中的-OR3，其实例有一级或二级烷基醇，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，1-辛醇，异丙醇，2-丁醇，2-戊醇，3-戊醇等；环烷基醇，例如二级醇，例如环戊醇，环己醇等；链烯醇，例如烯丙基醇等；芳基醇，例如苯酚，萘酚等；芳烷基醇，例如苄基醇等。这些醇可以有取代基，例如上述关于R3各个基团所说明的取代基。其中，从合成(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯的观点出发，该化合物为GS4104的合成中间体，特别优选使用3-戊醇作为醇(VI)。每摩尔氧杂双环庚-2-烯(V)所用的醇(VI)量优选为1～200摩尔，更优选1～100摩尔。
路易斯酸的实例包括醚合三氟化硼，氯化铝，氯化锌，碘化锌，四氯化钛等。每摩尔氧杂双环庚-2-烯(V)所用路易斯酸的数量优选为0.1～30摩尔，更优选1～10摩尔。
反应可以在溶剂存在或不存在下进行。对所用溶剂没有任何特别限制，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等，等等。当使用溶剂时，对其用量没有任何特别限制。一般优选为氧杂双环庚-2-烯(V)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为0℃～100℃，更优选10℃～80℃。尽管反应时间根据氧杂双环庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶剂的种类和数量而变化，一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将氧杂双环庚-2-烯(V)、醇(VI)、路易斯酸和溶剂(如果必需的话)混合，并在给定温度下搅拌该混合物。
这样获得的环己烯酯(VII)可以用通常采用的分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等，芳香烃，如甲苯等，卤代烃，如二氯甲烷等，醚类，如乙醚、二异丙醚等，等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(g)环己烯酯(VII)在碱存在下和磺酰化试剂反应生成环己烯酯(VIII)的步骤碱的实例包括三级胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等；等等。其中，优选三乙胺，吡啶和二甲基吡啶。每摩尔环己烯酯(VII)碱的用量优选1～10摩尔，更优选1～5摩尔。
磺酰化试剂的实例包括有机磺酰卤化物，例如任选具有取代基的烷基磺酰卤化物，如甲基磺酰氯，甲基磺酰氟，乙基磺酰氯，乙基磺酰溴，三氟甲基磺酰氯等；任选具有取代基的芳基磺酰卤化物，如苯磺酰氯，苯磺酰溴，苯磺酰氟，甲苯磺酰氯，甲苯磺酰溴，甲苯磺酰氟，对甲氧基苯磺酰氯，2，4，6-三甲基苯磺酰氯等；任选具有取代基的芳烷基磺酰卤化物，如苯甲基磺酰氯，对甲基苯甲基磺酰氯等；有机磺酸酐，例如任选具有取代基的烷基磺酸酐，如甲磺酸酐，三氟甲磺酐等；任选具有取代基的芳基磺酸酐，如对甲苯磺酸酐等；任选具有取代基的芳烷基磺酸酐，如苯甲基磺酸酐等；等等。每摩尔环己烯酯(VII)的磺酰化试剂用量优选为1～10摩尔，更优选的是1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。其实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；等等。溶剂用量没有任何特别的限制，但一般优选为环己烯酯(VII)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为-20℃～50℃，更优选10℃～30℃。尽管反应时间根据环己烯酯(VII)、碱、磺酰化试剂和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将环己烯酯(VII)和碱溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入磺酰化试剂并搅拌混合物。
这样获得的环己烯酯(VIII)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。(h)从环己烯酯(VIII)中除去R2生成羟基酯(IX)的步骤R2表示的羟基保护基可以用已知的方法(T.W.Green，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis，”John-Wiley & Sons，New York，1981，pp10-72)从环己烯酯(VIII)中除去。
反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；等等。溶剂的用量没有任何特别的限制，一般优选为环己烯酯(VIII)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
这样获得的羟基酯(IX)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
当R2表示的羟基保护基是诸如乙酰基之类的酰基时，可以用醇例如甲醇、乙醇等作为溶剂，用碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等作为碱，来除去保护基。在这种情况下，下述步骤(i)中羟基酯(IX)和碱的反应是同时进行的，因而用一相反应即可生成5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)。(i)羟基酯(IX)和碱反应生成5-氢代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)的步骤碱的实例包括三级胺，例如三甲胺，三乙胺，三丙胺，三丁胺，三辛胺，吡啶，可力丁，二甲基吡啶等；碱金属氢化物，例如氢化钠，氢化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等；等等。每摩尔羟基酯(IX)碱的用量优选1～10摩尔，更优选1～5摩尔。
该反应优选在溶剂中进行。所用溶剂没有任何特别限定，只要它对反应没有副作用即可。溶剂实例包括脂肪烃，例如己烷，庚烷，辛烷等；芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯等；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚类，如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等；等等。溶剂用量没有任何特别的限制，但一般优选为羟基酯(IX)重量的1～100倍，更优选1～10倍。
反应温度优选为-20℃～50℃，更优选10℃～30℃。尽管反应时间根据羟基酯(IX)、碱和溶剂的种类和数量而变化，但一般为0.5～10小时。
反应是这样进行的，例如，将羟基酯(IX)溶于溶剂，调节溶液至特定温度，向该溶液中加入碱并搅拌混合物。
这样获得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)可以用通常用来分离和纯化有机化合物的方法来分离和纯化。例如，将反应混合物倒入水中，用脂肪烃，如己烷等；芳香烃，如甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷等；醚类，如乙醚、二异丙醚等；等等提取，将提取物浓缩，所得浓缩物用蒸馏、硅胶柱层析等方法提纯。
作为本发明原材料的卤代内酯(I)可以用下述参考例1-4中的方法制备，其中呋喃和分子式(XIII)的丙烯酸酯在诸如碘化锌，氯化锌，四氯化钛等的路易斯酸存在下，进行Diels-Alder反应[参见TetrahedronLetters，vol.23，p.5299(1982)] 其中R7是任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，所得化合物和强碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾等反应后转化为羧酸，该羧酸随后在碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等存在下，和卤素例如碘、溴等反应[参见Journal of the Chemical Society，Chemical Communications(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)，p.406(1992)]。
根据Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.63，p.4545(1998)中所公开的方法，GS4104可以由通过本发明的方法获得的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯(X)，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯来合成。
根据本发明的方法，分子式(XI-1)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基或能够和形成羧酸盐的金属，或者分子式(XI-2)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定义，是重要的中间体。分子式为(XI-1)或(XI-2)的化合物当R4为氢原子时，分别成为分子式为(II-1)或(II-2)的化合物，而当R4为R1时，分别成为分子式为(III-1)或(III-2)的化合物。
本发明的方法中，分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3为独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，而R5和R6为独立的氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基，羟基保护基团或有机磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定义，也是重要的中间体。这里所用的分子式为(XII-1)或(XII-2)的化合物，当R5为R2且R6为氢原子时，分别对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的环己烯酯(VII)；当R5为R2且R6为A时，对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的环己烯酯(VIII)；而当R5为氢原子且R6为A时，对应于与结构式(XII-1)或(XII-2)构象相同的羟基酯(IX)。
工业应用性根据本发明，可以经济地，有利工业化地，高效地大量制备可用作正在开发的抗流感药GS4104合成中间体的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，例如(1β，5α，6β)-5-(1-乙基丙氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯。在本发明方法中作为原材料的卤代内酯(I)可以由经济的原材料合成。因此，根据本发明的方法，可以从经济的原材料制备5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯，而不使用昂贵的原材料。本发明的方法适用于工业化大规模生产5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯。
本申请是以日本专利申请No.11-371400为基础的，其内容结合在此作为参考。
权利要求
1.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱反应 其中X是卤素原子，产生的化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基反应，以生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定义，所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和碱反应，生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，保护所得5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，而R2为羟基保护基团，所得5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应R3OH (VI)其中R3如上所定义，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，所得4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，而A为有机磺酰基，从所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定义，以及所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
2.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱反应 其中X是卤素原子，生成分子式(II)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸 所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸和酯化剂反应，生成分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯 其中R1如上所定义，所得2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和碱反应，生成分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，保护所得5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羟基，得到分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1如上所定义，而R2为羟基保护基团，所得5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应R3OH (VI)其中R3如上所定义，生成分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，所得4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯在碱存在下和磺酰化试剂反应，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，而A为有机磺酰基，从所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定义，以及所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
3.分子式(II)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸的制备方法 该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱的反应 其中X是卤素原子。
4.分子式(III-1)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，或分子式(III-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法 其中R1如上所定义，该方法包括分子式(II-1) 或分子式(II-2)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸 和酯化剂的反应。
5.分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(I)的2-卤代-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5，3-羰内酯和碱的反应 其中X是卤素原子，以及所得化合物和任选具有取代基的卤代烷基，任选具有取代基的卤代环烷基，任选具有取代基的卤代链烯基，任选具有取代基的卤代芳基，或任选具有取代基的卤代芳烷基的反应。
6.分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1是任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(III)的2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸酯和碱的反应 其中R1如上所定义。
7.分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，而R2为羟基保护基团，该方法包括保护分子式(IV)的5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯的羟基 其中R1如上所定义，生成分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，所得5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇反应R3OH (VI)其中R3如上所定义。
8.分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，而R2为羟基保护基团，该方法包括分子式(V)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-2-烯-3-羧酸酯 其中R1和R2如上所定义，在路易斯酸存在下和分子式(VI)的醇的反应R3OH(VI)其中R3如上所定义。
9.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(VII)的4-羟基-3，5-二氧代-1-环己烯-1-羧酸酯在碱存在下和磺酰化试剂反应 其中R1和R3如上所定义，而R2为羟基保护基团，生成分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中R1，R2和R3如上所定义，而A为有机磺酰基，从所得的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2，得到分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定义，以及所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
10.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括从分子式(VIII)的3，5-二氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯中除去R2 其中R1和R3如上所定义，R2为羟基保护基团，而A为有机磺酰基，生成分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯 其中A，R1和R3如上所定义，以及所得5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应。
11.分子式(X)的5-氧代-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸酯的制备方法 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，该方法包括分子式(IX)的5-羟基-3-氧代-4-磺酰氧-1-环己烯-1-羧酸酯和碱的反应 其中R1和R3如上所定义，而A为有机磺酰基。
12.分子式(XI-1)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4为氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基或是能够形成羧酸盐的金属，或者分子式(XI-2)的内-2，3-环氧-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-内-5-羧酸衍生物 其中R4如上所定义。
13.分子式(XII-1)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1和R3是独立的任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，或任选具有取代基的芳烷基，而R5和R6为独立的氢原子，任选具有取代基的烷基，任选具有取代基的环烷基，任选具有取代基的链烯基，任选具有取代基的芳基，任选具有取代基的芳烷基，羟基保护基团或有机磺酰基，或者分子式(XII-2)的3，4，5-三氧代-1-环己烯-1-羧酸衍生物 其中R1，R3，R5和R6如上所定义。
全文摘要
本发明提供了一种如上述流程图(1)所示的方法，采用该方法可工业化有利地生产5－氧代－7－氧杂双环[4.1.0]庚－3－烯－3－羧酸酯(X)[其中X是卤素；R
文档编号C07D493/18GK1414959SQ00817879
公开日2003年4月30日 申请日期2000年11月27日 优先权日1999年12月27日
发明者寺岛孜郎, 宇治田克尔, 桑山知也, 杉冈尚, 清水和哉, 金平浩一 申请人:财团法人相模中央化学研究所, 可乐丽股份有限公司