专利名称：一种顺式卤代菊酸的生产方法
技术领域：
本发明涉及到一种新型且实用的顺式卤代菊酸的改进生产方法，所述的顺式卤代菊酸包括二氯菊酸、二溴菊酸和功夫菊酸等。该方法操作简便，得率高，成本低，三废少，是生产卤代菊酸的比较理想的方法。
背景技术：
新农药发展趋势是高效、安全、经济。拟除虫菊酯是一类在天然除虫菊酯化学结构研究的基础上发展而来的仿生药物，其特点是击倒快、杀虫作用力强、广谱、低毒、低残留和易降解，对于高等动物和鸟类低毒性，使用安全，不污染环境。从六十年代后期起，特别是七十年代拟除虫菊酯的开发进入大发展时期，由于多卤代菊酸系列产品良好的杀虫活性和光稳定性，二氯苯醚菊酯、溴氰菊酯、氯氰菊酯、杀灭菊酯、联苯菊酯和功夫菊酯等优良品种不断出现，拟除虫菊酯的开发和应用有了迅猛的发展，拟除虫菊酯已成为农用及卫生杀虫剂的主要支柱产品。但是由于拟除虫菊酯的合成工艺较复杂，成本较高，改进工艺，降低成本已成为拟除虫菊酯产业化的重大课题(『拟除虫菊酯』，顾可权等，华东师范大学出版社)。
由于顺式卤代菊酸生成的大部分酯的杀虫活性比反式的要高得多，因此选择性地合成顺式卤代菊酸一直是科学家们努力攻关的课题。
以二氯菊酸为例，在研究二氯苯醚菊酯的立体异构体的杀虫活性时(『Stereoselectivity of Pesticides』，Elsevier，1988)，科学家们发现顺式二氯菊酸生成的酯比反式二氯菊酸生成的酯的活性高出近一倍。他们的研究结果表明二氯苯醚菊酯主要是在二氯菊酸的1号为位R构型的酯起作用，效果最好的是1R，3cis-二氯苯醚菊酯。一般情况下商品化的产品是消旋体，也是顺反式混合物。研究表明，顺反混合物的效果并不呈线性关系。例如二氯苯醚菊酯的1∶3(反式trans∶顺式cis)和1∶1的混合物对于老鼠的毒性与预计的没有太大的偏差，但3∶1(反式trans∶顺式cis)的混合物确比预计的低两倍，因此科学家们对于全顺式二氯菊酸的合成作了许多研究。
下面以顺式二氯菊酸为例简介一下几种合成顺式卤代菊酸的方法1，分子内环加成法(K.Kondo，Chemistry Letter，1185，1979)，其反应式如下所示 这种方法的主要缺点是成本较高，中间体酰氯的制备较难，纯化不易，而且反应中用到了易爆炸的重氮化合物，这给这条工艺路线的产业化增加了很大的困难。后来还有人用甘氨酸酰氯代替磺酰腙制备重氮(E.Shapiro，Organic ProcessResearch & Development，77，2000)。但本专利发明人在反复重复其实验后否定了其工业化的可能性。
2，Martin法(US 4242278，DE 2654060，DE 3040001) 这种方法曾由上海农药研究所，天津南开大学等单位进行过研究，反应步骤不长，原料易得，整条工艺路线成本不高，但是有两步反应(四氯化碳与丙烯酸的加成反应和四氯丁酰氯与异丁烯的环加成反应的高压反应)很难进入工业化，原因是反应中产生的强酸在高压下对反应釜的腐蚀非常厉害。本发明的发明人也在实验室进行过大量改进工作，现在已经可以做到将两步高压反应在常压下完成。目前遇到的一个难以解决的问题是四氯丁酮的纯化在工艺上难以解决，进一步的工作正在进行。据最近资料，印度开始采用此法生产顺式二氯菊酸。
3，蒈醛酸法(DE 2076804，US 3723469，Synthesis，554，1980) 加成环合法(EP 3683，昭51-41316，昭51-65734，US 4238505，GB 2085000) 第3种方法所示的格氏试剂法得到的产物cis/trans＝9∶1，但其主要缺点是使用了格氏试剂，1，4加成产物受到1，2加成反应的竞争，得率稳定性不好，并且反应步骤较长，其实用价值尚待研究。上述的第4种方法是FMC公司生产顺式二氯菊酸的工业化路线，其中将四氯化碳替换为F113A就是生产功夫菊酸的工业化路线。本发明人经过仔细的分析和研究，对该方法进行了改进，提高了反应得率，尤其对叔丁醇钠的制备作了改进，大幅度降低了生产成本。
叔丁醇钠的工业制备方法是利用金属钠和叔丁醇在惰性芳烃溶剂(如甲苯，二甲苯等等)中反应制得，反应产生大量的氢气，危险性很大。由于在环合反应中需要纯度较高的叔丁醇钠才能保证比较高的顺反比例，而这种生产方法中如果要将过量的叔丁醇分离需要用大量的惰性芳烃溶剂反复共沸蒸馏，这样生产周期长，能耗大，成本高。
发明内容
本发明提供一种顺式卤代菊酸的改进生产方法。是对上述的加成环合法进行改进的一种顺式卤代菊酸的生产方法。
所述的顺式卤代菊酸具有如下结构式 其中X＝卤素或CF3，所述的卤素X可以是F、Cl、Br或I。
本发明中，在作环合反应的时候，采用 与现场制作的叔丁醇钠直接用于反应的方法，操作方便，成本大幅度降低。本发明的方法是在惰性溶剂中和回流温度下，氨基钠与叔丁醇反应3-5小时即可制得叔丁醇钠。其中氨基钠与叔丁醇的摩尔比为1∶1.0-5。冷却后直接加入结构式为 的加成化合物，叔丁醇钠与加成化合物的摩尔比为1∶1-20，在回流温度下反应1-10小时后可以定量收率制得结构式为 的环合产品，其顺反比9∶1以上，其中R、X或X1如上所述，X3为Cl、Br或I。
所述的惰性溶剂是不参与反应的溶剂，如包括正己烷，环己烷，石油醚等在内的烷烃类溶剂、苯，甲苯，二甲苯等的芳烃类溶剂，包括异丙醚，正丁醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环，甲基叔丁基醚等在内的醚类溶剂等。其中对两步反应都最有利的溶剂是烷烃类溶剂。
对上述的环合化合物进一步的脱氯化氢和水解反应可以同时进行，也可以分步进行。脱氯化氢和水解可以同时进行时，在乙醇或甲醇与水的混合溶剂中，上述的环合化合物用过量的氢氧化钠回流2-10小时，反应结束后酸化即得反应粗产品顺式卤代菊酸。其中，环合化合物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1-50。所述的氢氧化钠可以是氢氧化钠的水溶液。
上述脱氯化氢和水解反应同时进行的缺点是在生产功夫菊酸时得到大量的炔烃副产物3-(3，3，3-三氟丙炔基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸。制备功夫菊酸时为了提高反应的选择性，也可以分步进行以减少炔烃副产物首先用1，5-二氮杂双环[5，4，0]-5-壬烯(DBU)在二甲基甲酰胺(DMF)有机溶剂中，将上述的环合化合物脱去一分子氯化氢，这种方法由于DBU的用量大，成本高，后来又有改进的方法是用氧化钙替代部分DBU，虽然减少了DBU的用量，但又给分离带来了难度。本发明用一价金属碳酸盐直接在(DMF)或六甲基磷酰胺(HMPA)中脱氯化氢，其中，环合化合物与一价金属碳酸盐的摩尔比为1∶1-50，反应温度为80-150℃，反应1-10小时。所述的一价金属碳酸盐可以是碳酸钾、碳酸钠、再用等摩尔的的氢氧化钠水解得功夫菊酸。该方法取得了非常好的效果，转化率达95％以上，炔烃副产物可以控制在1％以下，再用氢氧化钠水解后得到的功夫菊酸只需一次重结晶即可得合格顺式卤代菊酸产品，总收率较旧方法提高了12％，而且所用原料易得，便宜，产品纯化难度小，是一种简单易行的工业化制备方法。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1Methyl 3，3-dimethyl-4，6，6-trichloro-7，7，7-trifluoroheptanoate(氟氯酯)的制备 在氮气保护下向2000升搪瓷反应釜中加入贲宁酸甲酯155kg、F113A400kg和叔丁醇900kg，搅拌下依次加入氯化亚铜1.1kg和乙醇胺33kg，加热回流15小时。常压回收过量的F113A和叔丁醇，再减压蒸馏收集136-142℃/15mmHg的馏分，共计323.1kg(含量92.24％)，收率83％。
实施例2Methyl cis，trans-3-(2，2-dichloro-3，3，3-trifluoropropyl)-2，2-dimethylCyclopropanecarboxylate(氟氯环酯)的制备 在500升搪瓷反应釜中，在氮气保护下，依次加入石油醚，氨基钠6kg和叔丁醇13.7kg，根据气体释放速度缓慢升温至回流，GC跟踪至叔丁醇的含量不再下降，约需3-5小时。冷却到-15℃，将氟氯酯36.8kg一次性加入，缓慢升温至-5℃，GC跟踪(取样1ml，加水1ml，有机层送样)至氟氯酯含量小于2％(扣除溶剂)，加入110kg饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用100kg石油醚分两次萃取，合并有机层，干燥，浓缩得粗品29.6kg(cis∶trans＝9∶1)，直接用于下一步水解。
实施例3Methyl，trans-3-(2-chloro-3，3，3-trifluoropropenyl)-2，2-dimethylcyclopropanecarboxylate功夫菊酸甲酯的制备 在500升不锈钢反应釜中加入50kg氟氯环酯，24kg碳酸钾和150kgDMF，升温到125℃反应5小时，GC跟踪至原料含量＜5％(扣除溶剂)停止反应，冷却到室温。加入100kg水和100kg石油醚，分出下层水层，有机层用100kg水分两次洗涤，干燥，浓缩得33kg粗品直接用于下一步水解。 实施例43-(2-chloro-3，3，3-trifluoropropenyl)-2，2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid功夫菊酸的制备在500升不锈钢反应釜中，加入上一步粗品33kg，10％液碱57kg，室温搅拌2小时后，回流2小时。冷却，用浓盐酸酸化至PH＜2，用100kg石油醚分三次萃取，合并有机层，干燥，常压浓缩至50kg，冷却，析出结晶，抽虑得产品25kg。
实施例5Methyl 3，3-dimethyl-4，6，6，6-tetrachlorohexanoate(四氯酯)的制备 在氮气保护下向2000升搪瓷反应釜中加入贲宁酸甲酯155kg、四氯化碳329kg和叔丁醇900kg，搅拌下依次加入氯化亚铜1.1kg和乙醇胺33kg，加热回流10小时。常压回收过量的四氯化碳和叔丁醇，再减压蒸馏收集140-145℃/10mmHg的馏分，共计319.5kg(含量95％)，收率95％。
实施例6Methyl cis，trans-3-(2，2，2-trichloroethyl)-2，2-dimethylCyclopropanecarboxylate(三氯环酯)的制备 在500升搪瓷反应釜中，在氮气保护下，依次加入石油醚，氨基钠6kg和叔丁醇13.7kg，根据气体释放速度缓慢升温至回流，GC跟踪至叔丁醇的含量不再下降，约需3-5小时。冷却到-15℃，将四氯酯31.4kg一次性加入，缓慢升温至-5℃，GC跟踪(取样1ml，加水1ml，有机层送样)至氟氯酯含量小于2％(扣除溶剂)，加入110kg饱和氯化铵溶液，分出有机层，水层用100kg石油醚分两次萃取，合并有机层，干燥，浓缩得粗品27.5kg(cis∶trans＝91∶9)，直接用于下一步水解。
实施例73-(2，2-dichloroethenyl)-2，2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid二氯菊酸的制备； 在500升不锈钢反应釜中，加入上一步粗品27.5kg，10％液碱93kg，室温搅拌2小时后，回流2小时。冷却，用饱和氯化铵酸化至有固体析出，继续搅拌1小时，抽虑得产品18kg。
权利要求
1一种顺式卤代菊酸的生产方法，所述的顺式卤代菊酸具有如下结构式 其中X＝卤素或CF3，其特征是采用1)和2)，或者1)和3)的方法分别制得1)结构式为 的加成化合物与现场制作的叔丁醇钠在回流温度下反应1-10小时后制得结构式为 的环合产品，叔丁醇钠与加成化合物的摩尔比为1∶1-20，其中R、X或X1如上所述，X3为Cl、Br或I。2)上述的环合化合物同时进行脱氯化氢和水解反应，在乙醇或甲醇与水的混合溶剂中，上述的环合化合物用过量的氢氧化钠回流2-10小时，反应结束后酸化即得顺式卤代菊酸，其中，环合化合物与氢氧化钠的摩尔比为1∶1-50；3)上述的环合化合物分步进行脱氯化氢和水解反应首先一价金属碳酸盐在二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺有机溶剂中，将上述的环合化合物脱去一分子氯化氢，其中，环合化合物与一价金属碳酸盐的摩尔比为1∶1-50，反应温度为80-150℃，反应1-10小时；再用等摩尔的的氢氧化钠水解得顺式卤代菊酸。
2如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的惰性溶剂是不参与反应的烷烃类有机溶剂、有机芳烃类溶剂或醚类有机溶剂。
3如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的惰性烷烃类有机溶剂是正己烷，环己烷，石油醚，有机芳烃类溶剂是苯，甲苯，二甲苯，醚类有机溶剂是异丙醚，正丁醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，二氧六环或甲基叔丁基醚。
4如权利要求1、2或3所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的有机溶剂是烷烃类溶剂。
5如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的一价金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
6如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的氢氧化钠是氢氧化钠的水溶液。
7如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的顺式卤代菊酸是氯菊酸、二溴菊酸或功夫菊酸。
8如权利要求1所述的一种顺式卤代菊酸的生产方法，其特征是所述的现场制作的叔丁醇钠系在惰性溶剂中和回流温度下，氨基钠与叔丁醇反应3-5小时制得的叔丁醇钠。
全文摘要
本发明涉到一种顺式卤代菊酸的改进生产方法，所述的包括氯菊酸、二溴菊酸和功夫菊酸等的顺式卤代菊酸具有如[1]结构式，其中X=卤素或CF
文档编号C07C61/00GK1390825SQ0213613
公开日2003年1月15日 申请日期2002年7月19日 优先权日2002年7月19日
发明者姜标, 张小兵, 魏慧玲, 高红兰 申请人:中国科学院上海有机化学研究所