专利名称：抗爱滋病药物那非那维的中间体、合成方法以及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种那非那维(Nelfinavir)的关键中间体、合成方法以及用途。
在以前的合成中，大部分的化学家都是用如下的混合物1或2作为合成那非那维的关键中间体 Takashi Inaba等(J.Org..Chem.1998，63，7582)报道的的合成路线如下 还用化合物2作为关键中间体(Takashi Inaba，J.Org..Chem.2000，65，1623)的合成路线如下 由于合成中间体1非对映选择性较差以及合成化合物2的路线较长，所以人们仍在不断探索新的合成路线。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。
本发明的化合物具有如下的结构式 其中，R＝氢(H)，苄基(Bn)，苯氧羰基(Cbz)，叔丁氧羰基(Boc)，3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基，3-羟基-2-甲基苯甲酰基，以及其他酰基类的保护基；n＝0，1或2。R1＝R2＝H，R1和R2＝丙叉基，R1和R2＝苄叉基，R1和R2＝3-戊叉基。
本发明的化合物还可以进一步描述为下述的结构式 其中，R和n如上所述。R3＝R4＝甲基，R3＝R4＝乙基，R3＝H且R4＝苯基。
具体来说本发明的化合物以以下的化合物为例，可以是如下结构式的化合物 本发明的合成上述化合物方法，可以通过下述(1)和(2)，(3)和(4)，(1)、(2)和(5)，(3)、(4)和(6)，(1)、(2)、(5)和(7)，(1)、(2)、(5)、(7)和(8)六种方法分别合成。 在有机溶剂中和0℃下，苯基甲基亚砜(1)与二异丙基胺基锂(LDA)反应0.1-2小时，冷却到-78℃，慢慢加入(S)-甘露醛，反应0.5-2小时，饱和氯化铵溶液淬灭反应。分液，有机相干燥旋干后得到粗醇产物2。其中，苯基甲基亚砜、二异丙基胺基锂(LDA)和(S)-甘露醛的摩尔比为1∶1-1.2∶0.8-1.2。
在有机溶剂中和0--50℃下，上述粗醇产物2、甲磺酰氯(MsCl)和氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物反应0.5-10小时。粗醇产物2、MsCl与含有孤对电子的有机胺化合物的摩尔比为1∶1-1.5∶1-10。该反应可用饱和氯化钠溶液淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到产物3。
所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物可以是苄基十二烷基胺、三乙胺、苄基十二烷基胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联二吡啶、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂-双环-[5，4，0]-十一烯-7(DBU)、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺、4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷等或它们的混合物。推荐氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物为三乙胺和DBU的混合物。 在极性溶剂中和30-100℃下，上述化合物3与过量RNH2反应5-96小时，得到化合物4。R如前所述。该反应最好在封管中进行。(3) 在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物5与丁基锂反应0.5-1小时；加入结构式为 的磷酰氯反应0.5-1小时；再与(S)-甘露醛反应0.5-2小时，得到化合物6。其中，化合物5、丁基锂、上述的磷酰氯和(S)-甘露醛摩尔比依次为1∶2-3∶1-1.5∶1-1.5。 在极性溶剂中，上述的化合物6与过量RNH2回流反应5-96小时，得到化合物7。(5) 在无水乙腈中和室温下，化合物4、碘化钠与路易斯酸反应2-12小时，得到化合物8。，其中化合物4、碘化钠、路易斯酸的摩尔比是1∶2-5∶2-5。反应时加更多的量碘化钠或路易斯酸对反应没有影响。所述的路易斯酸是三氟化硼乙醚(BF3Et2O)，四氯化钛(TiCl4)，三氯化钛(TiCl3)等。 化合物7当R＝苄基时，化合物为7a，在极性溶剂中和催化剂的作用下，30-100℃以及(10-100)×105Pa压力下，与氢气反应得到7b。7a与催化剂的重量比为1∶0.001-0.1，更多的催化剂的量对反应没有影响。所述的催化剂是钯/碳、氢氧化钯/碳、镧铌-镍等。 上述化合物8当R＝氢时，该化合物为8a，在有机溶剂中，化合物8a与3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸和缩合剂反应1-3天，得到化合物8b。化合物8a与3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸和缩合剂的摩尔比为1∶1-1.5∶1-5，所述的缩合剂是1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)等以及它们的混合物。 在极性溶剂中和室温-40℃下，用无机酸酸化化合物8b1-5小时，得到化合物9。化合物8b与无机酸的摩尔比为1∶0.01-1。所述的无机酸是稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸等。
本发明的方法中，R如上所述所述的有机溶剂可为乙醇、乙腈、四氢呋喃、无水乙醚、石油醚、苯、二氯甲烷等。所述的极性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈等及其它们混合溶剂。
本发明的那非那维(Nelfinavir)的关键中间体可用于合成那非那维药物，不仅合成方法简便，原料易得，而且是一种适用于工业化生产的方法。
1.027克苯基甲基砜(7.33mmol)溶于15ml干燥的四氢呋喃中。冷至0℃后，把上述LDA溶液缓慢加入。搅拌半小时后，冷却到-78℃。把0.851克(S)-甘露醛(6.55mmol)的5ml四氢呋喃溶液缓慢滴入。反应一小时后，饱和氯化铵溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯淬取，合并有机相。无水硫酸钠干燥后，旋干得到粗醇产物。
把上述粗产品溶于10ml干燥的二氯甲烷中，0℃下依次加入三乙胺(1.6ml，11.6mmol)，MsCl(0.63ml，8mmol)，DBU(2.35ml，15.6mmol)。在此温度下搅拌0.5小时，再升到50℃反应2小时。饱和氯化钠溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱层析得到1.15克3a，收率70％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(s，6H)，3.7(m，1H)，4.2(m，2H)，4.7(m，1H)，6.2(d，1H)，6.6(d，1H)，7.5-7.7(m，5H).MS(m/z)252(M+)HRMS，C12H16O3S计算值252.08291，实测值252.08202。
实施例1 化合物4a的合成
在封管中用100ml甲醇溶解381mg化合物3a，通入氨气直至成饱和溶液。封闭封管后加热到60℃反应18小时。TLC检测反应完后，旋干溶剂。乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1柱层析得到333mg 4a，收率81％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.3(m，6H)，1.7(bs，2H)，2.1(m，1H)，3.0(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，2H)，7.5-7.7(m，5H).ESI MS270(M+H)实施例3 化合物8a的合成 化合物4a(110mg，0.4mmol)溶于8ml干燥的乙氰，加入碘化钠(215mg，1.4mmol)。固体溶解后冷却到0℃，缓慢加入BF3Et2O(0.15ml，1.2mmol)的2ml干燥乙氰溶液。反应一小时后，TLC检测反应完。旋干溶剂后用乙酸乙酯稀释。依次用饱和氯化钠溶液，15％硫代硫酸钠溶液洗涤有机相。无水硫酸钠干燥。乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1柱层析得到75mg化合物7，产率72.5％。1HNMR(300MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.41(s，3H)，1.6(bs，2H)，2.9(m，2H)，3.1(d，1H)，3.8(t，1H)，4.05(t，1H)，4.1(b，1H)，7.2-7.4(m，5H).ESI MS 254(M+H)。
实施例4化合物8b和8c的合成
化合物7(254mg，1mmol)溶于10ml干燥的四氢呋喃中。依次加入3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸(188mg，1mmol)，EDCI(557mg，3mmol)，HOBt(392mg，3mmol)。室温下反应24小时后，加乙酸乙酯稀释。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥。石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1小心柱层析得到289mg8b(产率70％)和74mg8c(产率17％)。8b1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.3(s，3H)，1.4(s，3H)，2.2(S，3H)，(2.3(s，3H)，3.2(dt，2H)，3.75(t，1H)，4.08(t，1H)，4.35(q，1H)，4.5(t，1H)，7.0-7.5(m，8H).ESI MS 430(M+H)HRMS calcd for C23H27NO5SNa 452.15022(M+Na)，found 452.149698c1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.3(s，3H)，1.4(s，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.3(dq，2H)，3.85(q，1H)，4.05(t，1H)，4.25(q，1H)，4.3(m，1H)，7.0-7.5(m，8H).ESI MS 430(M+H)HRMS，C23H27NO5S Na(M+Na)计算值452.1502148，实测值452.1508190。
实施例5 化合物9的合成 化合物8a(300mg，0.7mmol)溶于10ml甲醇中，加入1ml 1N的盐酸。加热到40℃反应1.5小时，TLC检测反应完全。旋干溶剂，乙酸乙酯稀释后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分液，有机相用无水硫酸钠干燥。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3柱层析得到245mg产物9，产率90％。1HNMR(300MHz，CDCl3) δ2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.65(brs，2H)，2.95(m，1H)，3.3(m，2H)，3.65(q，2H)，4.08(brd，1H)，4.35(q，1H)，7.0-7.5(m，8H).ESI MS 390(M+1)HRMS，C20H23NO5Sna(M+Na)计算值412.11892，实测值412.11348。
实施例6 Nelfinavir的合成 化合物9(38mg，0.1mmol)溶于5ml干燥的二氯甲烷，加入三乙胺(55μL，0.4mmol)，苯磺酰氯(20mg，0.1mmol)，DMAP(2mg，cat.)。反应过夜后，TLC检测反应完全。加入饱和氯化钠溶液洗涤有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。旋干后的粗产物溶于5ml无水甲醇中，加入化合物10(36mg，0.15mmol)，碳酸钾(70mg，0.51mmol)。加热回流反应24小时，TLC跟踪反应结束。旋干溶剂，乙酸乙酯溶解后用饱和氯化钠溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1柱层析得到最终产物Nelfianvir33mg，两步产率59％。
权利要求
1，一种那非那维的关键中间体，其具有如下结构式 其中，R＝氢，苄基，苯氧羰基，叔丁氧羰基，3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基，3-羟基-2-甲基苯甲酰基，以及其他酰基类的保护基；n＝0，1或2，R1＝R2＝H，R1和R2＝丙叉基，R1和R2＝苄叉基，R1和R2＝3-戊叉基。
2，如权利要求1所述的一种那非那维的关键中间体，其特征是具有如下结构式 其中，R和n如权利要求1所述，R3＝R4＝甲基，R3＝R4＝乙基，R3＝H且R4＝苯基。
3，如权利要求1所述的一种那非那维的关键中间体，其特征是具有如下结构式
4如权利要求1所述的一种那非那维的关键中间体的合成方法，其特征是通过下述(1)和(2)，(3)和(4)，(1)、(2)和(5)，(3)、(4)和(6)，(1)、(2)、(5)和(7)，(1)、(2)、(5)、(7)和(8)六种方法分别合成(1)在有机溶剂中和-78°-0℃下，苯基甲基亚砜与二异丙基胺基锂反应0.1-2小时，加入(S)-甘露醛，反应0.5-2小时得到结构式为 醇产物2，其中，苯基甲基亚砜、二异丙基胺基锂和(S)-甘露醛的摩尔比为1∶1-1.2∶0.8-1.2；在有机溶剂中和0--50℃下，上述醇产物2、甲磺酰氯和氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物反应0.5-10小时得到结构式为 产物3，醇产物2、甲磺酰氯与含有孤对电子的有机胺化合物的摩尔比为1∶1-1.5∶1-10；(2) 在极性溶剂中和30-100℃下，上述化合物3与过量RNH2反应5-96小时，得到结构式为 的化合物4；(3)在有机溶剂中和-78-0℃下，结构式为 的化合物5与丁基锂反应0.5-1小时；加入结构式为 的磷酰氯反应0.5-1小时；再与(S)-甘露醛反应0.5-2小时，得到结构式为 的化合物6，其中，化合物5、丁基锂、上述的磷酰氯和(S)-甘露醛摩尔比依次为1∶2-3∶1-1.5∶1-1.5；(4)在极性溶剂中，上述的化合物6与过量RNH2回流反应5-96小时，得到结构式为 的化合物7；(5)在无水乙腈中和室温下，上述化合物4、碘化钠与路易斯酸反应2-12小时，得到结构式为 的化合物8，其中化合物4、碘化钠、路易斯酸的摩尔比是1∶2-5∶2-5；(6)在极性溶剂中和催化剂的作用下，30-100℃以及(10-100)×105Pa压力下，结构式为 的化合物7a与氢气反应得到结构式为 的化合物7b，7a与催化剂的重量比为1∶0.001-0.1，所述的催化剂是钯/碳、氢氧化钯/碳、镧铌-镍；(7)在有机溶剂中，结构式为 的化合物8a与3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸和缩合剂反应1-3天，得到结构式为 的化合物8b，化合物8a与3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酸和缩合剂的摩尔比为1∶1-1.5∶1-5；(8)在极性溶剂中和室温-40℃下，用无机酸酸化化合物8b 1-5小时，得到结构式为 的化合物9，化合物8b与无机酸的摩尔比为1∶0.01-1；上述中R如权利要求1所述；所述的无机酸是稀盐酸、稀硫酸、稀磷酸；所述的有机溶剂是乙醇、乙腈、四氢呋喃、无水乙醚、石油醚、苯或二氯甲烷；所述的极性溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈及其它们混合溶剂；所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物是苄基十二烷基胺、三乙胺、苄基十二烷基胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙基胺、吡啶、联二吡啶、1，8-二氮杂环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂-双环-[5，4，0]-十一烯-7、N，O-二-(三甲基硅基)乙酰胺、4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮杂环[2.2.2]辛烷或它们的混合物；所述的路易斯酸是三氟化硼乙醚(BF3Et2O)，四氯化钛或氯化钛；所述的缩合剂是1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺以及它们的混合物。
5权利要求4述的一种那非那维的关键中间体的合成方法，其特征是所述的氮原子上含有孤对电子的有机胺化合物为三乙胺和1，8-二氮杂-双环-[5，4，0]-十一烯-7的混合物。
6权利要求4述的一种那非那维的关键中间体的合成方法，其特征是反应(2)是在封管中进行。
全文摘要
本发明涉及一种那非那维(Nelfinavir)的关键中间体、合成方法以及用途。该中间体的结构式为右式，其中，R=氢，苄基，苯氧羰基，叔丁氧羰基，3－乙酰氧基－2－甲基苯甲酰基，3－羟基－2－甲基苯甲酰基，以及其他酰基类的保护基；n=0，1或2，R
文档编号C07D317/04GK1390831SQ02136130
公开日2003年1月15日 申请日期2002年7月19日 优先权日2002年7月19日
发明者马大为, 邹斌 申请人:中国科学院上海有机化学研究所