2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用的制作方法

专利名称：2－芳基亚氨基－2,3－二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物及它们的制备方法。这些产物对某些亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，因此具有有用的药理学性质。本发明还涉及作为药物的这些同样的产物、包含它们的药物组合物以及它们在制备用于预期治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病的药物中的用途。
生长抑素(SST)是一种环状十四肽，其首次是作为抑制生长激素的物质从丘脑下部被分离出来(Brazeau P.等人，Science 1973，179，77-79)。它在大脑中也起神经递质的作用(Reisine T.等人，Neuroscience 1995，67，777-790；Reisine T.等人，Endocrinology 1995，16，427-442)。分子克隆技术已显示出生长抑素的生物活性直接依赖于与膜连接的一族的五种受体。
生长抑素的不同的生理功能促使人们进行尝试鉴定对作用于生长抑素受体的肽类似物的构效关系的研究，结果发现了5种亚型的受体(Yamada等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，89，251-255，1992；Raynor，K.等人，Mol.Pharmacol.，44，385-392，1993)。目前正在积极研究这些受体的功能。与不同亚型的生长抑素受体的亲和性与下列病症/疾病的治疗有关。第2和第5亚型的活化与对生长激素(GH)的抑制有关并且与对分泌GH的腺瘤(肢端肥大症)和分泌TSH激素的腺瘤的抑制有着更密切的关系。激活第2亚型但不激活第5亚型与分泌催乳素的腺瘤的治疗有关。与各种亚型的生长抑素受体的活化有关的其它适应症是再狭窄、胰岛素和/或胰高血糖素的分泌抑制，特别是糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感性、X综合征(Syndrome X)、血管病、增殖性视网膜病变、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制，特别是消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰皮肤瘘(enterocutaneous andpancreaticocutaneous fistulae)、刺激性结肠综合征、倾倒综合征、水样腹泻综合征、与AIDS有关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌性胃肠肿瘤；癌症、如肝细胞瘤的治疗；抑制血管生成，治疗炎性疾病如关节炎；异体移植的长期排斥反应；血管成形术；防止移植的血管出血和胃肠道出血。生长抑素的激动剂还可用于减轻患者的体重。
在与生长抑素有关的病症(Moreau J.P.等人，Life Sciences 1987，40，419；Harris A.G.等人，The European Journal of Medicine，1993，2，97-105)中，可提及例如肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和左-埃综合征)、生长激素释放因子瘤及食道静脉急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病(癌症，更具体地是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌；纤维变性，更具体地是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性以及鼻纤维变性和化疗引发的纤维变性)和其它治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病以及阿尔茨海默氏症。还可提及骨质疏松。
本发明者发现下述通式(I)的化合物对生长抑素受体具有亲和性和选择性。由于生长抑素及其肽类似物经口服途径的生物利用度通常较差并且具有较低的选择性(Robinson，C.，Drugs of the Future，1994，19，992；Reubi，J.C.等人，TIPS，1995，16，110)，所述化合物-非肽类的生长抑素的激动剂和拮抗剂可有益地用于治疗上面所述的涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症和疾病。所述化合物优选用于治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征。
本发明化合物对应于通式(I) 其呈外消旋、对映体形式或者所有这些形式的组合形式，其中R1表示氨基(C2-C7)烷基、氨基烷基芳基烷基、氨基烷基环烷基烷基、(C1-C15)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基、环己烯基烷基、链烯基、炔基、包含至少两个环(其中至少一个是非芳香的)的碳环芳基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、二-芳基烷基、烷氧基烷基、呋喃基烷基或四氢呋喃基烷基、二烷基氨基烷基、N-乙酰氨基烷基、氰基烷基、烷硫基烷基、芳基羟基烷基、芳烷氧基烷基、4-吗啉基烷基、1-吡咯烷基烷基、1-哌啶基烷基、N-烷基(1-吡咯烷基)烷基、N-烷基哌嗪基烷基或氧(1-吡咯烷基)烷基(oxypyrrolidinoalkyl)，或者R1表示下面所示的基团之一 或者R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10基团；R2表示可任选取代的碳环或杂环芳基，或者R2表示下列所示基团之一
R3表示烷基、金刚烷基、可任选取代的碳环或杂环芳基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基，或者R3表示下列所示基团之一 或者R3还可表示-CO-R5基团；R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；或者 基团表示通式 的基团，其中i表示1-3的整数；R5表示N(R6)(R7)；R6表示(C1-C6)烷基、环烷基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、芳烷氧基烷基、芳基羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、环己烯基、环己烯基烷基、烷硫基羟基烷基、氰基烷基、N-乙酰氨基烷基、在芳基上可任选被取代的二-芳基烷基、在芳基上可任选被取代的二-芳基烷基、4-吗啉基烷基、1-吡咯烷基烷基、1-哌啶基烷基、N-烷基(1-吡咯烷基)烷基、氧代(1-吡咯烷基)烷基、四氢呋喃基烷基、N-苄基(1-吡咯烷基)烷基、N-烷基哌嗪基烷基、N-苄基哌嗪基烷基、N-苄基哌啶基烷基或N-烷氧羰基哌啶基，或者R6表示可任选被选自羟基和烷基的基团取代的(C3-C8)环烷基，或者R6表示下列所示基团之一 R7表示H或烷基、羟基烷基、单或二-氨基烷基或者芳烷基；或者N(R6)(R7)基团表示下面通式的基团 其中R8表示H、烷基、羟基烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳基、在芳基上可任选被取代的芳烷基、链烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二-芳基烷基、哌啶基、吡咯烷基、羟基、芳基链烯基，或者R8表示-X-(CH2)b-R9；R9表示H或烷基、烷氧基、芳氧基、可任选被取代的碳环或杂环芳基、吗啉基、吡咯烷基、烷基氨基或N，N′-(烷基)(芳基)氨基；X表示CO、CO-NH或SO2；Y表示CH或N；a表示1或2；b表示0-6的整数；或者N(R6)(R7)基团表示下面通式的基团
其中Z表示CH、O或S；c表示0-4的整数；或者N(R6)(R7)基团表示下列所示基团之一
R10表示氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基，或者R10表示下面所示的基团 R11表示H；R12表示H或烷基、(C3-C7)环烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基；或者本发明化合物是通式(I)化合物的盐。
当通式(I)化合物包含包括取代的芳基或者在芳基上被取代的芳烷基的R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9或R12时，所述芳基或芳烷基优选是这样的基团-对于R1，当芳基被取代时，其可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)，所述取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷氧基或SO2NH2基团。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示亚甲二氧基或亚丙基。
-对于R2，当芳基被取代时，其可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。芳基可被独立地选自下列的取代基取代卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、链烯基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、SO2N、单或二-烷基氨基、氨基烷基、芳烷氧基或芳基。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙基。
-对于R3，当一个或多个(源于芳基或芳烷基的)芳基被取代时，根据情况，它们可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。碳环芳基或芳烷基的芳环上可被独立地选自下列的取代基取代1-5次卤原子和烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、单或二-烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、芳烷氧基或芳基。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示包含1至3个碳原子的亚烷基二氧基。R3的杂环芳基或芳烷基的环上可被独立地选自卤原子和烷基的基团取代1-2次。
-对于R4，当芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基可被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代。
-对于R6，当一个或多个芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基或SO2NH2基团。
-对于R8，当一个或多个芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基或烷硫基。
-对于R9，当碳环或杂环芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、碳环芳基、羟基、氰基或硝基。
-对于R12，当碳环或杂环芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、碳环芳基、芳烷氧基、羟基、氰基或硝基。
除非另有说明，烷基是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。除非另有说明，环烷基是指包含3-7个碳原子的单环碳环系。除非另有说明，链烯基是指包含1-6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的烷基。除非另有说明，炔基是指包含1-6个碳原子并具有至少一个双不饱和度(三键)的烷基。碳环或杂环芳基是指包含至少一个芳环的碳环或杂环环系，当至少一个环包含杂原子(O、N或S)时的环系被称为杂环。卤代烷基是指其至少一个氢原子(任选所有的氢原子)被卤原子置换的烷基。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基和芳烷基分别是指其烷基具有上面所示含义的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基和芳烷基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基具体是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。环烷基具体是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。碳环或杂环芳基具体是指苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二氢化茚基、吲哚基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、邻苯二甲酰亚氨基。碳环或杂环芳烷基具体是指苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、吲哚基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、萘基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、苯并噻吩基烷基、吡啶基烷基和咪唑基烷基。
当从化学结构上发出箭头时，所示箭头是指连接点。例如
表示苄基。
通式(I)化合物优选是这样的化合物其中R1表示-(CR11)(R12)-CO-R10或者下面所示的基团之一




R2表示如下基团

R3表示CO-R5或如下基团之一

R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；或者 基团表示通式 的基团，其中i表示1-3的整数；R5表示如下基团之一











R10表示下列基团之一 R11表示H；R12表示下列基团之一
应当理解，对于R4，当芳基被取代时，它可被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。
本发明化合物优选是R4表示H的化合物。
更优选地，本发明的化合物对应于通式(II)
其中·R1表示下列基团之一 R2表示下列基团之一 R3表示下列基团之一 且R4表示H；·或者R1还可表示下列基团之一 R2表示下列基团之一 R3表示COR5，R4表示H，
且R5表示下列基团之一 ·或者最后R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10其中R10表示基团 R11表示H并且R12表示基团 R2表示基团 R3表示基团
且R4表示H。
本发明还涉及如下化合物，其特征在于对应于如下结构式 其中-R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团
-R2表示基团 并且R5表示基团 -R2表示基团 并且R5表示基团 -R2表示基团 并且R5表示基团 -R2表示基团 并且R5表示基团 -R2表示基团 并且R5表示基团 -R2表示基团 并且R5表示基团
-R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团
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-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示
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其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示
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-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后
-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示
-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示
-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示
-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后
-R10表示 R2表示 且R5表示 ·或者最后，对应于下式 其中-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示
-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示
-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 或者最后-R1表示 R2表示 且R5表示 或这些化合物的盐。
更优选地，本发明涉及如下化合物，其特征在于它对应于如下结构式 其中-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示
-R1表示 R2表示 并且R5表示 -R1表示 R2表示 并且R5表示 -R1表示 R2表示 并且R5表示 -R1表示 R2表示 并且R5表示
-R1表示 R2表示 并且R5表示 -R1表示 R2表示 并且R5表示 或者最后-R1表示 R2表示 并且R5表示 或这些化合物的盐。
换言之，实施例1642-1654、1656-1680、2468-2502、2525-2550、2556-2582、2605-2611、2614、2623-2630、2632-2646、2670-2678、2680-2694、2702-2710、2712-2726和2827-2836或者这些化合物的盐是优选的。实施例2827-2836的化合物或它们的盐是更优选的。
此外，本发明涉及在固体载体上制备前述通式(I)化合物的方法(也适用于相应的通式(II)化合物)。
依据本发明，通式(I)a化合物 其中R1表示-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；R2和R4表示与通式(I)中相同的基团；且R3表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CO-R5基团；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的式R1-NH2的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯；2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R2具有与通式(I)a中相同的含义；3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(III)的化合物 处理步骤2)中获得的树脂，其中R3和R4具有与通式(I)a中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理步骤4)得到的产物。
在题为“本发明化合物的制备”部分进一步描述了Wang树脂对硝基苯基碳酸酯的制备。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R1-NH2。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(III)化合物进行。步骤4)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤5)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据本发明，通式(I)b化合物 其中R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10基团；R2表示氨基烷基苯基；R3表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CO-R5基团；且R4表示与通式(I)中相同的基团；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R2具有与通式(I)b中相同的含义；2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R1具有与通式(I)b中相同的含义；3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(III)的化合物
处理步骤2)中获得的树脂，其中R3和R4具有与通式(I)b中相同的含义；4)在酸性条件下裂解树脂；5)在碱性条件下处理步骤4)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中过量，优选使用5-10当量的氨基烷基苯胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(III)化合物进行。步骤4)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤5)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据本发明的另一种变化形式，通式(I)c化合物 其中R1表示-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；R2表示与通式(I)中相同的基团；R3表示-CO-R5基团；且R4和R5表示与通式(I)中相同的基团；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R1-NH2的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R1具有与通式(I)c中相同的含义；2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R2具有与通式(I)c中相同的含义；3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(IV)的酸
处理步骤2)中获得的树脂，其中R4具有与通式(I)c中相同的含义；4)肽偶联反应；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的对称二胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(IV)的酸进行。步骤4)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物。当使用胺化的化合物时，优选使用4-5当量比例的偶联试剂，并且该反应在室温下进行1-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)d化合物 其中R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数，并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10；R2表示氨基烷基苯基基团；R3表示-CO-R5基团；且R4和R5表示与通式(I)中相同的基团；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R2基团具有与通式(I)d中相同的含义；2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R1具有与通式(I)d中相同的含义；3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(IV)的酸 处理步骤2)中获得的树脂，其中R4具有与通式(I)d中相同的含义；4)肽偶联反应；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中过量，优选使用5-10当量的氨基烷基苯胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(IV)的酸进行。步骤4)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物。当使用胺化的化合物时，优选使用4-5当量比例的偶联试剂，该反应在室温下进行1-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)e化合物 其中R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10基团；R2表示与通式(I)中相同的基团；R3表示-CO-R5基团；R4表示H；R5表示-NH-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示包含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；或者R5表示相应于下面通式的N(R6)(R7)基团 其中R8表示H；Y表示N；a表示1或2；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R5-H的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯；
2)使用通式(IV)的酸 在步骤1)中获得的树脂上进行肽偶联反应，其中R4基团具有与通式(I)e中相同的含义；3)通式R1-NH2的伯胺与通式R2-NCS的异氰酸酯在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氧六环中进行反应，其中R1和R2具有与通式(I)e中相同的含义；4)将步骤3)中获得的硫脲加到步骤2)中获得的树脂中并加热该混合物；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R5-H。步骤1)优选在室温下进行。步骤2)的肽偶联反应在DMF中用偶联试剂，例如DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物进行。步骤3)的反应优选在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氧六环中进行。在步骤4)的添加期间，每当量树脂优选使用2-5当量硫脲；还优选在高于室温，例如40-100℃(特别是在约80℃)下加热2-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)f化合物 其中R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10基团；
R2、R3和R4表示与通式(I)中相同的基团；R10表示氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基，或者R10表示下面所示的基团 R11表示H；R12表示H或烷基、(C3-C7)环烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基；可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R10-H的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R10基团具有与通式(I)f中相同的含义；2)步骤1)中获得的树脂与通式HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc的氨基酸进行肽偶联反应，其中R11和R12具有与通式(I)f中相同的含义。
3)裂解步骤2)获得的树脂上的Fmoc基团；4)将步骤3)获得的树脂与通式R2-NCS的异硫氰酸酯反应，其中R2具有与通式(I)f中相同的含义；5)在酸性条件下裂解树脂；6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R10-H。步骤1)优选在室温下进行。步骤2)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。步骤2)的反应优选在室温下进行1-24小时。步骤3)的脱保护反应可例如使用含20％哌啶的DMF混合物进行。步骤4)优选在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行，对于每当量步骤3)获得的树脂，优选加入5-10当量比例的异氰酸酯。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
本发明还涉及作为药物的前述通式(I)和(II)的化合物或它们的可药用盐。本发明还涉及包含所述化合物或它们的可药用盐的药物组合物，以及它们在制备用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症或疾病的药物中的用途。
具体而言，前述通式(I)和(II)化合物或它们的可药用盐可用于制备用于治疗选自下列的病症或疾病的药物肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和左-埃综合征)、生长激素释放因子瘤及急性食道静脉出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、化疗诱发的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管的出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病(癌症，更具体地是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌；纤维变性，更具体地是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性以及鼻纤维变性和化疗引发的纤维变性)和其它治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、炎性疾病(例如关节炎)、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病、异体移植的长期排斥反应以及阿尔茨海默氏症和骨质疏松。
优选地，前述通式(I)和(II)的化合物或它们的可药用盐可用于制备用于治疗选自下列的病症或疾病的药物肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征)和胃肠道出血。
可药用盐具体是指无机酸的加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。当可以使用由碱，如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐时，它们也落入本发明的范围。对于可药用盐的其它实例，可参考“Pharmaceutical salts”，J.Pharm.Sci.661(1977)。
药物组合物可以是固体，例如粉末、颗粒、片剂、胶囊、脂质体或栓剂的形式。适合的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。混悬液尤其包含载有活性成分的缓释微粒(特别是聚丙交酯/乙交酯共聚物或PLGA的微球，参见例如美国专利3,773,919、EP 52510或EP 58481或者PCT专利申请WO 98/47489)的悬浮液，它们可实现数天至数周内预定日剂量的给药。
包含本发明化合物的药物组合物也可以呈液体形式，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆。适合的液体载体可以是例如水、有机溶剂，如甘油或甘醇类，以及它们与水的各种比例的混合物。
本发明的药物可通过局部、口服、非胃肠途径或者经肌内注射等途径给药。
根据使用的活性成分种类，本发明药物的给药剂量为0.1mg-10g不等。
这些化合物可按照下述方法制备。
本发明化合物的制备I)α-溴代酮的制备第一种方法该方法受到下列出版物中描述的方案的启示Macholan，L.；Skursky，L.Chem.Listy 1955，49，1385-1388；Bestman，H.J.；Seng，F.Chem.Ber.1963，96，465-469；Jones，R.G.；Kornfeld，E.C.；McLaughlin，K.C.，J.Am.Chem.Soc.1950，72，4526-4529；Nimgirawath，S.；Ritchie，E.；Taylor，W.C.Aust.J.Chem.1973，26，183-193。
首先，用草酰氯或亚硫酰氯将羧酸转化为酰氯，或者在碱(三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸异丁基酯，参见Krantz，A.；Copp，L.J.Biochemistry 1991，30，4678-4687；或者氯甲酸乙酯，参见Podlech，J.；Seebach，D.Liebigs Ann.1995，1217-1228)将其以酸酐的形式活化。
然后在非质子溶剂，如乙醚、四氢呋喃(THF)或乙腈中，使用重氮甲烷的醚溶液或者市售的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液将活化的羧基转化为重氮酮(Aoyama，T.；Shiori，T.Chem.Pharm.Bull.1981，29，3249-3255)。
而后，使用溴化试剂如氢溴酸的乙酸溶液、氢溴酸水溶液的乙醚或二氯甲烷溶液进行溴化。
制备例12-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(C12H10BrNO3，MM＝296.12)
将草酰氯(5.8ml；66.7mmol)加到溶于二氯甲烷(120ml)中的Pht-β-Ala-OH(9.96g；44.5mmol)中并加入3滴二甲基甲酰胺(DMF)。将该混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂后，将白色固体加到无水四氢呋喃和乙腈的1∶1混合液(200ml)中，然后在0℃下滴加49ml 2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(97.9mmol)。在0℃搅拌过夜后，除去溶剂。然后将浅黄色固体溶于二氯甲烷(60ml)并在0℃下滴加12ml氢溴酸水溶液(48％)。搅拌该混合物，直至温度达到15℃，并加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。有机相用盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。用乙醚结晶，得到白色固体(11.39g；产率＝86％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ7.83(s，4H)；4.36(s，2H，CH2Br)；3.8(t，2H，J＝7.1Hz，NCH2)；2.98(t，2H，J＝6.9Hz，CH2CO)。
制备例2-11以类似于制备例1所述的方法制备下列化合物
*文献中已经记载的化合物。
第二种方法原料为芳基甲基酮或杂芳基甲基酮。
使用不同的溴化试剂将原料芳基甲基酮或杂芳基甲基酮转化为相应的α-溴代酮-CuBr2(King，L.C.；Ostrum，G.K.J.Org.Chem.1964，29，3459-3461)，在乙酸乙酯或二氧六环中加热；-N-溴代琥珀酰亚胺，在CCl4或含水乙腈中(Morton，H.E.；Leanna，M.R.Tetrahedorn Lett.1993，34，4481-4484)；-溴，在冰醋酸或硫酸中；-苯基三甲基三溴化铵(Sanchez，J.P.；Parcell，R.P.J.Heterocyclic Chem.1988，25，469-474)在20-80℃下，在非质子溶剂如THF中；或四丁基三溴化铵(Kajigaeshi，S.；Kakinami，T.；Okamoto，T.；Fujisaki，S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，1159-1160)在室温下，在二氯甲烷/甲醇混合液中；-聚合物载体上的溴化试剂，如Amberlyst A-26树脂上的过溴化物、聚(乙烯基吡啶氢溴酸盐的过溴化物)(Frechet，J.M.J.；Farrall，M.J.J.Macromol.Sci.Chem.1977，507-514)，在非质子溶剂如甲醇中，在约20-35℃下进行约2-10小时。
制备例121-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴-1-乙酮(C10H7BrO2，MM＝239.06) 将吡啶氢溴酸盐的过溴化物的聚合物(8.75g；17.5mmol；1.4当量)加到(苯并呋喃-2-基)甲基酮(2g；12.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中。所得混合物在室温搅拌7小时并经过滤使反应停止。减压除去甲醇并另外加入乙醚以使预期产物结晶(3.6g；产率＝60％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.09(s，1H)；7.98(d，1H，J＝6.6Hz)；7.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.58(t，1H，J＝8.4Hz)；7.4(t，1H，J＝7Hz)；4.83(s，2H，CH2Br)制备例13-18以类似于制备例12所述的方法制备下列化合物
*文献中已经记载的化合物。
II)经固相合成方法合成2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑Wang树脂对硝基苯基碳酸酯的制备 通过文献中详细描述的一般方法，由Wang树脂(得自Bachem或Novabiochem，负荷量大于0.89mmol/g)制备该树脂(参见Bunin，B.A.TheCombinatorial Index，Academic Press，1998.62-63页；Dressman，B.A.；Spangle，L.A.；Kaldor，S.W..Tetrahedron Lett.1996，37，937-940；Hauske，J.R.；Dorff，P.Tetrahedron Lett.1995，36，1589-1592；Cao，J.；Cuny，G.D.；Hauske，J.R.Molecular Diversity 1998，3，173-179)在室温下，将作为碱的N-甲基吗啉或吡啶和4-硝基苯基氯甲酸酯顺序加到预先在二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中溶胀的Wang树脂中。将该混合物搅拌过夜。该树脂依次用THF、乙醚和DCM洗涤后，在50℃下减压干燥过夜。
方法A单保护的对称二胺的制备
一般方法在文献中已有记载(Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.J C.S.Chem.Comm.1977，798-799；Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.Israel X Chem.1978，17，248-252；Kaljuste K.；Unden，A.Tetrahedron Lett.1995，36，9211-9214；Munson，M.C.；Cook，A.W.；Josey，J.A.；Rao，C.Tetrahedron Lett.1998，39，7223-7226)，在非质子溶剂，如DCM或DMF中，用大大过量的对称二胺(10-20当量)处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，搅拌过夜，以制备单保护的二胺树脂。
硫脲树脂的制备 一般方法在溶剂，如DCM或DMF中，将芳族或杂芳族异氰酸酯(5-10当量)加到单保护的对称二胺中(Smith，J.；Liras，J.L；Schneider，S.E.；Anslyn，E.V.J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)，在室温下搅拌过夜。依次用DMF和DCM洗涤，分离硫脲树脂后，在50℃下减压干燥过夜。
制备例19(苯基氨基硫代甲酰氨基(thioyl))乙基Wang树脂氨基甲酸酯
将异硫氰酸苯酯(1ml；8.5mmol；5当量)加到预先在DCM(50ml)中溶胀的乙二胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(2g；1.72mmol；0.86mmol/g)中。在室温搅拌过夜后，将树脂依次用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。用Kaiser茚三酮试验(Kaiser，E.；Colescott，R.L.；Bossinger，C.D.；Cook，P.I.Anal.Biochem.1970，34，595-598)检测偶联的成功。获得浅黄色树脂(1.79g)，由硫的元素分析计算其负荷量为0.648mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 一般方法于80℃，在非质子溶剂，如二氧六环或DMF中，将硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的区域选择性环合步骤(Korohoda，M.J.；Bojarska，A.B.Polish J Chem.1984，58，447-453；Ragab，F.A.；Hussein，M.M.；Hanna，M.M.；Hassan，G.S.；Kenawy，S.A.Egypt.J.Pharm.Sco.1993，34，387-400；Hassan，H.Y.；El-Koussi，N.A.；Farghaly，Z.S.Chem.Pharm.Bull.1998，46，863-866)进行2-3小时。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。在酸性条件(50％ DCM/三氟乙酸)下，将2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂裂解1-2小时后，用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例1N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺(C17H16ClN3S，MM＝329.86)
将溶于DMF(1ml)中的2-溴-4′-氯苯乙酮(30.2mg；129μmol；2当量)加到上面制得的硫脲树脂(100mg；64.8μmol；负荷量为0.648mmol/g)中。该混合物在80℃搅拌2小时。然后该树脂依次用DMF(3×2ml)、甲醇(3×2ml)和DCM(3×2ml)洗涤。在1ml 50％ DCM/三氟乙酸混合物中进行游离步骤，搅拌1小时30分钟后，产生油状物，将该油状物在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱。以定量收率分离出黄色油状的游离碱(21.3mg)，经UV分光光度计在220nm测定，其纯度为98％。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ7.55(s，5H)；7.3(d，2H，J＝7.1Hz)；6.99(d，2H，J＝7.1Hz)；6.21(s，1H，H唑系)；3.74(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)；3,32(s宽峰，2H，NH2)；2.72(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)。MS/LCm/z＝330(M+H)+。
按照方法A，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物R1基团 R2基团

R3基团

R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；或者 基团表示通式 的基团，其中i表示1-3的整数；应该清楚，对于R4，当芳基被取代时，它可以被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。
方法B由氨基烷基苯胺制备Wang氨基甲酸酯 一般方法如文献中所述(Hulme，C.；Peng，J.；Morton，G.；Salvino，J.M.；Herpin，T.；Labaudiniere，R.Tetrahedron Lett.1998，39，7227-7230)，在DCM或DMF中，将Wang树脂对硝基苯基碳酸酯用过量的氨基烷基苯胺(5-10当量)处理并在室温搅拌过夜。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，在50℃减压干燥过夜。
制备例204-氨基苯基乙基Wang树脂氨基甲酸酯 将2-(4-氨基苯基)乙胺(2.48g；17.3mmol；5当量)在30ml无水DMF中的溶液加到在50ml无水DMF中预先溶胀的Wang树脂对硝基苯基碳酸酯(4.05g；3.47mmol；负荷量为0.857mmol/g)中。将该混合物在室温搅拌过夜并过滤。将该树脂依次用DMF(10×30ml)、甲醇(5×30ml)和DCM(5×30ml)洗涤。在50℃减压干燥过夜后分离得到3.7g黄色树脂(负荷量为0.8mmol/g)，其Kaiser茚三酮试验呈阳性。
用脂族异硫氰酸酯制备硫脲树脂 一般方法在溶剂，如DCM或DMF中，将脂族异硫氰酸酯(5-10)加到氨基烷基苯胺树脂中并在室温下搅拌过夜。依次用DMF和DCM洗涤后，分离硫脲树脂并在50℃下减压干燥过夜。
制备例214-{[(苯基乙基氨基)硫羰基(carbothioyl)]氨基}-苯基乙基Wang树脂氨基甲酸酯
在氩气氛下，将10ml无水DMF和苯基乙基异硫氰酸酯(624μl，4mmol，10当量)加到前述树脂(0.5g；0.4mmol；负荷量为0.8mmol/g)中。该反应物在室温搅拌过夜，呈阴性Kaiser茚三酮试验。然后将树脂依次用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。在50℃下减压干燥后，得到488mg树脂，由硫元素分析计算的负荷量为0.629mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 一般方法于80℃，在非质子溶剂如二氧六环或DMF中，将硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的环合步骤进行2小时。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。在酸性条件(50％ DCM/三氟乙酸)下，将亚氨基噻唑树脂裂解1-2小时，然后用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例24-(2-氨基乙基)-N-[4-(4-氯苯基)-3-苯乙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺(C25H24ClN3S，MM＝434.01) 将100mg硫脲树脂(62.9μmol，负荷量为0.629mmol/g)和2-溴-4′-氯苯乙酮(30mg；125.8μmol；2当量)溶于1ml DMF并在80℃加热2小时。将该树脂依次用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤。在室温下，将该树脂在1ml 50％ DCM/三氟乙酸的混合物中搅拌1小时30分钟。将树脂用DCM(5×1ml)漂洗并减压蒸发滤液。将溶于甲醇的残余物在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中洗脱，定量地制得(27.3mg)固体形式的预期产物(UV纯度220nm下测定为97％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ7.9(s宽峰，2H，NH2)；7.53(d，2H，J＝8.5Hz)；7.32-7.15(m，7H)；7.08-6.9(m，4H)；6.37(s，1H，H唑系)；4.07(m，2H，NCH2)；3.03(m，2H，NCH2)；2.88(m，4H)。MS/LCm/z＝435(M+H)+。
按照方法B，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物-R1基团


R2基团 R3和R4基团与方法A中相同。
方法C2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 一般方法以方法A中制得的硫脲树脂为原料，使用α-溴丙酮酸(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂如二氧六环或DMF中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。与不同的标准偶联试剂(4-5当量)的肽偶联反应(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物(4-5当量)。通过在酸性条件下(50％ DCM/三氟乙酸)处理1-2小时来裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或在碱性氧化铝柱中(500mg，Interchim)用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例33-(4-氨基丁基)-N-二苯甲基-2-[(4-溴苯基)亚氨基]-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺(C27H27BrN4OS，MM＝535.51) 将50mg(27.5μmol，负荷量为0.55mmol/g)羧酸树脂用14.8mg(0.11mmol，4当量)N-羟基苯并三唑和35.3mg(0.11mmol，4当量)TBTU在800μl无水DMF中活化15分钟。然后加入溶于200μl无水DMF中的20.7mg(0.11mmol，4当量)氨基二苯基甲烷，在室温搅拌过夜后过滤树脂。依次用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤后，得到树脂，将其在酸性条件(50％ DCM/三氟乙酸)下处理1小时30分钟。树脂用DCM漂洗(5×1ml)，减压蒸发滤液。残余物加到甲醇中并在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中洗脱，得到浅黄色固体(8.2mg；产率为55.7％；在220nm UV下测定的纯度为94％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)9，6(d；1H；J＝8.6Hz；NH)；7.49(d；2H；J＝8.6Hz)；7.35(s；10H)；6.92(s；1H；H唑系)；6.91(d；2H；J＝8.5Hz)；6.27(d；1H；J＝8.5Hz；NHCH)；4.02(m；2H；NCH2)；3.45(m，宽峰；2H+2H；NH2和NCH2)；1.55-1.24(m，宽峰；4H)。MS/LCm/z＝535(M+H)。
按照方法C，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物-R1和R2基团已经在方法A中进行了描述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；
-R5基团










方法D2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 一般方法以方法B中制得的硫脲树脂为原料，使用α-溴丙酮酸(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂，如二氧六环或DMF中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。与不同的标准偶联试剂(4-5当量)的肽偶联反应(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.Tetrahedron Lett.989，30，1927-1930)在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物(4-5当量)。通过在酸性条件下(50％ DCM/三氟乙酸)处理1-2小时来裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或在碱性氧化铝柱中(500mg，Interchim)用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例4(2Z)-2-{[4-(2-氨基乙基)苯基]亚氨基}-N-(4-氯苄基)-3-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺(C27H27ClN4OS，MM＝491.05)
将苯基乙基异硫氰酸酯(310mg；1.9mmol；10当量)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液加到200mg(190μmol，负荷量为0.946mmol/g)胺化树脂(参见制备例20)中。在室温搅拌过夜，其呈阴性Kaiser茚三酮试验。该树脂依次用DMF(5×3ml)和DCM(5×3ml)洗涤后，真空干燥1小时，然后加入预先用3ml二甲基甲酰胺稀释的溴代丙酮酸(63.4mg；380μmol；2当量)。该混合物在80℃搅拌2.5小时。将树脂过滤并用DMF(5×3ml)、甲醇(3×3ml)洗涤，然后用DCM(5×3ml)洗涤。将羧酸树脂用244mg(0.76mmol；4当量)用2ml无水DMF稀释的TBTU预先活化1小时。然后加入溶于1ml无水DMF中的110mg 4-氯苄胺(0.76mmol；4当量)，在室温搅拌过夜后过滤树脂。依次用DMF(5×3ml)、甲醇(3×3ml)和DCM(3×3ml)洗涤，然后将得到的树脂在酸性条件(50％ DCM/三氟乙酸)下处理1小时30分钟。该树脂用DCM(5×1ml)漂洗后，减压蒸发滤液。将残余物加到DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，蒸发后，得到固体(38.2mg；产率为41％；在210nm UV下测定纯度为90％)。
NMR1H(DMSO D6，400MHz，δ)9.1(m，1H)；7.39(d，2H，J＝8.4Hz)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz)；7.25(q，2H，J＝6.8Hz)；7.19(q，1H，J＝7.2Hz)；7.11(m，4H)；6.8(d，2H，J＝8Hz)；6.75(s，1H，H唑系)；4.34(d，2H，J＝6Hz)；4.27(t，2H，J＝6.8Hz)；3.14(m，1H)；2.89(t，2H，J＝6.8Hz)；2.73(t，1H，J＝7.2Hz)；2.62(m，2H)。MS/LCm/z＝491.24(M+H)+。
按照方法D，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物
-R1和R2基团已经在方法B中进行了描述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；-R5基团已在方法C中进行了描述。
方法E用α-溴代丙酮酸官能化的单保护的二胺树脂的制备 一般方法在室温下，在溶剂如DMF中，使用α-溴代丙酮酸(10当量)、DIC(10当量)和HOBt(10当量)的肽偶联反应将单保护的对称的伯二胺或仲二胺树脂(方法A中已经描述了它们的制备)官能化。搅拌2-24小时后，将该树脂依次用DMF和DCM洗涤，然后真空干燥。阴性Kaiser茚三酮试验表明了完全官能化。
制备例222-[(3-溴-2-氧代丙酰基)氨基]乙基Wang树脂的N-氨基甲酸酯 将HOBt(0.93g，6.88mmol)和α-溴代丙酮酸(1.18g，6.88mmol)溶于28ml DMF(0-5M)中。然后用注射器加入DIC(1.07ml；6.88mmol)以活化该酸。该混合物在室温下搅拌15分钟后，将其加到乙二胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(0.8g；0.688mmol；负荷率为0.86mmol/g)中。在室温搅拌3小时后，Kaiser茚三酮试验呈阴性，过滤该树脂并依次用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤，然后真空干燥。获得赭色树脂(0.812g)，由溴的元素分析计算的负荷率为0.525mmol/g。
2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成 一般方法在溶剂如DMF或二氧六环中混合等摩尔量的伯胺和芳族或杂芳族异硫氰酸酯形成硫脲。在室温搅拌2-24小时后，将硫脲(2-5当量)加到官能化的树脂中，然后在80℃加热2-4小时。通过在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下处理1-2小时裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸发溶剂并分离游离碱。
制备例5(2Z)-N-(2-氨基乙基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺(C22H26N4O3S，MM＝426.54)
将18μl(105μmol；2当量)β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和12.6μl(105μmol；2当量)苯基异硫氰酸酯在1ml DMF中搅拌18小时。将该硫脲加到100mg(52.5μmol；负荷率为0.525mmol/g)的树脂(制备例22)中并将该混合物在80℃加热3小时。该树脂过滤后依次用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤。真空干燥后，加入1ml 50％ DCM/TFA混合物。在室温搅拌1.5小时，将树脂过滤并用DCM漂洗。蒸发后将回收的残余物在碱性氧化铝柱中用甲醇洗脱，分离出22.2mg游离胺形式的棕色固体(定量产率；在230nm UV下测定的纯度为93.4％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.42(m，1H，NH)；7.32(t，2H，J＝7.1Hz)；7.08-6.63(m，6H)；5.76(s，1H，H唑系)；4.31(t，2H，J＝6.6Hz)；3.72(s，6H，OCH3)；3.32(s，宽峰，2H)；3.17(m，2H)；2.89(m，2H)；2.62(m，2H)。MS/LCm/z＝427.17(M+H)+。
按照方法E，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物
-R1基团



-R2基团已经在方法A中进行了描述；-R3＝-CO-R5；-R4＝H；-R5基团
方法F用N-保护的氨基酸(Fmoc)官能化的单保护的二胺树脂的制备 一般方法可购买到的用N-Fmoc氨基酸单保护的二胺树脂(4-10当量)(Bunin，B.A.The Combinatorial Index，Academic Press，1998，p.77-82)与不同的标准偶联试剂(4-10当量)的肽偶联反应在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。该树脂依次用DMF和DCM洗涤。偶联程序可重复(一或两次)，直至Kaiser茚三酮试验呈阴性。
制备例234-[({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙酰基)氨基]丁基Wang树脂N-氨基甲酸酯 将Fmoc-Gly-OH(2.36g，7.94mmol)用HOBt(1.07g，7.94mmol)和DIC(1.25ml，7.94mmol)在22ml DMF中活化5分钟后，将该混合物加到预先在10ml DMF中溶胀的丁胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(1g，负荷率为0.794mmol/g)中。在室温搅拌18小时后，将该树脂依次用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤，然后真空干燥。由此得到1.27g浅黄色树脂，其Kaiser茚三酮试验呈阴性。
硫脲树脂的制备 一般方法将上述树脂用20％ DMF/哌啶混合物脱保护。在室温搅拌1小时后，将树脂过滤并依次用DMF和DCM洗涤。重复该脱保护/洗涤程序并将树脂真空干燥。随后在溶剂如DMF或DCM中预溶胀后，加入芳族或杂芳族异硫氰酸酯(5-10当量)。该混合物在室温搅拌2-24小时后，将树脂过滤并依次用DMF和DCM洗涤。该树脂真空干燥后，阴性Kaiser茚三酮试验证实了取代反应的完全。
制备例244-[({[(1-萘基氨基)硫羰基]氨基}乙酰基)氨基]丁基Wang树脂N-氨基甲酸酯
将1.27g上述树脂(参见制备例23)用14ml 20％ DMF/哌啶脱保护。将该混合物在室温搅拌1小时。将树脂过滤后用DMF(5×30ml)洗涤，然后用DCM(5×30ml)洗涤。该脱保护/洗涤程序重复一次后，将树脂真空干燥。由此获得0.781g浅黄色树脂，硫元素分析后计算的负荷率为0.758mmol/g。将用6ml DMF稀释的416mg(2.2mmol，10当量)1-萘基异硫氰酸酯加到0.3g(0.22mmol)该硫脲树脂中。该混合物在室温搅拌18小时。树脂过滤后依次用DMF(5×20ml)和DCM(5×20ml)洗涤。真空干燥后，分离出310mg浅黄色树脂，氮的元素分析后计算的负荷率为0.66mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成 一般方法硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂如二氧六环、DMF或N-甲基吡咯烷酮中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。将2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂在酸性条件(50％ DCM/三氟乙酸)下裂解1-2小时后，用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)处理，然后用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例6N-(4-氨基丁基)-2-((2Z)-4-(4-氯苯基)-2-(1-萘基亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基)乙酰胺(C25H25ClN4OS，MM＝465.02) 将80mg(52.8μmol，负荷率为0.66mmol/g)硫脲树脂(制备例24)和25.1mg(105.6mmol，2当量)2-溴-4′-氯苯乙酮在1ml DMF中稀释。将该混合物在80℃加热2小时。该树脂过滤后依次用DMF(5×1ml)、甲醇(5×1ml)和DCM(5×1ml)洗涤，然后真空干燥。加入1ml 50％ DCM/TFA混合物后，搅拌1小时30分钟。将树脂过滤并用DCM漂洗。滤液蒸发后，再用甲醇稀释，用于在碱性氧化铝柱上洗脱。蒸发后，得到20.6mg游离碱形式的黄色固体(产率84％，在220nm UV下测定纯度为94.2％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)8.36(t，1H，J＝4.7Hz，NH)；8.12(dd，1H，J＝2.1和7.3Hz)；7.87(dd，1H，J＝2.7和6.3Hz)；7.63-7.34(m，8H)；7.13(dd，1H，J＝1.6和6.7Hz)；6.33(s，1H，H唑系)；4.44(s，宽峰，2H)；3.14(m，2H)；2.7(m，2H)；1.5(m，4H)。MS/LCm/z＝465.21(M+H)+。
按照方法F，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物-R1＝-C(R11)(R12)-CO-R10；-R2、R3和R4基团已经在方法A中进行了描述；-R10基团
R11＝HR12基团
实施例下表显示了按照上述方法A、B、C、D、E和F获得的化合物实例。显示这些实例用以说明上述方法并且在任何情况下都不应认为是对本发明范围的限制。
通过它们的保留时间和质谱(M+H)+来表征获得的化合物。
使用安装了扫描UV检测器的高效液相色谱仪(Hewlett-Packard 1100)获得色谱图。使用下列条件通过高效液相色谱测定保留时间，应清楚每个色谱图的测定波长为220nm
洗脱剂A水+0.02％三氟乙酸；洗脱剂B乙腈流速1ml/min；注射体积5μl；温度40℃。
柱Uptisphere 3μm ODS，50×4.6mm内径(Interchim)使用安装了电子喷雾源的单四极质谱仪获得质谱(Micromass，Platform II)。



























































































































































































































































本发明的某些化合物可按照下述方法G获得。
方法G在溶液中由单保护的对称二胺(Boc)合成2-亚氨基噻唑-4-甲酰胺衍生物 一般方法在无水溶剂如二氧六环、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，将单保护的对称二胺(Boc)(1当量)与芳族异硫氰酸酯(1当量)在室温下搅拌过夜，并向异硫脲中间体粗品中依次加入1当量无机碱，如碳酸氢钠或碳酸氢钾和1当量预先溶于无水溶剂如二氧六环或二甲基甲酰胺中的溴代丙酮酸乙酯。该混合物在80℃加热1-3小时后，过滤除去无机盐。真空蒸除溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。酯中间体的皂化在溶剂如四氢呋喃中，使用1N KOH、LiOH或NaOH溶液进行。该混合物在室温剧烈搅拌6-20小时后，用1N盐酸水溶液酸化至pH 2.5。有机相用二氯甲烷萃取数次，然后将有机相用水洗涤至中性pH并用硫酸钠干燥。在氩气氛下，将预先溶于无水溶剂如二甲基甲酰胺的伯胺或仲胺(1.1-2当量)加到预先溶于无水溶剂如二甲基甲酰胺中的羧酸中间体(1当量)和肽偶联试剂如DIC、DIC/HOBt、HATU或TBTU(1.1-2当量)的溶液中。该混合物在室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。将甲酰胺中间体用溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯稀释并在室温下往溶液中通入干燥的氯化氢气流1-6小时完成脱保护。通过过滤沉淀或者在真空蒸发溶剂后加入乙醚以更好地结晶来分离相应的二盐酸盐。
制备例25(2Z)-3-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(C24H35N3O4S；MM＝461.63) 将N-Boc-1，5-二氨基戊烷(1.04g；5mmol)与3，5-二甲基异硫氰酸酯(824mg；5mmol)在10ml无水二氧六环中搅拌。向该异硫脲中间体粗品中依次加入预先溶于2ml无水二氧六环中的420mg(5mmol)碳酸氢钠和1.08g(5mmol)溴代丙酮酸乙酯。该混合物在80℃加热1小时后，过滤除去无机盐。真空蒸除二氧六环，黄色残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱剂先是2∶8，然后是3∶7的乙酸乙酯/庚烷)。然后分离出相应于预期化合物的黄色油状物(1.8g；产率为77.9％)。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz)δ7.23(s，1H)；6.71(s，宽峰，1H)；6.65(s，1H)；6.54(s，2H)；4.26(q，2H，J＝6.4Hz)；4.13(t，2H，J＝6.4Hz)；2.9(q，2H，J＝6Hz)；2.22(s，6H)；1.63(m，2H)；1.4(m，2H)；1.36(s，9H)；1.29-1.23(m，2H+3H)。MS/LCm/z＝462.3(M+H)+。
制备例26(2Z)-3-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸(C22H31N3O4S；MM＝433.57) 将制备例25的化合物(1.77g；3.83mmol)溶于20ml四氢呋喃中并用15ml 1N NaOH水溶液进行处理。将该混合物在室温剧烈搅拌6小时。然后将羧酸盐用1N盐酸水溶液酸化至pH 2.5。水相用二氯甲烷萃取(4×50ml)，有机层用水洗涤直至中性pH并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂后，分离出浅黄色固体(1.51g；产率为90.9％)。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz)δ13.28(s，宽峰，1H)；7.16(s，1H)；6.69(s，宽峰，1H)；6.65(s，1H)；6.54(s，2H)；4.17(t，2H，J＝7.2Hz)；2.89(q，2H，J＝6.4Hz)；2.22(s，6H)；1.63(q，2H，J＝6.8Hz)；1.41(m，2H)；1.36(s，9H)；1.25(m，2H)。MS/LCm/z＝434.27(M+H)+。
制备例275-[(2Z)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-4-{[(1-苯基丙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]戊基氨基甲酸叔丁基酯(C31H42N4O3S；MM＝550.76)
将600mg(1.38mmol)制备例26的羧酸用888mg(2.76mmol；2当量)TBTU在10ml无水二甲基甲酰胺中预先活化1小时。然后加入410μl(2.76mmol；2当量)α-乙基苄胺并将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺后，粗品残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱剂4∶6乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体(498mg；产率为65.5％)。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz)δ9.00(d，1H，J＝8.4Hz)；7.36-7.30(m，4H)；7.25-7.21(m，1H)；6.72(t，1H，J＝5.4Hz)；6.67(s，1H)；6.63(s，1H)；6.53(s，2H)；4.77(q，1H，J＝8.8Hz)；3.95(m，2H)；2.84(q，2H，J＝6Hz)；2.21(s，6H)；1.74(m，2H)；1.51(m，2H)；1.36(s，9H)；1.31(q，2H，J＝7.2Hz)；1.13(m，2H)；0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。MS/LCm/z＝551.44(M+H)+。
实施例2826(2Z)-3-(5-氨基戊基)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-N-(1-苯基丙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐(C26H34N4OS·2HCl；MM＝523.57)
将300mg(0.54mmol)5-[(2Z)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-4-{[(1-苯基丙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]戊基氨基甲酸叔丁基酯溶于15ml乙酸乙酯中。在室温下向反应物中吹入干燥的氯化氢气泡1小时后，沉淀出相应的二盐酸盐。过滤回收并用乙醚洗涤，得到白色固体(268mg；产率为94.8％)。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz)δ9.48(s，宽峰，1H)；8.03(s，宽峰，3H)；7.39-7.32(m，5H)；7.25(t，1H，J＝7.2Hz)；7.00(m，3H)；4.80(q，1H，J＝8.4Hz)；4.33(s，宽峰，2H)；2,70(q，2H，J＝6.8Hz)；2.29(s，6H)；1.77(m，2H)；1.65(m，2H)；1.52(m，2H)；1.27(m，2H)；0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。MS/LCm/z＝451.35(M+H)+。
按照方法G，可合成包括下列的一系列化合物，其中-R1和R2基团已经在方法A中进行了描述；且-R5基团已经在方法C中进行了描述。
特别地，使用方法G合成了下表中显示的化合物。

本发明产物的药理学性质按照下述方法测试本发明化合物对不同亚型的生长抑素受体的亲和性。
对各亚型的人生长抑素受体的亲和性的研究通过测定[125I-Tyr11]SRIF-14与转染的CHO-K1细胞的结合的抑制来测定本发明化合物对第1-5亚型的生长抑素受体(分别是sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和性。
以基因组片断形式克隆人生长抑素的sst1受体基因。通过加入接头Bg1II修饰1.5Kb PstI-XmnI片断，该片断包含100bp未转录的5′区域、1.17kb的整体编码区域和230bp未转录的3′区域。将所得DNA片断亚克隆到pCMV-81的BamHI位点上，以产生在哺乳动物中的表达质粒(由Dr.Greame Bell，Univ.Chicago提供)。通过使用磷酸钙共沉淀方法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst1受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
人生长抑素的sst2受体基因由Dr.G.Bell(Univ.of Chicago)提供，该基因以1.7Kb BamHI-HindIII的DNA基因组片断的形式分离并在质粒载体pGEM3Z(Promega)中进行亚克隆。通过将1.7Kb的BamH1-HindII片断插入到与质粒pCMV5相容的核酸内切酶限制位点来构建哺乳动物细胞的表达载体。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞中转染获得克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo。
以基因组片断形式分离sst3受体，2.4Kb的BamHI/HindIII片断中包含全编码序列。在修饰末端并加入EcoR1连接物后，通过将2.0Kb的NcoI-HindIII片断插入到在载体pCMV的EcoR1位点上构建在哺乳动物中的表达质粒pCMV-h3。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst3受体的克隆的细胞系。在包含0.5mg/mlG418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
人sst4受体的表达质粒pCMV-HX由Dr.Graerme Bell(Univ.Chicago)提供。该载体包含编码人sst4受体的基因组片断，该片断包含1.4KbNheI-NheI、456bp未转录的5′区域和200bp未转录的3′区域，在pCMV-HX的XbaI/EcoR1位点上克隆。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst4受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
对应于人sst5受体的基因由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供，该基因是使用基因组λ克隆作为探针通过PCR方法获得的。所得的1.2Kb的PCR片断包含21个碱基对的未转录的5′区域、整体编码区域和55bp的未转录的3′区域。将该克隆插入到pBSSK(+)的EcoR1位点。以1.2Kb的HindIII-Xbal片段的形式回收插入产物，用于在哺乳动物的表达载体pCVM5中进行亚克隆。通过使用磷酸钙共沉淀方法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst5受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
在包含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中培养稳定表达人sst受体的CHO-K1细胞。使用0.5mM的EDTA收集细胞并在约4℃下以500g离心约5分钟。将沉淀再悬浮于pH 7.4的50mM Tris缓冲液中并在约4℃下以500g离心约5分钟(两次)。通过超声溶解细胞，然后在4℃以39000g离心大约10分钟。将沉淀再悬浮于相同的缓冲液中并在约4℃下以50000g离心大约10分钟，将所得沉淀中的膜在-80℃下贮藏。
在96孔聚丙烯培养板上重复进行与[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争性抑制实验。将细胞膜(10μg蛋白/孔)与[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)一起在50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中，在37℃下保温大约60分钟，所述缓冲液包含0.2％ BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml Trasylol、0.02mg/ml杆菌肽(Bacitricin)和0.02mg/ml苯基甲基磺酰氟。
使用Filtermate 196(Packard)，通过立即滤过预先用0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I.)浸渍的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard)，将结合的[125I-Tyr11]SRIF-14与游离的[125I-Tyr11]SRIF-14分离。在约0-4℃下，用50mM HEPES缓冲液将滤板洗涤4秒钟并使用计数器(Packard TopCount)测定它们的放射性。
用总结合减去非特异性结合(在0.1μM SRIF-14存在下测定的)得到特异性结合。通过计算机辅助的非线性回归分析法(MDL)分析与结合有关的数据并确定抑制常数值(Ki)。
用下述试验测定本发明化合物的激动剂或拮抗剂特性。
功能试验细胞内cAMP产生的抑制在24孔培养板上，在包含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI1640培养基中培养表达各亚型的人生长抑素受体(SRIF-14)的CHO-K1细胞。在进行实验的前一天更换培养基。
将密度为105细胞/孔的细胞用0.5ml新的包含0.2％ BSA的RPMI 1640培养基(补充有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX))洗涤两次并在大约37℃下培养约5分钟。
加入1mM毛喉素(FSK)，在约37℃下刺激环AMP产生15-30分钟。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M-10-6M)和试验化合物(10-10M-10-5M)，测定激动剂化合物对生长抑素的抑制作用。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和试验化合物(10-10M-10-5M)，测定化合物的拮抗剂作用。
除去反应介质并加入200ml 0.1N HCl。经放射免疫学试验(FlashPlateSMP001A试剂盒，New England Nuclear)测定cAMP的量。
结果按照上述方法进行的试验证实，本申请定义的通式(I)的产物对至少一种亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，某些例证性化合物、特别是下表中所示的产物的抑制常数Ki低于微摩尔。


除了上表中的化合物外，实施例2827-2836的每种化合物的Ki常数均低于200nM。
权利要求
1.化合物或这些化合物的盐，其特征在于它对应于如下结构式·式 其中-R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 -R2表示基团 且R5表示基团 或者最后-R2表示基团 且R5表示基团 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 12表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R3表示 ·式 其中-R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 -R10表示 R2表示 且R3表示 或者最后-R10表示 R2表示 且R5表示 ·或者最后，对应于下式 其中-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 或者最后-R1表示 R2表示 且R5表示
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于它对应于如下结构式 其中-R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 且R5表示 -R1表示 R2表示 并且R5表示 -R1表示 R2表示 R5表示基团 -R1表示 R2表示 且R5表示基团 -R1表示 R2表示 且R5表示基团 -R1表示 R2表示 且R5表示基团 -R1表示 R2表示 且R5表示基团， 或者最后-R1表示 R2表示 且R5表示基团， 或这些化合物的盐。
3.作为药物的权利要求1或2的化合物或者所述化合物的可药用盐。
4.药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1或2的化合物或者所述化合物的可药用盐。
5.权利要求1或2的化合物或者所述化合物的可药用盐在制备用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症或疾病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其特征在于所治疗的病症或疾病选自下列病症或疾病肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和左-埃综合征、生长激素释放因子瘤及急性食道静脉出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、化疗诱发的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管的出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病，例如癌症，更具体地是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌；纤维变性，更具体地是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性以及鼻纤维变性和化疗引发的纤维变性和其它治疗领域，例如头痛，包括与垂体肿瘤有关的头痛、疼痛、炎性疾病如关节炎、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病、异体移植的长期排斥反应以及阿尔茨海默氏症和骨质疏松。
7.权利要求6的用途，其特征在于所治疗的病症或疾病选自下列病症或疾病肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征和胃肠道出血。
全文摘要
本发明涉及新的2－芳基亚氨基－2，3－二氢噻唑衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的应用，特别是用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症或疾病的用途。所述病症尤其包括肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠－胰腺肿瘤，包括类癌综合征和胃肠道出血。
文档编号C07D417/14GK1871224SQ02803662
公开日2006年11月29日 申请日期2002年1月11日 优先权日2001年1月12日
发明者C·穆瓦内, C·萨库尔, C·蒂里奥 申请人:科学研究和应用咨询公司