专利名称：头孢地尼结晶酸盐及用其制备头孢地尼的方法
技术领域：
本发明涉及头孢地尼结晶酸盐，它们的制备方法，以及使用该盐制备头孢地尼的方法背景技术在头孢菌素抗生素头孢地尼的制备中，通常在强酸性介质，例如三氟乙酸中进行羧基保护的头孢地尼的脱保护反应(美国专利第4,559,334号)。但是，这种强酸处理步骤产生不期望的副产物，包括头孢地尼的E异构体(反式)；因此，已经开发了许多方法来除去污染物E异构体。例如，在国际公布WO 98/45299中公开的方法包括将粗品头孢地尼转化成二环己胺盐，除去杂质，并将纯化的盐再转化成头孢地尼。但是，这种多步骤方法效率低且给出低生产率。
美国专利第4,935,507号公开了制备结晶头孢地尼的方法，所述方法包括下列步骤使无定形头孢地尼在溶剂中与酸反应，并向其中加入非极性溶剂以沉淀头孢地尼的酸加成盐，例如头孢地尼·HCl、头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H。但是，在该方法中作为中间体形成的酸加成盐是稳定性差且纯度低的无定形松散物质。
因此，一直存在开发用于制备高纯头孢地尼的改进方法的需要。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供制备高纯度头孢地尼的有效方法。
本发明的另一目的是提供高纯度的头孢地尼结晶酸盐，它可以有利地用于制备高纯度头孢地尼。
本发明的再一目的是提供头孢地尼结晶酸盐的制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的头孢地尼结晶酸盐 其中HX是H2SO4或CH3SO3H。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物的制备方法，所述方法包括使式(II)的头孢地尼中间体在溶剂中与甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反应 其中Ph是苯基，p-TsOH是对甲苯磺酸，并且DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。
根据本发明的又一方面，提供了式(III)的头孢地尼的制备方法，所述方法包括使式(I)的化合物在溶剂中与碱反应
结合以下附图，本发明的上述和其它目的及特征将从以下对本发明的说明变得清楚，附图分别表示图1和3分别表示根据现有技术制备的头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H的粉末X射线衍射图。
图2和4分别表示根据本发明制备的头孢地尼·H2SO4和头孢地尼·CH3SO3H的粉末X射线衍射图。
具体实施方案式(I)的头孢地尼结晶酸盐可以如下制备在适宜的溶剂中用甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物处理式(II)的头孢地尼中间体。
本发明中使用的式(II)的头孢地尼中间体可以使用美国专利第6,093,814号中描述的反应和技术来制备。
本发明中使用的甲酸的含量为99～70％，优选为95～80％，并且其余是水。基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用甲酸的量可以为5～30当量，优选为10～20当量。
此外，基于式(II)的头孢地尼中间体的量，本发明的方法中使用的硫酸或甲磺酸的量为2～5当量，优选为2.5～3.5当量。
可以适宜地用于上述反应的示例性溶剂是选自乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙醇及它们的混合物的任何一种，其中乙腈是优选的。基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用溶剂的量可以为2～20体积(m1/g)，优选为4～10体积(ml/g)。
上述根据本发明的反应可以在5～40℃，优选10～30℃的温度下进行8～20小时。
根据本发明制备的头孢地尼酸盐是新的头孢地尼结晶一硫酸和一甲磺酸盐，其不同于现有技术中公开的无定形酸盐。
此外，可以通过简单地用碱在适宜的溶剂中处理式(I)的头孢地尼结晶酸盐容易地获得高纯的式(III)的头孢地尼。
可以适宜地用于上述反应的示例性溶剂是选自水、乙醇、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及它们的混合物的任何一种，其中乙醇和水的混合物是优选的。基于式(I)的头孢地尼酸盐的量，所用溶剂的量为5～30体积(ml/g)，优选为10～20体积(ml/g)。
可以适宜地用于上述反应的示例性碱包括氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠(sodium ethylhexanoate)、三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、三丁胺、吡啶、二甲基苄基胺、三乙醇胺、二甲基氨基吡啶及它们的混合物，其中乙酸钠是优选的。基于式(I)的化合物的量，所用碱的量可以为1～3当量，从而将pH调节为1.5～3.5。
在使式(II)的头孢地尼中间体脱保护的同时，根据本发明的方法的酸加成盐在反应溶液中特征性地形成。更特征性地，与任何常规方法相比，上述本发明的方法均给出更高的收率和更高的头孢地尼结晶酸盐纯度。具体而言，纯度高于99％，并且E异构体(反式)污染物令人惊奇地小于0.1％。因此，根据本发明的方法，头孢地尼的酸加成盐是高度结晶的，并且显示高稳定性，从该酸加成盐可以以高收率获得高纯头孢地尼。
下列参考例和实施例旨在进一步阐明本发明，而不限制其范围；并且如果没有特别说明，本发明中使用的实验方法可以根据下面给出的参考例和实施例进行。
此外，如果没有特别指明，下面给出的固体在固体混合物中、液体在液体中，以及固体在液体中的百分比分别基于wt/wt、vol/vol和wt/vol。
参考例1制备7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢(Cephem)-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC将8.0克7-氨基-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸和21.5克(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸2-苯并噻唑硫代酸酯悬浮于80毫升N，N-二甲基乙酰胺中，并向其中加入16.8毫升三正丁基胺。然后，在维持15～20℃的温度下将混合物搅拌1小时。向其中加入240毫升二乙醚并搅拌30分钟，然后通过cellite过滤。向滤液中加入20.2克溶解在40毫升甲醇中的对甲苯磺酸一水合物，将所得溶液在室温下搅拌2小时。向其中加入160毫升二乙醚后，将所得混合物再在室温下搅拌1小时，冷却至0～5℃，搅拌1小时并过滤。用50毫升N，N-二甲基乙酰胺/二乙醚(1∶5，v/v)和50毫升二乙醚顺序洗涤这样得到的沉淀物，然后干燥，得到32.3克(收率93％)淡黄色固体标题化合物。
HPLC纯度99.2％H-NMR(δ，MeOH-d4)2.08(6H，s，CH3CO)，2.31(3H，s，CH3Ph)，2.94(3H，s，-N-CH3)，3.01(3H，s，-N-CH3)，3.7(2H，brd s，C-2)，4.96(1H，s，C-6)，5.22～5.34(2H，m，-CH＝CH2)，5.67(1H，s，C-7)，6.67(1H，s，氨基噻唑环-H)，7.06～7.29(20H，m，-NH2，-CH＝CH2，Ph3C-，CH3Ph)，7.52(2H，d，2，CH3Ph)。
实施例1制备7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·H2SO4将40克在参考例1中获得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC悬浮在200毫升乙腈中。向其中加入20毫升90％的甲酸和6.0毫升98％的硫酸，然后维持15～20℃的温度反应20小时。过滤这样得到的沉淀并用100毫升乙腈和100毫升二乙醚顺序洗涤，然后干燥，得到18.2克(收率91％)淡黄色结晶固体标题化合物。
HPLC纯度99.9％E异构体0.08％熔点180℃(分解)IR(cm-1，KBr)3391，3225，3116，1774，1651，1526，1164，1042，877，672，589，570H-NMR(δ，DMSO-d6)3.62，3.85(2H，Abq，C-2)，5.24(1H，d，C-6)，5.35(1H，d，-CH＝CH2)，5.62(1H，d，-CH＝CH2)，5.78～5.83(1H，m，C-7)，6.88(1H，s，氨基噻唑环-H)，6.90～7.00(1H，m，-CH＝CH2)，9.81(1H，d，-NH-)。
图2中的X射线衍射图表明，这样得到的头孢地尼·H2SO4是高度结晶的，这应与根据常规方法制备的头孢地尼硫酸盐的宽峰图(图1)相比。图2中观测到的峰总结于表1中。
表1
d晶格参数；I/Io相对峰强度实施例2制备7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·CH3SO3H将100克在参考例1中获得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·p-TsOH·2DMAC悬浮在200毫升乙腈中。向其中加入40毫升85％的甲酸和18.5毫升甲磺酸，然后维持20～25℃的温度反应20小时。过滤这样得到的沉淀并用100毫升乙腈和100毫升二乙醚顺序洗涤，然后干燥，得到43.9克(收率88％)淡黄色结晶固体标题化合物。
HPLC纯度99.8％E异构体0.12％熔点210℃(分解)IR(cm-1，KBr)3285，3231，1775，1684，1636，1527，1356，1195，1145，1043，782，590H-NMR(δ，DMSO-d6)2.37(3H，s，CH3S)，3.58，3.82(2H，Abq，C-2)，5.21(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.60(1H，d，-CH＝CH2)，5.75～5.80(1H，m，C-7)，6.85(1H，s，氨基噻唑环-H)，6.86～6.96(1H，m，-CH＝CH2)，9.83(1H，d，-NH-)。
头孢地尼·CH3SO3H的高度结晶特性由图4中的粉末X射线衍射图得到证实。如图3所示，根据现有技术方法制备的头孢地尼·CH3SO3H是无定形的。图4中观测到的峰总结于表2中。
表2
实施例3制备7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸(头孢地尼)将3.0克在实施例1中获得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·H2SO4悬浮在30毫升水中，并用1.0克碳酸氢钠将pH调节至3.4～3.6。将所得溶液在30～40℃的温度下搅拌30分钟，冷却至0～5℃，然后搅拌30分钟。过滤这样得到的沉淀，并用30毫升蒸馏水洗涤，然后干燥，得到1.40克(收率87％)淡黄色结晶固体标题化合物。
HPLC纯度99.9％E异构体0.06％H-NMR(δ，DMSO-d6)3.57，3.85(2H，Abq，C-2)，5.20(1H，d，C-6)，5.32(1H，d，-CH＝CH2)，5.61(1H，d，-CH＝CH2)，5.79～5.83(1H，m，C-7)，6.69(1H，s，氨基噻唑环-H)，6.89～6.98(1H，m，-CH＝CH2)，7.14(2H，brd s，-NH2)，9.79(1H，d，-NH-)。
实施例4制备7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸(头孢地尼)将5.0克在实施例2中获得的7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺基]-3-乙烯基-3-头孢-4-羧酸·CH3SO3H悬浮在50毫升乙醇中，并通过向其中逐滴加入三乙胺将pH调节至3.4～3.6。将所得溶液在30～35℃的温度下搅拌30分钟。过滤这样得到的沉淀，分散于30毫升蒸馏水和10毫升乙醇的混合物中，在30～35℃的温度下搅拌30分钟，过滤，用20毫升蒸馏水洗涤，然后干燥，得到3.31克(收率82％)淡黄色结晶固体标题化合物。
HPLC纯度99.8％E异构体0.08％该产物的H-NMR数据与实施例3中制备的化合物的数据相同。
尽管已经参考上述具体实施方案对本发明进行了描述，但应该认识到，本领域技术人员可以做出各种修饰和改变，它们都在由所附权利要求定义的本发明的范围内。
权利要求
1.式(I)的头孢地尼结晶酸盐 其中HX是H2SO4或CH3SO3H。
2.权利要求1的式(I)的头孢地尼结晶酸盐的制备方法，所述方法包括使式(II)的头孢地尼中间体在溶剂中与甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反应 其中Ph是苯基，p-TsOH是对甲苯磺酸，并且DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。
3.权利要求2的方法，其中甲酸是具有99～70％甲酸含量的水溶液。
4.权利要求2的方法，其中基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用甲酸的量为5～30当量。
5.权利要求2的方法，其中基于式(II)的头孢地尼中间体的量，所用硫酸或甲磺酸的量为2～5当量。
6.权利要求2的方法，其中溶剂选自乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、乙醇及它们的混合物。
7.权利要求2的方法，其中溶剂是乙腈。
8.式(III)的头孢地尼的制备方法，所述方法包括使式(I)的头孢地尼结晶酸盐在溶剂中与碱反应
9.权利要求8的方法，其中溶剂选自水、乙醇、甲醇、乙腈、1，4-二噁烷、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮及它们的混合物。
10.权利要求8的方法，其中碱选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、二甲基乙基胺、三丁胺、吡啶、二甲基苄基胺、三乙醇胺、二甲基氨基吡啶及它们的混合物。
11.权利要求10的方法，其中碱是乙酸钠。
全文摘要
通过包括下列步骤的方法以高收率制备高纯度头孢地尼用甲酸－硫酸混合物或甲酸－甲磺酸混合物处理头孢地尼中间体，得到头孢地尼的结晶盐，并使该结晶盐在溶剂中与碱反应。
文档编号C07B61/00GK1512996SQ02811334
公开日2004年7月14日 申请日期2002年6月5日 优先权日2001年6月5日
发明者李宽淳, 张永佶, 金弘先, 朴哲玄, 朴柯胜, 金哲庆 申请人:韩美药品株式会社