专利名称：新型杂芳基衍生物、其制备以及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及可有效与5-HT1A受体结合的新型杂芳基衍生物、包含这种化合物的药物组合物以及其治疗某些精神病学和神经病学病症的应用。许多本发明的化合物还具有血清素再吸收抑制活性，因此认为其特别是可用于抑郁症的治疗。
此外，许多本发明的化合物还对多巴胺D3和D4受体有作用，因此认为其可用于精神病的治疗。
背景技术：
临床和药学学研究已经表明5-HT1A激动剂和部分激动剂可用于治疗许多情感病症如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁和攻击行为。
还有报道称5-HT1A配体可用于治疗局部缺血。
Schechter等人，Serotonin 1997，第2卷，Issue 7，介绍了对5-HT1A拮抗剂的综述和并在临床前和临床数据的基础上提出了这些拮抗剂可能的治疗靶目标。其声称5-HT1A拮抗剂可用于治疗精神分裂症、老年痴呆、与阿耳茨海默氏病有关的痴呆并且与SSRI合用还可用于治疗抑郁。
5-HT再吸收抑制剂是众所周知的抗抑郁药，其可用于治疗恐慌症和社会恐怖症。
在一些研究中已经对可抑制血清素再吸收的化合物和5-HT1A受体拮抗剂联合给药的作用进行了评估(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195-204页和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070页，Blier，P.等人，TrendsPharmacol.Sci.1994，15，220)。在这些研究中发现将5-HT1A受体拮抗剂和血清素再吸收抑制剂合用将产生起效更快的治疗作用。
多巴胺D4受体属于认为是神经抑制剂的抗精神病作用的原因的类多巴胺D2受体族。多巴胺D4受体主要位于除层(striatum)外的脑部区域，这暗示多巴胺D4受体配体具有抗精神病作用并避免了锥体外系活性。
因此，多巴胺D4受体配体是治疗精神病和精神分裂症的阳性症状的有效药物，对多巴胺D4受体和血清素激活的受体具有联合作用的化合物可以对精神分裂症的阴性症状具有进一步有益的改善作用并可以改善睡眠，其中所说的精神分裂症的阴性症状如焦虑和抑郁、酒精滥用、冲动控制病症、攻击行为、由常规抗精神病剂诱发的副作用、局部缺血的疾病状态、偏头痛、老年痴呆和心血管疾病。
多巴胺D3受体也属于类多巴胺D2受体族。抗精神病药的D3拮抗剂性可以降低阴性症状和认识缺陷并可以改善与EPS和激素改变有关的副作用。
因此，认为对5-HT1A受体有作用的物质——激动剂和拮抗剂可能可用于治疗精神病学和神经病学病症，并且因此是十分渴望得到的物质。此外，在相同时间具有有效的血清素再吸收抑制活性和/或D4和/或D3活性的拮抗剂特别是可用来治疗各种精神病学和神经病学疾病。
Bart J van Steen等人，J.Med.Chem.1994，37(17)，2761-73，描述了某些相关的对5-HT1A受体具有亲合力的苯并呋喃和苯并二噁烷衍生物，并且该物质从而可用于治疗抑郁和焦虑。
本发明的概述现在已经发现某类杂芳基衍生物以高亲合力与5-HT1A受体结合。此外，该化合物还表现出血清素再吸收抑制活性。此外，已经发现这类化合物中的许多对多巴胺D3和/或D4受体有作用。
因此，本发明涉及通式I的新型化合物 其中X表示O、NR16、S或CR4R5；
Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6＝CR7-或CO-CR6R7；或X和Y一起形成-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；Z表示O或S；n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是2或3；A是O或S；W是N、C或CH；Q是N、C或CH；其中的虚线指的是一种可存在或不存在的键；R1-R9各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6-烷基)氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基；和R16选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、甲酰基、酰基；和R10和R11各自独立地选自氢和C1-6-烷基或可以一起形成一种由两个或三个亚甲基所组成的桥；和R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、酰基氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、SO2NR20R21和NR20R21，其中R20和R21各自独立地表示氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R20和R21与和其相连的氮一起形成一种包含或不包含一种另外的杂原子的5-或6-员环，该环可未被取代或被C1-6烷基或酰基所取代；其任何对映异构体或其混合物，或其酸加成盐。
本发明还涉及一种包含式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备一种治疗对血清素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮抗有反应的病症或疾病的药物的应用。
在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备治疗对5-HT1A受体和多巴胺D4受体的联合作用有响应的病症或疾病的药物的应用。
本发明特别是涉及本发明的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁，社会恐怖症和进食方面的病症；其它精神病学病症如精神病和神经病学病症的药物的应用。
还是在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗活动物体的病症或疾病的方法，其中所说的动物包括人，所说动物病症或疾病对血清素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮抗有响应，该方法包括给该类包括人在内的活动物体使用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐。
还是在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗包括人在内的活动物体的病症或疾病的方法，所说动物病症或疾病对5-HT1A和D4受体的作用有响应，该方法包括给该类包括人在内的活动物体使用治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐。
由于其联合的5-HT1A受体拮抗作用和血清素再吸收抑制作用，认为本发明的化合物特别是可用作快速起效的治疗抑郁的药物。该化合物还可以用于治疗对用目前可获得的抗抑郁剂进行的治疗有抵抗性的患者的抑郁。
本发明的化合物对5-HT1A受体和D4受体具有高亲合力。因此，认为本发明的化合物可用于治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁、社会恐怖症和进食方面的病症；其它精神病学病症如精神病和神经病学病症。
本发明的详细描述在本发明的优选实施方案中，Z是O。
在本发明的优选实施方案中，Y是-CH2CH2-或-CH2CO-。
在本发明的优选实施方案中，X是O或NH。
在本发明的优选实施方案中，W是N。
在本发明的优选实施方案中，m是2。
在本发明的另一个实施方案中，n是2、3或4。
在本发明一个更优选的实施方案中，n是2。
在本发明的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素或CN。
在本发明另一个实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢、杂芳基、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、卤素、NR20R21、SO2NR20R21、芳基、C1-6-烷基磺酰基和羰基氨基。
在本发明一个优选的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、噻吩、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟、哌嗪、1-哌嗪-4-甲基、1-哌啶、1-哌啶基-磺酰基、甲磺酰基、二甲硫、苯基和羰基氨基。
本发明的特定化合物是选自如下化合物的化合物2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈(nicotinonitrile)，1a2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1b2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1c2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-(噻吩-2-基)4-三氟甲基烟腈，1d{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈，1e3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1f2-氯-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1g2-溴-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1h3-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1i
2-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]吡啶，1j2-溴-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1k3-氯-5-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1l3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1m4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1n4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1o2-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1p2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1q2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1r2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1s2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1t2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1u2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1v2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1x2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2a2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2b
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2c2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟酰胺，2d2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2e4-氰基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，2f2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2g2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2h2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈，2i6-环丙基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基烟腈，2j2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2k2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基-3-苯基磺酰基吡啶，2l2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}吡啶，2m2-(3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2n6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基烟腈，2o5-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2p6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2q6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2r
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2s6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}4-甲基烟腈，2t5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}4，6-二甲基烟腈，2u5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2v6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2x6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2y2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2z2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aa6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2ab4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ac5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ad5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ae6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2af6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2ag2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ah2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ai
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]4-甲基烟腈，2aj4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ak5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]4，6-二甲基烟腈，2al5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2am6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2an6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]5-氟烟腈，2ao5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ap5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2aq5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ar5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2as2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2at2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2au2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲氧基烟腈，2av6-氯-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2ax6-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2ay2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-乙基嘧啶，2az
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2ba2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲氧基嘧啶，2bb4-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基嘧啶，2bc2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2bd通式I的一些化合物可以以其光学异构体的形式存在，该类光学异构体也被包括在本发明内。
术语C1-6烷基指的是具有1至6各碳原子的支链或无支链的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同样，C2-6链烯基和C2-6炔基分别表示的是具有2至6个碳原子的该类基团。
卤素指的是氟、氯、溴或碘。
术语C3-8环烷基指的是具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷基磺酰基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的该类基团。
术语芳基指的是芳烃如苯基或萘基(naphtyl)。
术语杂芳基指的是包含至少一个N、S或O原子的单-或双环的杂环芳族基团，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基。优选的杂芳基是单环芳基。尤其优选的是噻吩基和哌啶基。
酰基指的是其中烷基是如上所定义的C1-6烷基的-CO-烷基。
氨基指的是NH2。
C1-6烷基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的-NH-烷基和二(C1-6-烷基)氨基。
酰基氨基指的是其中的酰基定义如上的-NH-酰基。
羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的-CONH-C1-6烷氧基羰基氨基。
C1-6烷基氨基羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的烷基-NH-CO-NH-。
二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基指的是其中的烷基是如上所定义的C1-6烷基的(烷基)2-N-CO-NH-。
这里所用的可以被取代的苯基指的是可以被选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6-烷基)氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和羟基的取代基取代一次或多次的苯基。
本发明有机酸加成盐的实例是这些与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、枸橼酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱形成的盐。本发明无机酸加成盐的实例是这些与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸形成的盐。本发明的酸加成盐优选地是与无毒的酸形成可药用盐。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与可药用的溶剂形成的溶剂化物的形式存在，其中所说的可药用的溶剂如水、乙醇等等。一般而言，认为对于本发明的目的而言，溶剂化物的形式与非溶剂化物的形式等效。
本发明的一些化合物包含手性中心并且该类化合物可以以异构体(例如对映异构体)的形式存在。本发明包括所有该类异构体以及包括外消旋混合物在内的其任何混合物。
外消旋形式可以用公知的方法被解析成光学对映体，其中所说的公知的方法例如用一种光学活性酸将其非对映体的盐分离开、以及通过用碱进行处理释放出光学活性的胺化合物。用于将外消旋物解析成光学对映体的另一种方法是以使用光学活性基质的色谱法为基础的。因此，本发明的外消旋化合物可以被解析成其光学对映体，例如通过例如d-或1-(酒石酸盐、苦杏仁酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分次结晶来进行。还可以通过形成非对映体衍生物来对本发明的化合物进行解析。
还可以使用本领域技术人员公知的另外的方法来进行光学异构体的拆分。该类方法包括这些由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映异构体，外消旋体和拆分”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所公开的方法。
还可以用光学活性起始材料来制备光学活性的化合物。
本发明的化合物可以用如下的方法来进行制备，其包括a)将式(II)的化合物在存在还原剂的情况下用式(III)的化合物进行处理 其中n、m、R1-R3、R10、R11、R12-R15、Q、W、X、Y、Z、A和虚线的定义如上所述；b)将式(IV)的化合物在存在适宜碱的情况下用式(V)的化合物进行处理 其中L是适宜的离去基团，如例如氯并且n、m、R1-R3、R10、R11、R12-R15、Q、W、X、Y、Z、A和虚线的定义如上所述；因此，式(I)的化合物可以以游离碱或其可药用盐的形式被分离出来。
方法a)中的还原的胺化作用优选地是在一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在存在还原剂例如三乙酰氧基氢硼化物的情况下在室温下进行的。
方法b)中的芳基化作用一般是在一种惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中在存在碱(例如叔-丁醇钾)的情况下在40-100℃的温度下进行的，优选地是在48-80℃的温度下进行的，并且最有选地是在约50℃的温度下进行的。
式(II)的芳基哌嗪衍生物可以通过商业途径获得或可以方便地用相应的芳基胺根据Martin等人，J.Med.Chem.1989，32，1052所描述的方法或Kruse等人，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1988，107，303所描述的方法来进行制备的。起始的芳基胺可以通过商业途径获得或在文献中进行了很好的描述。
式(II)的芳基四氢吡啶衍生物在文献中是已知的，可参考US2,891,066；McElvain等人，J Amer.Chem.Soc.1959，72，3134。方便地，在加入1-苄基-4-哌啶酮后将相应的芳基溴化物用BuLi进行锂化。然后用酸进行处理得到N-苄基-芳基四氢吡啶。可以通过催化氢化或通过用例如氯甲酸乙酯进行处理来除去苄基，通过在酸或碱水解后得到相应的氨基甲酸乙酯。作为起始材料的芳基溴化物可以通过商业途径获得或在文献中进行了很好的描述。
式(III)的醛可以按照下面实施例中的描述来进行制备。起始的氯吡啶可以通过商业途径获得或可以用文献中进行了很好地描述的方法来进行制备。
用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明。但是，不能认为其是要对本发明进行限制。
实施例用Buchi SMP-20装置来对熔点进行测定并且未进行校正。分析的LC-MS数据是用配有离子喷雾源(方法D)或热雾化器(APCI，方法A和B)的PE Sciex API 150EX仪器和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统获得的。LC条件[30×4.6mm YMC ODS-A，粒度为3.5μm]是在4分钟内以2mL/分钟的速度用水/乙腈/三氟醋酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。用UV结果(254nm)的积分来测定纯度。用分钟来对保留时间Rt进行表示。
质谱是用交替扫描法获得的，其给出了分子量的信息。分子离子，MH+，是在低喷孔电压(5-20V)下获得的并在高喷孔电压(100V)下破碎。
制备的LC-MS-分离是用相同的仪器获得的。LC条件(50×20mmYMC ODS-A，粒度为5μm)是在7分钟内以22.7mL/分钟的速度用水/乙腈/三氟醋酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟醋酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。碎片收集是用分流MS检测进行的。
1H NMR谱是在500.13MHz在用Bruker Avance DRX500仪或在250.13MHz在用Bruker AC 250仪进行记录的。用氘代氯仿(99.8％ D)或二甲基亚砜(99.9％ D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值是用ppm-值来进行表示的。用如下的缩写来表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三组三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。与酸性质子相应的NMR信号一般被省略。结晶化合物中的水含量是用(卡氏)Karl Fischer滴定来进行测定的。标准工作操作指的是用所指明的有机溶剂从适当的水性溶液中进行萃取，将所合并的有机层进行干燥(无水MgSO4或Na2SO4)，过滤并在真空下将溶剂进行蒸发。对于柱色谱而言，使用Kieselgel 60型硅胶，230-400目ASTM。对于离子交换色谱而言，(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompackcat.no.220776)。在使用SCX-柱前，将其用10％的在甲醇(3mL)中的醋酸溶液进行预处理。
实施例14，6-二甲基-2-(2-氧代乙基硫烷基)烟腈将4，6-二甲基-2-巯基烟腈(3.0g)溶解于DMF(40mL)中并向其中加入叔-丁醇钾(19.2mL；1M)在叔-丁醇中的溶液。将该混合物搅拌10分钟，向其中滴加溴乙醛二甲基乙缩醛(3.2g)在DMF(10ml)中的溶液并将其在70℃下搅拌一夜。将该混合物倾倒到水中并用乙酸乙酯对其进行萃取，将所合并的有机相进行干燥，然后进行蒸发得到一种油状物(5.3g)，将其溶解于二噁烷(40mL)中。向其中加入HCl(20mL；3M)并将该混合物在30℃下搅拌2小时。向其中加入NaHCO3直至pH达到5-6，将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，并将其进行蒸发得到油状物形式的标题化合物(2.9g)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，6H)；3.35(d，2H)；6.85(s，1H)；9.55(t，1H)。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈，1a将4，6-二甲基-2-(2-氧代-乙基硫烷基)烟腈(2.9g)溶解于1，2-二氯乙烷(150mL)中，向其中加入4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪(2.6g)在DMF(150mL)中的溶液，然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.9g)并将其搅拌2小时。将该混合物倾倒到水中，向其中加入Na2CO3直至pH到达7-8。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，将所合并的有机相进行干燥，将其进行蒸发，得到一种油状物，将其用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯和庚烷)，从丙酮中得到草酸盐形式的沉淀(0.36g)。LC/MS(m/z)397(MH+)，Rt＝1.91，纯度97％。
类似地制备下面的化合物2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1bLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.17，纯度73％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基4-三氟甲基烟腈，1cLC/MS(m/z)490(MH+)，Rt＝2.21，纯度82％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-(噻吩-2-yl)4-三氟甲基烟腈，1dLC/MS(m/z)533(MH+)，Rt＝2.38，纯度86％。
{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈，1eLC/MS(m/z)422(MH+)，Rt＝1.95，纯度98％。
3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1fLC/MS(m/z)356(MH+)，Rt＝1.04，纯度97％。
2-氯-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1gLC/MS(m/z)376(MH+)，Rt＝1.54，纯度95％。
2-溴-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1hLC/MS(m/z)422(MH+)，Rt＝1.63，纯度90％。
2-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1iLC/MS(m/z)376(MH+)，Rt＝1.54，纯度95％。
2-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1jLC/MS(m/z)401(MH+)，Rt＝1.54，纯度94％。
2-溴-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基]吡啶，1kLC/MS(m/z)445(MH+)，Rt＝1.63，纯度92％。
3-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1lLC/MS(m/z)401(MH+)，Rt＝1.59，纯度90％。
3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2甲基吡啶，1mLC/MS(m/z)381(MH+)，Rt＝1.08，纯度100％。
4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1nLC/MS(m/z)530(MH+)，纯度88％。
4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1oLC/MS(m/z)505(MH+)，Rt＝1.87，纯度100％。
2-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1pLC/MS(m/z)454(MH+)，Rt＝2.14，纯度75％。
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1qLC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝2.14，纯度82％。
2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1rLC/MS(m/z)464(MH+)，Rt＝2.08，纯度71％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1sLC/MS(m/z)440(MH+)，Rt＝2.07，纯度98％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1tLC/MS(m/z)425(MH+)，Rt＝1.99，纯度100％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1uLC/MS(m/z)439(MH+)，Rt＝2.05，纯度82％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1vLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.07，纯度97％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1xLC/MS(m/z)450(MH+)，Rt＝2.00，纯度98％。
实施例22-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫醇(mercaptane).
将1-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪(4.5g)和硫杂丙环(1.75g)溶解于DMF(200mL)中并将其回流1小时。将该混合物进行蒸发，然后将其重新溶解于THF中，用MgSO4对其进行干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，将其用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯和庚烷)，得到油状物形式的标题化合物(2.2g)。MS m/z(％)261(MH+，100％)，202(100％)，159(23％)。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2a.
将2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫醇(2.2g)溶解于叔-丁醇钾在(0.81g)DMF(25ml)中的溶液中，将其搅拌15分钟并加热至50℃。向其中滴加2-氯烟腈(1.91g)在DMF(25mL)中的溶液并将其在50℃下再连续搅拌2小时。将该混合物蒸发，然后将其重新溶解于THF中，用盐水进行洗涤，用MgSO4进行干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，将其用柱色谱进行纯化(硅胶；乙酸乙酯，庚烷和三乙胺)，得到油状物形式的标题化合物，其从丙酮中以草酸盐的形式沉淀出来。(1.45g).LC/MS(m/z)383(MH+)，Rt＝1.70，纯度87％。
类似地制备下面的化合物2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2bLC/MS(m/z)551(MH+)，Rt＝2.20，纯度77％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2cLC/MS(m/z)505(MH+)，Rt＝2.33，纯度87％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟酰胺，2dLC/MS(m/z)440(MH+)，Rt＝1.58，纯度90％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2eLC/MS(m/z)408(MH+)，Rt＝1.75，纯度96％。
4-氰基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，2fLC/MS(m/z)367(MH+)，Rt＝1.62，纯度82％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2gLC/MS(m/z)399(MH+)，Rt＝1.55，纯度97％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2hLC/MS(m/z)464(MH+)，Rt＝2.24，纯度98％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈，2iLC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝1.34，纯度79％。
6-环丙基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基烟腈，2jLC/MS(m/z)475(MH+)，Rt＝2.29，纯度99％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2kLC/MS(m/z)510(MH+)，Rt＝2.16，纯度98％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基-3-苯基磺酰基吡啶，2lLC/MS(m/z)526(MH+)，Rt＝2.11，纯度92％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}吡啶，2mLC/MS(m/z)383(MH+)，Rt＝1.67，纯度87％。
2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2nLC/MS(m/z)412(MH+)，Rt＝2.02，纯度96％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基烟腈，2oLC/MS(m/z)432(MH+)，Rt＝2.00，纯度93％。
5-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2pLC/MS(m/z)418(MH+)，Rt＝1.90，纯度73％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2qLC/MS(m/z)418(MH+)，Rt＝1.91，纯度72％。
6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2rLC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝1.95，纯度89％。
2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2sLC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝2.04，纯度78％6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}4-甲基烟腈，2tLC/MS(m/z)457(MH+)，Rt＝2.04，纯度87％。
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}4，6-二甲基烟腈，2uLC/MS(m/z)471(MH+)，Rt＝2.24，纯度81％。
5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2vLC/MS(m/z)443(MH+)，Rt＝1.97，纯度81％。
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2xLC/MS(m/z)443(MH+)，Rt＝1.91纯度87％。
6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2yLC/MS(m/z)461(MH+)，Rt＝1.62，纯度84％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2zLC/MS(m/z)431(MH+)，Rt＝1.62，纯度94％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aaLC/MS(m/z)459(MH+)，Rt＝1.87，纯度72％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2abLC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝1.91，纯度97％。
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2acLC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝1.87，纯度85％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2adLC/MS(m/z)493(MH+)，Rt＝2.12，纯度98％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2aeLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.87，纯度96％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2afLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.79，纯度98％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2agLC/MS(m/z)483(MH+)，Rt＝1.83，纯度96％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ahLC/MS(m/z)417(MH+)，Rt＝1.75，纯度93％。
2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aiLC/MS(m/z)445(MH+)，Rt＝2.04，纯度96％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2ajLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝2.08，纯度96％。
4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2akLC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝1.95，纯度89％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2alLC/MS(m/z)479(MH+)，Rt＝2.24，纯度97％。
5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2amLC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝2.00，纯度96％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2anLC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝1.95，纯度74％。
6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]5-氟烟腈，2aoLC/MS(m/z)469(MH+)，Rt＝2.00，纯度96％。
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2apLC/MS(m/z)384(MH+)，Rt＝1.66，纯度99％。
5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2aqLC/MS(m/z)507(MH+)，Rt＝2.49，纯度93％。
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2arLC/MS(m/z)409(MH+)，Rt＝1.70，纯度98％。
5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2asLC/MS(m/z)532(MH+)，Rt＝2.49，纯度91％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2atLC/MS(m/z)387(MH+)，Rt＝1.66，纯度95％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2auLC/MS(m/z)413(MH+)，Rt＝1.70，纯度80％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲氧基烟腈2avLC/MS(m/z)414(MH+)，Rt＝1.8，纯度83％。
6-氯-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2axLC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝2.0，纯度86％。
6-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2ayLC/MS(m/z)461(MH+)，Rt＝2.0，纯度84％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-乙基嘧啶，2azLC/MS(m/z)387(MH+)，Rt＝1.8，纯度83％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2baLC/MS(m/z)427(MH+)，Rt＝1.8，纯度78％。
2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲氧基嘧啶，2bbLC/MS(m/z)420(MH+)，Rt＝1.9，纯度70％。
4-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}6-甲基嘧啶，2bcLC/MS(m/z)433(MH+)，Rt＝1.8，纯度78％。
2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2bdLC/MS(m/z)434(MH+)，Rt＝2.0，纯度84％。
药理学试验本发明化合物与5-HT1A受体的亲合力是如下面试验所描述的那样通过测量放射性配体与5-HT1A受体结合的抑制作用来进行测定的3H-5-CT与人5-HT1A受体结合的抑制通过这种方法，在体外测定了药物对5-HT1A激动剂3H-5-氨基甲酰基色胺(3H-5-CT)与在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆人5-HT1A受体的结合的抑制作用(Fargin，A.等人，J.Biol.Chem.1989，264，14848)。该试验是根据对Harrington，M.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098所描述的方法进行了修改的方法来进行的。将人5-HT1A受体(40μg细胞匀浆)在37℃下在50mM pH为7.7的存在3H-5-CT的Tris缓冲剂中培养15分钟。通过包含10μM甲麦角林来测定非特异性的结合。通过使其通过UnifilterGF/B过滤器在Tomtec细胞收集器上快速过滤来终止反应。将过滤器用Packard Top计数器进行计数。对化合物1a、1b、2a、2c、2l、2o、2s、2u、2z、2aa、2ah、2ai和2aj进行试验，其表现出的IC50值低于300nM。
还在下面的试验中对本发明化合物对血清素再吸收的作用进行了试验对3H-5-HT被吸收到大鼠脑突触体的抑制作用用这种方法，在体外测定了药物抑制进入到整个大鼠脑突触体内的3H-5-HT的累积作用的能力。该试验是用Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13所描述的方法来进行的。对化合物1a、1r、2a、2c、2l、2o、2s、2u、2z、2aa、2ah、2ai和2aj进行了试验并表现出小于20nM的IC50值。
已经用在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆5-HT1A受体在体外对一些本发明化合物的5-HT1A拮抗活性进行了评估。在这种试验中，通过测量该化合物拮抗5-HT诱导抑制福斯高林诱导的cAMP累积的作用对5-HT1A拮抗活性进行了评估。该试验是用对Pauwels，P.J.等人Biochem.Pharmacol.1993，45，375所述的方法进行了修改的方法来进行的。对化合物1a、1b、1e和1v进行了试验，其表现出小于7000nM的IC50值。
还对一些本发明的化合物在体内对5-HT1A受体的作用进行了试验，其是用Sanchez.C.等人，Eur.J.Pharmacol.1996，315，245页，所描述的试验进行的。在这种试验中，通过测量试验化合物抑制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的能力测定了试验化合物的拮抗作用。
本发明的化合物具有作为血清素再吸收抑制剂的重要活性并对5-HT1A受体具有拮抗作用。因此，认为本发明的化合物可用于治疗对血清素再吸收的抑制和对5-HT1A受体的拮抗有响应的疾病和病症。对血清素再吸收的抑制有响应的疾病在现有技术中是众所周知的，并且包括情感病症，如抑郁、精神病、包括一般性焦虑症在内的焦虑症、恐慌症、强迫症等等。
如上面所解释的那样，本发明化合物对5-HT1A受体的拮抗活性将抵消由于对血清素再吸收的抑制而诱发的负反馈机理，因此认为其可改善本发明化合物血清素再吸收抑制活性的作用。
因此，认为这里所要求的化合物特别是可用作治疗抑郁的快速起效的药物。该化合物还用于治疗对目前可获得的SSRI没有反应的抑郁。
在下面的两个试验中还发现本发明的一些化合物对多巴胺D3和D4受体具有亲合力。
对3H-YM-09151-2与人多巴胺D4受体结合的抑制通过这种方法，在体外测定了药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)和在CHO细胞中表达的人克隆多巴胺D4、2受体膜结合的抑制作用。该方法是对NEN Life Science Products，Inc.，technical datacertificate PC2533-10/96进行了一定的修改而获得的。
对[3H]-螺哌隆与人D3受体结合的抑制通过这种方法，在体外测定了药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)和在CHO-细胞内表达的人克隆多巴胺D3-受体膜结合的抑制作用。该方法得自对R.G.MacKenzie等人Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85所述方法的修改。
正如从上面可以看到的那样，本发明的化合物表现出对5-HT1A受体的亲合力、对血清素再吸收部分的抑制活性和对多巴胺D3和D4受体的亲合力。因此，认为该化合物可用于治疗之前所述的精神病学和神经病学病症。
药物制剂本发明的药物制剂可以用现有技术中的常规方法来进行制备。例如片剂可以通过将活性成分与普通的辅料和/或稀释剂进行混合然后用常规的压片机对其进行压缩来进行制备。辅料或稀释剂的实施包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等等。如果其可以与活性成分相容的话则可以使用任何其它常用于该类目的的辅料或添加剂如着色剂、矫味剂、防腐剂等等。注射用溶液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂中，将该溶液调至所需体积，将溶液灭菌并将其填充在适宜的安瓿或小瓶中来进行制备，其中所说的注射用溶剂优选地是无菌的水。可以向其中加入任何适宜的现有技术中常用的添加剂，如张力剂、防腐剂、抗氧剂等等。
本发明的药物制剂或可以根据本发明进行制造的这些物质可以通过任何适宜的途径来进行给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆等等的形式口服给药，或以注射用溶液的形式胃肠外给药。对于该类组合物的制备而言，可以使用现有技术中众所周知的方法，可以使用任何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或其它现有技术中常用的添加剂。
本发明的化合物方便地以包含约0.01至1000mg所说化合物的单位剂型的形式被给药。本发明化合物总的日剂量通常在约0.05-500mg的范围内，并且最优选地为约0.1至50mg。
权利要求
1. 其中X表示O、NR16、S或CR4R5；Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-、-CR6＝CR7-或CO-CR6R7；或X和Y一起形成-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-；Z表示O或S；n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是2或3；A是O或S；W是N、C或CH；Q是N、C或CH；其中虚线指的是可存在或不存在的键；R1-R9各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6-烷基)氨基、酰基氨基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基；和R16选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C2-6链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基-C1-6-烷基、甲酰基、酰基；和R10和R11各自独立地选自氢和C1-6-烷基或可以一起形成一种由两个或三个亚甲基所组成的桥；和R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、酰基氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基、二(C1-6-烷基)氨基羰基氨基、SO2NR20R21和NR20R21，其中R20和R21各自独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R20和R21一起和与其相连的氮形成一个包含或不包含一个另外的杂原子的5-或6-员环，该环可以未被取代或被C1-6-烷基或酰基所取代；其任何对映异构体或其混合物，或其酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Z是-O-。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于Y是-CR6R7或Y是-CH2CO-。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于X是O或NH。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其特征在于W是N。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其特征在于n是2、3或4。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于n是2。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3各自独立地表示氢、卤素或CN。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其特征在于R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6链烯基、C1-6-烷氧基、氰基、C1-6-烷基磺酰基、酰基、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其特征在于R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、杂芳基、三氟甲基、氰基、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、卤素、NR20R21、SO2NR20R21、芳基、C1-6-烷基磺酰基氨基羰基和酰基氨基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、噻吩、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟、哌嗪基、1-哌啶基、1-哌啶基-磺酰基、甲磺酰基、二甲硫基、苯基氨基羰基和酰基氨基。
12.如权利要求1所述的化合物，其是2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈，1a2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1b2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基-4-三氟甲基烟腈，1c2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基烟腈，1d{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟腈，1e3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1f2-氯-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1g2-溴-3-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1h3-氯-5-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1i2-氯-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1j2-溴-3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1k3-氯-5-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，1l3-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1m4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1n4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-(哌啶-1-基磺酰基)吡啶，1o2-{4-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1p2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1q2-{4-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1r2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1s2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1t2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丁基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1u2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-5-三氟甲基吡啶，1v2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]丙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，1x2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2a2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2b2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2c2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基烟酰胺，2d2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2e4-氰基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}吡啶，2f2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2g2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈，2h2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈，2i6-环丙基-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基烟腈，2j2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶，2k2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基-3-苯基磺酰基吡啶，2l2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}吡啶，2m2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2n6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲基烟腈，2o5-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2p6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2q6-氯-2-{3-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2r2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2s6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}4-甲基烟腈，2t5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基烟腈，2u5-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2v6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}烟腈，2x6-氯-2-{3-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2y2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2z2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2aa6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2ab4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-6-甲基烟腈，2ac5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ad5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ae6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2af6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-3-酮-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2ag2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2ah2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4，6-二甲基烟腈，2ai6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-4-甲基烟腈，2aj4-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]6-甲基烟腈，2ak5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]4，6-二甲基烟腈，2al5-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2am6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]烟腈，2an6-氯-2-[2-[4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基]-5-氟烟腈，2ao5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ap5-氰基-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2aq5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}嘧啶，2ar5-氰基-4-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}6-甲基硫烷基-2-苯基嘧啶，2as2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2at2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲基嘧啶，2au2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-甲氧基烟腈，2av6-氯-2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-氟烟腈，2ax6-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}5-氟烟腈，2ay2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-5-乙基嘧啶，2az2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2ba2-{2-[4-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4，6-二甲氧基嘧啶，2bb4-氯-2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}6-甲基嘧啶，2bc2-{2-[4-(8-氰基-2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基硫烷基}-4-三氟甲基嘧啶，2bd或其酸加成盐。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如权利要求1-12所述的式I的化合物或其可药用的酸加成盐或其前体药物和一种或多种可药用的载体或稀释剂。
14.如权利要求1至12所述的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备治疗对对5-HT1A受体和多巴胺D4受体的联合作用有响应的病症或疾病的药物的应用。
15.如权利要求1至12所述的化合物或其可药用的酸加成盐用于制备治疗对血清素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮抗的联合作用有响应的病症或疾病的应用。
16.如权利要求14至15中任意一项所述的应用，其中所说的药物是用于治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁、社会恐怖症和进食方面的病症，和神经病学病症如精神病的药物。
17.一种治疗包括人在内的活动物体的病症或疾病的方法，其中所说活动物体病症或疾病对血清素吸收的抑制和5-HT1A受体的拮抗有响应，该方法包括给该类包括人在内的活动物体使用治疗有效量的如权利要求1至12所述的化合物或其可药用的酸加成盐。
18.一种治疗包括人在内的活动物体的病症或疾病的方法，其中所说活动物体病症或疾病对5-HT1A和D4受体的作用有响应，该方法包括给该类包括人在内的活动物体使用治疗有效量的如权利要求1至12所述的化合物或其可药用的酸加成盐。
19.如权利要求17和18所述的治疗方法，其中所说的病症或疾病是情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁、社会恐怖症和进食方面的病症，或神经病学病症如精神病。
全文摘要
一种式(I)的杂芳基衍生物。认为本发明的化合物可用于治疗情感病症如一般性焦虑症、恐慌症、强迫症、抑郁、社会恐怖症和进食方面的病症，和神经病学病症如精神病。
文档编号C07D405/12GK1520410SQ02812994
公开日2004年8月11日 申请日期2002年6月27日 优先权日2001年6月29日
发明者M·罗特莱恩德尔, E·K·莫尔岑, I·米克尔森, T·鲁兰德, K·安德尔森, C·克罗格－扬森, M 罗特莱恩德尔, 嫉, 硕, 莫尔岑, 薷 扬森, 露 申请人:H·隆德贝克有限公司, H 隆德贝克有限公司