专利名称：一种布洛芬糖缀合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种布洛芬糖缀合物及其简便有效的制备方法和应用。
背景技术：
布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAIDs)，是治疗风湿、类风湿性关节炎的有效药物，但是对胃肠有较强的副作用，且药物半衰期短，生物利用度较低。为解决这些问题，人们进行了多方面的研究，例如剂型的改进、特异性非甾体抗炎药--COX2抑制剂的研究及NO-NSAIDs的研究等，但都无法彻底解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种布洛芬糖缀合物及其制备方法和应用，它能克服现有技术的上述缺点。
一种布洛芬糖缀合物，其特征是它的化学名称为1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬，分子式为C21H32N2O6，结构式为 一种布洛芬糖缀合物的制备方法，其特征是将N-乙酰葡萄糖溶于饱和碳酸氢铵水溶液中，在40～45℃条件下搅拌反应2～3天，得到N-乙酰葡萄糖胺，然后将N-乙酰葡萄糖胺直接与2-(异丁基苯基)-异丙酰氯进行酰化反应，经乙醇重结晶得到1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬。
将1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬用于制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物。
本发明克服了传统的糖缀合物制备方法步骤繁琐的弊端，主要指糖基部分的保护-脱保护步骤。由未保护的乙酰胺基葡萄糖胺化后直接与2-(异丁基苯基)-异丙酰氯作用以酰胺键的键连方式制备目标化合物，简化了操作步骤，使之工业化生产成为可能。本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬可用于制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物。
具体实施例方式
1.将N-乙酰葡萄糖按1％(w/v)的比例溶于饱和碳酸氢铵水溶液中，在40-45℃条件下搅拌反应2-3天，反应过程中分次添加固体碳酸氢铵以维持溶液的饱和状态，待反应完毕，加入一定量蒸馏水稀释后减压浓缩至一半，然后再补加水至原体积，再浓缩至一半，如此重复操作5次，最后冷冻干燥，定量的得到N-乙酰葡萄糖胺粗品。
2.将1.22g(5.5mmol)N-乙酰葡萄糖胺粗品溶于30mL甲醇中，加入1.0g(7.1mmol)三乙胺，待全溶后于冰浴条件下滴加1.5g(6.8mmol)2-(异丁基苯基)-异丙酰氯，在此条件下继续反应1.5h，停止反应后加入适量水析出大量固体，过滤，所得滤渣在乙醇中重结晶得到目标化合物--1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬，收率65.0％。反应式如下 理化性质mp253～255℃，[α]D20+56°(CH3OH)。1H-NMR(DMSO)δ8.17，8.15(d，1H，J＝9.1Hz，NHCOCH3)，7.87，7.65(d，1H，J＝9.1Hz，NHCOCH)，7.20，7.15(d，2H，J＝8.0Hz，H-2′，H-6′)，7.06，7.03(d，2H，J＝8.3Hz，H-3′，H-5′)，5.00，4.98(d，1H，J＝5.2Hz，4-OH)，4.97，4.92(d，1H，J＝5.2Hz，3-OH)，4.76，4.72(t，1H，J＝9.6Hz，H-1，β)，4.58，4.53(t，1H，J＝6.0Hz，6-OH)，3.66，3.62(dd，1H，J＝12.1，5.4Hz，H-6a)，3.61(q，1H，J＝6.9Hz，COCHCH3)，3.54(q，1H，J＝9.9Hz，H-2)，3.45～3.36(m，1H，H-6b)，3.31～3.28，3.24～3.20(m，1H，H-3)，3.10～3.03(m，2H，H-4，H-5)，2.39，2.38(d，2H，J＝7.1Hz，CH2CH(CH3)2)，1.81～1.73(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.45(s，3H，NHCOCH3)，1.27(d，3H，J＝6.9Hz，COCHCH3)，0.84(d，6H，J＝6.6Hz，CH2CH(CH3)2).13C-NMR(DMSO)δ174.0(COCHCH3)，170.0(NHCOCH3)，139.5，139.3(C-4′)，139.0，138.7(C-1′)，128.8(C-2′，C-6′)，127.4，127.0(C-3′，C-5′)，79.3，79.0(C-1)，78.9，78.8(C-5)，74.5，74.3(C-3)，70.6，70.5(C-4)，60.8，61.0(C-6)，54.9，54.2(C-2)，44.9，44.5(NHCOCHCH3)，44.3(CH2CH(CH3)2)，29.8(CH2CH(CH3)2)，22.5(NHCOCH3)，22.3，22.2(CH2CH(CH3)2)，17.7(COCHCH3).IRυmax3294(NH)，1663，1545(CONH).HRMSm/z Calcd for C21H33NO6[M+H]409.2329，found 409.2333.
3.对本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬进行了小鼠耳部巴豆油炎症的抑制作用的药理实验。小鼠随机分组，每组10只，分为供试品组和对照组，供试品组皮下注射试验品50mg·kg-1·10mL-1生理盐水，对照组注射生理盐水10mL·kg-1。给药或生理盐水后30min，小鼠左耳涂2％巴豆油液(V(巴豆油)∶V(乙醇)∶V(乙醚)＝2∶20∶78)50uL，4h后拉颈处死，剪下双耳，用直径8mm不锈钢铳子冲下两耳片，分别称重，以左右两耳重量差为肿胀度，与对照组比较，计算耳肿胀抑制率(％)，公式如下 药理实验结果发现本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬和布洛芬的耳肿胀抑制率分别是47.2％、1.9％，说明1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬的抗炎活性明显优于布洛芬。
4.对本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬进行了小鼠胃肠损伤的药理实验。将本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬和对照品布洛芬分别用0.5％CMC-Na配成12.5mg/ml的混悬液，按0.2ml/10g灌胃给药，45min后，拉颈处死，解剖取出胃，注入5％甲醛液固定0.5h。然后沿胃大弯处剪开，冲去内容物，铺平。肉眼观察内膜面的出血点、点状或条索状溃疡，以此来衡量损伤程度。结果发现本发明的1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬与布洛芬相比，胃肠损伤副作用显著降低。
权利要求
1.一种布洛芬糖缀合物，其特征是它的化学名称为1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬，分子式为C21H32N2O6，结构式为
2.一种布洛芬糖缀合物的制备方法，其特征是将N-乙酰葡萄糖溶于饱和碳酸氢铵水溶液中，在40～45℃条件下搅拌反应2～3天，得到N-乙酰葡萄糖胺，然后将N-乙酰葡萄糖胺直接与2-(异丁基苯基)-异丙酰氯进行酰化反应，经乙醇重结晶得到1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬。
3.将1-(2-去氧-2-N-乙酰-葡萄糖胺)-(±)布洛芬用于制造治疗风湿、类风湿性关节炎的药物。
全文摘要
一种布洛芬糖缀合物，其化学名称为1－(2－去氧－2－N－乙酰－葡萄糖胺)－(±)布洛芬，分子式为C
文档编号C07H15/12GK1513861SQ0313911
公开日2004年7月21日 申请日期2003年8月15日 优先权日2003年8月15日
发明者宋妮, 李英霞, 李春霞, 褚世栋, 宋 妮 申请人:中国海洋大学