专利名称：前列腺酰胺的制备的制作方法
背景技术：
相关申请的相互参考根据35U.S.C.§119(e)(1)，本申请要求于2002年3月1日提交的美国临时申请60/360,847的优先权。
1.发明领域本发明涉及前列腺酰胺(prostamides)的合成，所述前列腺酰胺可用作药用化合物，如用作治疗青光眼和/或降低高眼内压的药用化合物。
2.相关领域描述参见Medicinal Chemistry，1979，第22卷，11期，1346页以及Schaaf等人的美国专利3,954,741。
参见Gandolfi等人的美国专利4,195,183。
参见PCT专利WO01/55101 A2。
发明概述本发明提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中z为保护基，虚线表示存在或不存在双键；
(b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与保护剂反应，以得到通式IV的第四中间体
(d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺 发明详述优选地，本发明提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中z为保护基，虚线表示存在或不存在双键；
(b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与TMSC1反应，以得到通式IV的第四中间体
(d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺 更优选地，至少一个R是氢，另一个R是乙基。
更优选地，Z是TMS。
更优选地，步骤(d)包括使所述第四中间体顺序地与DMSO及LiCl水溶液反应。
DIBAL是二异丁基氢化铝。
TMS是三甲基甲硅烷基。
优选实施方案的描述所述合成步骤通过引入上侧链生成比马前列素API(bimatoprostAPI)粗品。在标准二异丁基氢化铝条件下首先将内酯部分还原成内半缩醛。所述内半缩醛不进行分离而直接用魏悌锡试剂原地处理。比马前列素粗品是5，6-双键的顺式异构体和反式异构体的混合物。顺式异构体是主要产物。控制比马前列素粗品规格中的反式异构体，限度为各杂质不多于8％。
权利要求
1.前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，以得到通式II的第二中间体 其中Z为保护基，虚线表示存在或不存在双键； (b)使所述第二中间体与Na(TMS)2N和(C6H5)3P+(CH2)6CONR2X-反应，其中R是C1-5烷基或氢，X-是阴离子，以得到通式III的第三中间体 (c)使所述第三中间体与保护剂TMSCl反应，以得到通式IV的第四中间体 (d)使所述第四中间体反应以除去所述保护基并得到通式V的前列腺酰胺
2.权利要求1的方法，其中一个R为氢，另一个R为乙基。
3.权利要求1的方法，其中Z是TMS。
4.权利要求1的方法，其中步骤(d)包括使所述第四中间体顺序地与DMSO及LiCl水溶液反应。
全文摘要
本发明提供了前列腺酰胺的制备方法，所述方法包括以下步骤(a)使通式I的第一中间体与DIBAL反应，得到通式II的第二中间体，其中Z为保护基，虚线表示存在或不存在双键；(b)使所述第二中间体与Na(TMS)
文档编号C07C405/00GK1639117SQ03804639
公开日2005年7月13日 申请日期2003年2月28日 优先权日2002年3月1日
发明者M·E·加斯特, J·乌德内斯, C·G·安查克, R·D·莫尔蒂默, Y·－F·卢, B·G·霍赫费尔纳, E·A·阿森诺尔特, W·－L·叶 申请人:阿勒根公司