专利名称：作为maob抑制剂的吡咯烷酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及外消旋或对映异构纯的4-吡咯烷基衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药用组合物以及它们在预防和治疗疾病中的用途。
更具体地讲，本发明涉及式I化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物 其中Q为＝N-或＝C(R24)-；X-Y为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22和R23彼此独立地选自氢和卤素；R24为氢、卤素或甲基；R3为-NHR6；R4为氢；和R6为-C(O)H、-C(O)-(C1-C3)-烷基、C(O)-卤代-(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)-烷基、-C(O)NH2或-SO2-(C1-C3)-烷基。
甚至更具体地讲，本发明涉及式I*化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物
其中R1为卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；R3为-NHR6；R4为氢；R6为-CO-(C1-C3)-烷基或-SO2-(C1-C3)-烷基；和n为0、1、2或3。
申请人发现通式I和I*化合物及其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物(下文称为活性化合物)是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是引起内源性单胺类神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及大量胺外源物的氧化脱氨作用的黄素酶。该酶以两种形式存在MAO-A和MAO-B，这两种形式被不同的基因编码[Bach等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 854934-4938(1988)]，并且在组织分布、结构和底物专一性上有所不同。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的亲合力较高；而MAO-B的天然底物为苯乙胺和酪胺。多巴胺被认为可被这两种同种型所氧化。MAO-B广泛分布于包括脑在内的各种器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38171-297(1992)]。脑MAO-B的活性随年龄的增长而增加。已经将这种增加归因于与衰老相关的神经胶质增生[Fowler等人，J.Neural.Transm.491-20(1980)]。另外，MAO-B活性在阿尔茨海默氏病患者的脑中显著升高[Dostert等人，Biochem.Pharmacol.38555-561(1989)]，并且已经发现MAO-B活性在老年斑周围的星形胶质细胞中高度表达[Saura等人，Neuroscience 70755-774(1994)]。在本文中，由于MAO对伯单胺的氧化脱氨作用产生了具有已确定或潜在毒性的物质NH3、醛和H2O2，因而提出了将选择性MAO-B抑制剂用于治疗痴呆和帕金森氏病的理论。抑制MAO-B可引起多巴胺的酶失活减少，并因此可延长神经递质在多巴胺能神经元中的有效性。与年龄相关的退化过程和阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病还可以归因于氧化应激，所述的氧化应激由于MAO活性增加以及继而出现的由MAO-B形成的H2O2减少而引起。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和增加单胺在脑中的水平而起作用。
鉴于MAO-B在上文提及的神经障碍中有所涉及，因此人们需要获得一种能够控制这种酶活性的有效和选择性的抑制剂。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如由Bentué-Ferrer等人进行了讨论[CNS Drugs6217-236(1996)]。然而，由于当饮食摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险以及可能与其它药物疗法相互作用，该不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的主要缺陷是需要遵守饮食预防措施[Gardner等人，J.Clin.Psychiatry5799-104(1996)]，这些不利因素与可逆性和选择性的MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂的关联较少。因此，需要有一种具有高度选择性且没有有害的副作用的MAO-B抑制剂，所述的有害副作用是具有低酶选择性的不可逆性MAO抑制剂的特征。
不论所讨论的术语单独出现还是组合出现，此处使用的通用术语的下列定义均适用。必须指出的是，除非本文明确指出，说明书和所附的权利要求中所用的单数形式包括复数形式。
术语“其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物”意指E-和Z-异构体及其混合物以及单一构型异构体及其混合物。
本申请中所使用的术语“(C1-C6)-烷基”意指含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，优选含1-3个碳原子。因此，术语“(C1-C3)-烷基”意指含1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基团。
术语“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
“卤代-(C1-C6)-烷基”或“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别意指在其任意位置被一个或多个如此处所定义的卤素取代的低级烷基或低级烷氧基，所述的低级烷基或低级烷氧基如此处所定义。卤代烷基的实例包括但不局限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基等。“卤代烷氧基”包括三氟甲氧基。
“(C1-C6)-烷氧基”意指-O-R基团，其中R为如此处所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的“药学上可接受的盐”意指通常是安全、无毒且既不是生物学也不是其它方面所不希望的在药学上可接受的盐，并且该盐具有所希望的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。如果可能，可将式I化合物转化为药学上可接受的盐。应当理解的是，药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。
在另一实施方案中，本发明提供了式I*化合物，其中R3为-NHR6，R6为-CO-(C1-C6)-烷基或-SO2-(C1-C6)-烷基，以及R4为氢。该化合物的实例为(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺。
式I*化合物可以被n个选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基的R1取代，其中n意指选自0、1、2和3的整数。优选n为1或2。优选的式I*化合物为其中R1是卤素或卤代-(C1-C6)-烷基的化合物。尤其优选的是其中R1为氟、氯或三氟甲基的式I*化合物。另一方面，本发明提供了其中n为0或1的式I*化合物。另一方面，本发明还提供了其中n为1的式l*化合物。当化合物被二个或三个R1取代时，每个R1可以相同或不同。
在一个实施方案中，本发明提供了其中Q为＝C(R24)-的式I化合物，其中R24为氢、卤素或甲基。在另一实施方案中，本发明提供了其中Q为＝CH-、＝CF-或＝C(CH3)-的式I化合物。在另一实施方案中，本发明还提供了其中Q为＝N-的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中-X-Y-为-CH2-O-的式I化合物。在另一实施方案中，本发明提供了其中-X-Y-为-CH2-CH2-或-CH＝CH-的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基。在另一实施方案中，本发明提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1、R1.1和R1.2为卤素如氟，例如2，4，6-三氟、2，4，5-三氟、2，3，6-三氟、2，3，4-三氟或3，4，5-三氟。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.2为氢，R1和R1.1彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.2为氢，R1和R1.1彼此独立地选自卤素和(C1-C6)-烷基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.2为氢，R1.1为卤素以及R1为卤素或(C1-C6)-烷基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.1和R1.2为氢，R1为卤素、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.1和R1.2为氢，R1为卤素、甲基、卤代甲基、氰基、甲氧基或卤代-甲氧基。在另一实施方案中，本发明还提供了具有下述取代基定义的式I化合物其中R1.1和R1.2为氢，R1为氟(如2-氟、3-氟或4-氟)、氯(如3-氯)、甲基(如4-甲基)、卤代甲基(如3-三氟甲基)、氰基、甲氧基(如2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基)或者卤代-甲氧基(如3-三氟甲氧基)。在另一实施方案中，本发明提供了其中R1、R1.1和R1.2为氢的式I化合物。
另一方面，本发明提供了式I化合物，其中R21、R22和R23为氢。
另一方面，本发明还提供了式I化合物，其中R24为氢。
另一方面，本发明还提供了式I化合物，其中R3为-NHR6，其中R6为-C(O)H、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-CF3、-C(O)O-CH3、-C(O)-NH2或-SO2-CH3。
在一方面，本发明提供了式I化合物，其中该化合物具有(S)-构型。
另一方面，本发明提供了式I化合物，其中Q为＝C(R24)-，其中R24为氢，X-Y为-CH2-O-；R1.1和R1.2为氢；R1为氢或卤素；R21、R22和R23为氢；R3为-NHR6；R4为氢；且R6为-C(O)H、-C(O)-(C1-C3)-烷基、C(O)-卤代-(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)-烷基、-C(O)NH2或-SO2-(C1-C3)-烷基。另一方面，本发明还提供了式I化合物，其中Q为＝C(R24)-，其中R24为氢，X-Y为-CH2-O-；R1.1和R1.2为氢；R1为氢或卤素；R21、R22和R23为氢；R3为-NHR6；R4为氢；且R6为-C(O)H、-C(O)-CH3、-C(O)-CH，F、-C(O)-CHF2、-C(O)-CF3、-C(O)O-CH3、-C(O)-NH2或-SO2-CH3。
式I化合物的实例包括选自下列的化合物(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(R)-N-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯，(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-脲，(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺，(S)-2-氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-2，2-二氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-2，2，2-三氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(R)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(RS)-N-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(2-氟-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，(RS)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，(RS)-N-{1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，
(S)-N-{1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{5-氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，以及(S)-N-{1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物 与异氰酸酯/盐或式Z-C(O)-(C1-C3)-烷基、Z-C(O)-卤代-(C1-C3)-烷基、Z-C(O)O(C1-C3)-烷基或Z-SO2-(C1-C3)-烷基(其中Z为活化基团如卤素或酐)的酰基供体试剂反应。
流程
图1显示式I化合物的主要合成路线。中间体III和IIIa可以与衣康酸IV在80℃-200℃的温度范围内直接反应。
通过Williamson-醚合成方法，采用未取代或取代的选自苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的苄基衍生物，将式Va化合物烷基化。所用的碱可例如是醇化物或碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。优选的溶剂是低级醇、乙腈或低级酮，温度为20℃至回流温度。
另一途径是Mitsunobu-偶合任选取代的苄醇与式Va化合物在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中、采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦(如三丁基膦或三苯膦)的存在下反应。式Va化合物的水解可通过本身已知的方法进行，所述的方法例如是在酸性条件下如用盐酸进行水解，或者是在碱性条件下如用醇水混合物作为溶剂用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾进行水解。
式II和IIa化合物可以以式V的酸衍生物为原料经由形成相应的异氰酸酯、通过碳原子至氮原子的亲核迁移如Hofmann或Curtius重排而获得。随后用酸水溶液处理异氰酸酯直接得到式II的胺。用适宜的醇处理中间体异氰酸酯，得到受保护的式IIa的胺衍生物。为处理异氰酸酯，选择可以得到典型的用作胺保护基团(如叔-丁氧羰基、苄氧羰基或芴基甲氧基羰基)的氨基羧酸酯的醇。将它们裂解为胺以得到式II化合物的方法可按照文献中众所周知的实验设计进行。
进一步转化为式II化合物的步骤可以通过标准方法进行，例如通过与活化的酰基衍生物如酰基卤化物或酐反应，或者通过采用例如碳二亚胺作为缩合剂的酸缩合反应，或者通过与异氰酸酯/盐反应。
在其中-X-Y-为-CH2-O-的式I或IIa化合物中，任选取代的苄基基团作为可经氢解裂除的过渡基团。然后将所得的式VIa或Vib化合物在上文所述的条件下用不同的苄基再次烷基化。如本领域技术人员所熟知的，仅当在上文所述的反应条件下R6*和PG(保护基团)对氢解和烷基化反应稳定时该方法才是可能的。
流程图1
另一制备式I化合物的方法包括使芳基锡烷[Lam等人，TetrahedronLett.433091(2002)]、芳基硼酸酯[Lam等人，Synlett 5674(2000)；Chan等人，Tetrahedron Lett.392933(1998)]或芳基卤化物[Buch-wald等人，J.Amer.Chem.Soc.1187215(1996)]与相应的吡咯烷酮进行交叉偶合反应(流程图2)。
流程图2 其中LG为离去基团，例如卤素(如Cl、Br或I)或者SnR3或B(OH)2，R3*为-NHR6或烷氧羰基，cat.表示催化。
根据本发明，制备其中-X-Y-为-CH2-O-的通式III化合物，即式IIIb化合物的可能方法在流程图3中显示式XII中间体可通过含对位取代的离去基团的式XI芳族硝基化合物与式X苄醇的亲核取代而获得。在对位的离去基团的实例是卤素(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。这些取代反应可以在没有其它物质存在下进行或在惰性溶剂如甲苯或二甲苯中进行。反应温度优选在50℃至150℃之间。或者，式XII化合物可以通过Williamson-醚合成方法，采用式XIV的对硝基酚和式XIII的苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯制备。所用的碱可例如是醇化物或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。优选的溶剂为低级醇、乙腈或低级酮，温度为20℃至回流温度。另一途径为苄醇与式XIV的对硝基酚的Mitsunobu-偶合。该反应照例在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中采用偶氮-二甲酸二烷基酯在膦(如三丁基膦或三苯膦)存在下进行。
式XII的关键中间体可以采用催化氢化反应还原为氨基化合物IIb，例如采用铂炭作为催化剂在低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。另一可选择的方法是通过金属如铁、锡或锌在酸性介质如稀释的盐酸或乙酸中还原硝基。金属也可以被金属盐如氯化锡(II)替代。
流程图3 其中LG为离去基团，例如卤素、OTf等，且Y为离去基团，例如卤素、OTf等或OH(对于Mitsunobu-偶合)。
其中-X-Y-为-CH＝CH-的式III中间体、即式I11c化合物或其中-X-Y-为-CH2-CH2-的式III中间体、即式IIId化合物可以根据流程图4中所示的方法制备。式XVII中间体可以通过将未取代或取代的式XV芳醛与式XVI的(4-硝基-苄基)-膦酸二烷基酯在碱如氢化钠的存在下进行烯化反应、生成相应的式XVII的硝基-烯烃而获得。
式XVII的关键中间体可以通过金属或金属盐如氯化锡(II)或者通过催化氢化反应来选择性地还原为IIIc的氨基-烯烃，所述的催化氢化反应例如采用铂炭作为催化剂在作为溶剂的低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。式IIId的氨基衍生物可通过采用钯炭作为催化剂在作为溶剂的低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的氢化反应由式XVII的硝基衍生物或式IIIc的氨基-烯烃得到。
流程图4 通式I化合物还可以以光学纯的形式存在。可以根据本身已知的方法分离为对映体，或者在合成初期例如由式V化合物开始通过与光学活性的胺如(+)-或(-)-1-苯乙胺或(+)-或(-)-1-萘基-乙胺形成盐并分步结晶分离非对映的盐而进行分离，或者通过与手性助剂如(+)-或(-)-2-丁醇、(+)-或(-)-1-苯基乙醇或者(+)-或(-)-薄荷醇衍生并色谱和/或结晶分离非对映的产物、随后裂解与手性助剂结合的键而进行分离；或者，在最后阶段在手性相上色谱分离式I的对映异构体而进行分离。另外，式I化合物还可由通过生物转化获得的对映纯的中间体而得到，所述的生物转化例如是式Va的酯被酶如来自Candida cylindracea的胆甾醇酯酶水解。为了确定吡咯烷酮衍生物的绝对构型，可通过常规的光谱法、例如对单晶的X-射线光谱法来分析纯的非对映的盐或其衍生物，该方法是特别适宜的方法。
如上文已提及的，式I化合物为单胺氧化酶B抑制剂，并且可用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有用的疾病。所述疾病包括急性和慢性神经障碍、认知紊乱和记忆缺失。可治疗的神经障碍例如是神经系统的创伤性或慢性衰退过程，例如阿尔茨海默氏病、其它类型的痴呆、最低限度的认知缺失(minimal cognitive impairment)或帕金森氏病。其它适应症包括精神疾病如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐慌、精神分裂症、饮食和代谢紊乱如肥胖症，以及对因滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物而引起的戒断综合征的预防和治疗。其它可治疗的适应症可以是由癌症化疗(WO97/33,572)、奖励缺乏综合征(WO 01/34,172)或治疗多发性硬化症(WO96/40,095)而引起的外围神经病变和其它神经炎性疾病。
式I化合物可特别用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年性痴呆。
这些化合物的药理学活性经下述方法测定采用Schlaeger和Christensen所描述的操作方法[Cytotechnology 151-13(1998)]，将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染至EBNA细胞中。在转染后，用Polytron匀浆器将细胞在20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0)中匀浆，所述的缓冲液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。于45,000×g离心得到细胞膜，在用含0.5mM EGTA的20mM Tris HCl缓冲液(pH 8.0)漂洗两次后，最终将细胞膜重新悬浮于上述缓冲液中并将其等分试样贮存于-80℃备用。
采用由Zhou和Panchuk-Voloshina所描述的方法[AnalyticalBiochemistry 253169-174(1997)]改良的分光光度测定法在96孔板中测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简而言之，于37℃将细胞膜的等分试样在含不同浓度化合物的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中温育30分钟。在此过程后，通过加入MAO底物酪胺和1U/ml辣根过氧化酶(Roche Biochemicals)及80μM的N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)来引发酶反应。将样品于37℃以终体积为200μl再温育30分钟，然后使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices)于570nm波长处测定吸收度。在10μM氯吉兰存在下测定MAO-A的本底(非特异性)吸收度，或者在10μM L-丙炔苯丙胺(deprenyl)存在下测定MAO-B的本底(非特异性)吸收度。由采用9个抑制剂浓度以一式两份得到的抑制曲线、通过使用计算机程序将数据拟合为四参数对数方程来测定IC50值。
本发明的化合物为特异性的MAO-B抑制剂。如在上述测定法中所测定的，优选活性化合物的IC50值为1μM或更低，典型地为0.1μM或更低，理想地为0.02μM或更低。
式I化合物可例如以药物制剂的形式用作药物。该药物制剂可以经口服如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式给药。然而，还可经直肠(如以栓剂形式)或胃肠道外(如注射溶液的形式)进行给药。
式I化合物可与制药学惰性的无机或有机载体一起加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等来作为例如片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固态和液态多元醇等；然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖或葡萄糖等。辅料如醇、多元醇、甘油或植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常不是必须的。适于栓剂的载体例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固态或液态多元醇等。
另外，该药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
如前文所提及的，含式I化合物和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目标，生产该药物的方法亦如此，所述方法包含将一种或多种式I化合物以及需要的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑剂型。
剂量可在较宽范围内变化，并且在每个具体病例中当然应该适合于个体的需求。通常，对所有所述适应症而言，口服或胃肠道外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg的成人，每日剂量为0.7-1400mg/天，优选为7-700mg/天。
下列实施例用于说明本发明。它们不应当理解为对本发明范围的限制，而仅作为本发明范围的代表。缩写“RT”意指“室温”。
实施例1(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸将18.8g(94.4mmol)4-苄氧基苯胺与12.28g(94.4mmol)衣康酸混合。固态混合物加热至130℃。20分钟后熔融物凝固。冷却后，所得固体用乙酸乙酯研磨，得到28.26g(理论值的96％)的(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为灰白色固体。MSm/e＝311(M+)。
b)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯于室温下，将9.50g(30.5mmol)(RS)-1-[4-(3-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在100ml二氯甲烷中的悬浮液用13.3ml(183mmol)亚硫酰氯处理18小时。对于后处理，反应混合物减压蒸发至干，然后将残留物分散于甲苯中并再次蒸发至干，定量地得到(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-甲酰氯，为淡黄色固体，其可以不经进一步纯化和鉴定而直接用于下一步骤。
c)(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯将0.20g(0.6mmol)(RS)-1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰氯的12ml甲苯溶液冷却至0℃并加入0.058g(0.9mmol)叠氮化钠。反应混合物温热至室温并持续搅拌1小时。随后，混合物加热至80℃，加入1.88ml(20mmol)叔-丁醇并继续搅拌1小时。对于后处理，冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，顺次用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗品化合物，为淡棕色固体。为进行纯化，将所得物质经硅胶层析，洗脱液为2∶1的正己烷和乙酸乙酯混合物。得到0.13g(理论值的55％)(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体。MSm/e＝400(M+NH4)+。
d)(RS)-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯于常压和室温下以及在7mg钯炭(10％)存在下，将82mg(0.2mmol)(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁酯的2ml THF溶液氢化18小时。对于后处理，经Dicalit过滤反应混合物，然后减压蒸发。得到粗品(RS)-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯，为无色油状物，其可以不经进一步纯化和鉴定而直接用于下一步骤。
e)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯将62mg(0.21mmol)粗品(RS)-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯的3ml 2-丁酮溶液用0.031ml(0.23mmol)3-氟苄基溴和59mg(0.42mmol)碳酸钾处理，并于50℃搅拌混合物18小时。对于后处理，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。有机相经硫酸钠干燥并减压蒸发。为进行纯化，将所得物质经硅胶层析，洗脱液为2∶1的正己烷和乙酸乙酯混合物。得到61mg(理论值的72％)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体。MSm/e＝401(M+H)+。
f)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐将49mg(0.12mmol)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯的1ml二噁烷溶液用0.10ml盐酸(37％)处理。将淡黄色溶液于45℃温热1小时。对于后处理，减压蒸发反应混合物，固体残留物用乙醚研磨。过滤并干燥后，得到33mg(理论值的79％)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体。MSm/e＝301(M+H)+。
g)(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺将25mg(0.07mmol)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基-吡咯烷-2-酮盐酸盐的1ml二氯甲烷溶液用22μl(0.16mmol)三乙胺处理，并冷却至0℃。向该溶液中加入6μl(0.08mmol)乙酰氯并于0℃继续搅拌30分钟。对于后处理，反应混合物用2ml氢氧化铵溶液处理，分离有机相，随后经硫酸钠干燥并减压蒸发。为进行纯化，将所得物质经硅胶层析，洗脱液为95∶5的二氯甲烷和甲醇混合物。得到20mg(理论值的78％)(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体。MSm/e＝343(M+H)+。
实施例2(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸在金属锅内，将257.0g(2.355mol)4-氨基苯酚和301.75g(2.32mol)衣康酸以固态形式混合。在用金属刮铲搅拌下，将混合物在加热板上小心加热。在110-120℃时，放热反应于沸腾下开始，当温度升至150℃时，反应物质变为灰棕色固体。在1-2小时内将沙状产物冷却至RT。粗品(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸未经进一步纯化或鉴定即用于下一步骤。
b)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在装有回流冷凝器、温度计和机械搅拌器的10升4-颈烧瓶中，将粗品(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸溶于5000ml甲醇、24ml浓硫酸和400ml 2，2-二甲氧基丙烷的混合物中，并于回流下搅拌2小时。对于后处理，通过蒸馏将反应溶液的体积减至一半，然后移至20升的容器中。于40℃搅拌下加入2500ml水/冰(1∶1)混合物。迅速开始结晶，然后在过滤漏斗上收集白色微细晶体。用总量为2000ml的冷水洗涤这些结晶，直至滤液变为无色和中性。将得自过滤漏斗的适当加压且预先干燥的产物减压干燥，得到980g(2步为理论值的84％)(RS)-1-(4-羟基氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，为白色固体；MSm/e＝234(M+H)+。
c)(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸将50.22g(213.5mmol)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(98％HPLC)在500ml环己烷中的悬浮液中速搅拌。加入2.0升0.1M氯化钠、50mM硫酸镁与3mM磷酸钾的缓冲液(pH 6.0)，形成乳液/悬浮液并再次调节至pH 6.0。温度设定为30℃。加入201mg得自Candidacylindracea的胆甾醇酯酶(Roche Applied Science，Industrial Products，Enzyme Projects，Sandhofer Str.116，D-68305曼海姆，德国，订单编号10129046103)引发水解，并于中速搅拌下有控制地加入0.1N NaOH-溶液(pH-stat)保持pH恒定为6.0。在总共消耗1016ml滴定剂后(过夜；48.6％转化)，将反应混合物用3.5升和2×2.5升二氯甲烷萃取，随后用3.5升乙酸乙酯萃取。合并的二氯甲烷相经硫酸钠干燥、蒸发并于HV干燥，得到22.5g(95.6mmol；44.8％)(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸乙酯，为白色晶体；纯度HPLC＞99％；旋光完整性96.3％e.e.；[α]D＝-27.7°(c＝1.02；EtOH)MS235.1。用32％盐酸将水相调节至pH 2.2，并用3×3.5升乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥、蒸发并于HV干燥，得到21.9g(99.0mmol；46.4％)(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；纯度HPLC＞99％；旋光完整性99.1％e.e.；[α]D＝25.4°(c＝1.05；EtOH)；MS221.1。
d)(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯将26g(117.5mmol)(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸、0.66ml硫酸和100ml二甲氧基丙烷在700ml甲醇中的混合物于回流加热3小时。对于后处理，反应混合物体积减至4/5，然后于搅拌下将残留物加至冰水混合物中。在过滤漏斗上收集沉淀产物，用冷水洗涤，最后经高真空干燥，得到23.7g(理论值的86％)(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，为白色固体；MSm/e＝234(M-H)+；旋光完整性97.4％e.e.。
e)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯于0℃和氮气氛下，在50分钟内将14.23g(110.6mmol)3-氟-苄醇和27.19g(108.8mmol)三苯膦的150ml四氢呋喃溶液滴加入23.65g(100.5mmol)(S)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯和21.62g(100.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯在200ml四氢呋喃中的溶液中。将混合物温热至室温，并持续搅拌18小时。对于后处理，减压蒸发混合物。固态残留物在400ml乙醚中研磨，得到主要包含产物和三苯基膦氧化物的白色固体。过滤后，固态物质在100ml冷的甲醇中研磨，得到23.5g(理论值的68％)白色固态的(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[MSm/e＝344(M+H)+]和痕量的三苯膦及1，2-亚肼基二甲酸二异丙酯。
f)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸将25.61g(74.6mmol)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的650ml二噁烷溶液用175ml盐酸(37％)处理。于50℃在密封烧瓶中加热混合物18小时，对于后处理，减压蒸发溶液，得到粗品酸，为黄色固体。为进行纯化，于0℃在50ml乙酸乙酯中研磨粗品酸。在过滤漏斗上收集固体，然后高真空干燥，得到20.3g(理论值的82％)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为淡黄色固体；MSm/e＝330(M+H)+。
g)(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐将20.0g(61mmol)(S)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的300ml二噁烷溶液用6.7ml(61mmol)N-甲基-吗啉处理。然后，反应混合物冷却至-8℃并加入8.14ml(61mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌5分钟后，加入7.98g(121mmol)叠氮化钠的40ml水溶液，同时温度升至0℃，于0℃搅拌70分钟，悬浮液经Dicalit过滤。滤液用700ml甲苯稀释并移至分液漏斗。分离有机层，然后用250ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用200ml饱和氯化钠溶液洗涤两次。然后，有机层经硫酸钠干燥，在加入400ml甲苯后，蒸发溶剂和残留的异丁醇至体积为约350ml。溶液逐步加热至80℃，并于此温度保持70分钟。冷却后，将中间体异氰酸酯的溶液浓缩至约300ml并滴加入25.4ml盐酸(37％)的100ml二噁烷溶液，同时加热至45℃。最后，在加入完成后，温度升高至60℃达1小时，此时盐酸盐已经开始沉淀。混合物冷却至0℃，在过滤漏斗上收集所形成的固态物质。用叔丁基甲基醚洗涤后，产物经高真空干燥。得到14.6g(理论值的71％)(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体。MSm/e＝301(M+H)+。
h)(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐乙酰化，得到(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为结晶状白色固体。MSm/e＝343(M+H)+。
实施例3(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯以类似于实施例2e)中所述的方法，用3-氟苄醇使(R)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例2c)]烷基化，得到(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，为白色固体。MSm/e＝344(M+H)+。
b)(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸以类似于实施例2f)中所述的方法，将(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯用二噁烷中的盐酸(37％)水解，得到(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为白色固体。MSm/e＝330(M+H)+。
c)(R)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐以类似于实施例2g)中所述的方法，将(R)-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸进行Curtius重排，得到(R)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体。MSm/e＝301(M+H)+。
d)(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(R)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐乙酰化，得到(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为结晶状白色固体。MSm/e＝343(M+H)+。
实施例4(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺于0℃制备190mg(1.9mmol)乙酸酐和108mg(2.3mmol)甲酸的混合物，然后加热至60℃2小时。冷却至室温后，溶液用1ml无水四氢呋喃稀释，然后加入215mg(0.7mmol)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮[实施例1f)]的2ml二氯甲烷溶液(由相应的盐酸盐通过用三乙胺处理并用二氯甲烷和水的混合物萃取后得到胺)。将形成的悬浮液搅拌1小时。对于后处理，反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。得到126mg(理论值的54％)(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，为白色固体。MSm/e＝329(M+H)+。
实施例5(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺以类似于实施例4中所述的方法，将(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮[实施例2g)]酰化，得到(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，为白色半固体(收率为理论值的81％)。MSm/e＝329(M+H)+。
实施例6(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺以类似于实施例4中所述的方法，将(R)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮[实施例3c)]酰化，得到(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，为淡黄色固体(收率为理论值的94％)。MSm/e＝329(M+H)+。
实施例7(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯将250mg(0.74mmol)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例1f)]的12ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并顺次用226μl(1.6mmol)三乙胺和64μl(0.8mmol)氯甲酸甲酯处理。混合物温热至室温并搅拌1小时。对于后处理，将二氯甲烷和水加至反应混合物中。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。得到203mg(理论值的76％)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯，为白色固体。MSm/e＝359(M+H)+。
实施例8(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-脲将250mg(0.74mmol)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例1f]]的2ml N，N-二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃，并顺次用386μl(2.2mmol)N-乙基-二异丙胺和307μl(2.2mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯处理。混合物温热至室温并搅拌4小时。对于后处理，减压蒸发反应混合物。将红色残留物溶于二氯甲烷，有机相用水洗涤。分离有机层并经硫酸钠干燥后，蒸发得到红色油状物。为进行纯化，粗品产物经硅胶层析，洗脱液为梯度95∶5-至90∶10-的二氯甲烷和甲醇混合物。层析后，再将产物于室温下在乙酸乙酯和碳酸氢钠中研磨，得到153mg(理论值的60％)(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-脲，为白色固体。MSm/e＝344(M+H)+。
实施例9(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺将250mg(0.74mmol)(RS)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例1f)]的8ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并顺次用226μl(2.2mmol)三乙胺和64μl(2.2mmol)甲磺酰氯处理。于0℃搅拌混合物30分钟。对于后处理，反应混合物用水洗涤两次，分离有机层并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗品物质经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物。得到235mg(理论值的84％)(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺，为白色固体。MSm/e＝377(M-H)+。
实施例10(S)-2-氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺将100mg(0.3mmol)(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例2g)]的0.3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液顺次用100μl(0.6mmol)N-乙基-二异丙胺和55μl(0.6mmol)氟乙酸甲酯处理。将所得灰白色悬浮液于50℃加热18小时。对于后处理，蒸发反应混合物，然后将残留物溶于二氯甲烷并用1ml盐酸(1N)洗涤溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。为进行纯化，粗品产物经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物，得到30mg(理论值的28％)(S)-2-氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体。MSm/e＝378(M+NH4)+。
实施例11(S)-2，2-二氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺将103mg(0.3mmol)(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例2g)]的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液于室温顺次用180μl(1.0mmol)N-乙基-二异丙胺、20μl(0.3mmol)二氟乙酸和102mg(0.3mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)溶液处理，然后搅拌6小时。对于后处理，减压蒸发反应混合物。所得残留物溶于3ml二氯甲烷并将溶液用1.5ml饱和氢化钠溶液和1.5ml盐酸(0.1N)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。为进行纯化，粗品物质经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物。得到21mg(理论值的18％)(S)-2，2-二氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体。MSm/e＝396(M+NH4)+。
实施例12(S)-2，2，2-三氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺将10mg(0.3mmol)(S)-4-氨基-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例2g)]的2.5ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，并顺次用90μl(0.6mmol)三乙胺和50μl(0.33mmol)三氟乙酸酐处理。反应混合物温热至室温，并总共搅拌3.5小时。对于后处理，反应混合物用2ml二氯甲烷稀释。所得溶液用2ml水洗涤两次，分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。为进行纯化，粗品物质经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物。得到60mg(理论值的51％)(S)-2，2，2-三氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体。MSm/e＝414(M+NH4)+。
实施例13(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯将5.0g(21.3mmol)(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例2b)]的200ml 2-丁酮溶液用3.55ml(27.6mmol)4-氟苄基溴和5.88g(42.5mmol)碳酸钾处理，并于90℃搅拌混合物3小时。对于后处理，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥并减压蒸发。为进行纯化，将所得物质经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物。得到7.18g(理论值的98％)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，为白色固体。MSm/e＝344(M+H)+。
b)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸制备7.12g(20.7mmol)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在10.3ml氢氧化钠(1N)溶液中的悬浮液，并加入四氢呋喃至得到澄清溶液。混合物于50℃加热1小时。对于后处理，减压蒸发四氢呋喃。所得白色悬浮液用水稀释，然后过滤。白色产物用甲苯处理，并减压蒸发以除去大部分水。重复共沸蒸馏三次。得到5.78g(理论值的85％)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为白色固体。
c)(RS)-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯将5.16g(15.7mmol)(RS)-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的70ml四氢呋喃溶液用1.76ml(15.7mmol)N-甲基吗啉处理。然后，反应混合物冷却至-10℃，加入2.08ml(15.7mmol)氯甲酸异丁酯。搅拌3分钟后，加入2.06g(31.3mmol)叠氮化钠的10ml水溶液，同时温度升至0℃。于0℃搅拌45分钟后，悬浮液用200ml甲苯稀释并移至分液漏斗。有机层用1000ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次。然后，有机层经硫酸钠干燥并蒸发溶剂至体积为约80ml。逐渐加热溶液至80℃并于此温度下放置30分钟。然后，加入35.3ml(376mmol)叔-丁醇并于80℃搅拌混合物18小时。然后减压除去溶剂，残留物经硅胶层析，洗脱液为98∶2-二氯甲烷和甲醇混合物。得到4.82g(理论值的77％)(RS)-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体。MSm/e＝401 (M+H)+。
d)(RS)-4-氨基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐以类似于实施例1f)中所述的方法，在酸性条件下，将(RS)-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯的叔-丁氧羰基裂除，得到(RS)-4-氨基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体(收率为理论值的80％)。MSm/e＝301(M+H)+。
e)(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(R)-4-氨基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮乙酰化，得到(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体(收率为理论值的98％)。MSm/e＝343(M+H)+。
实施例14(R)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺和(S)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺于制备性手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，压力17bar，流速35ml/分钟)上进行0.25g(0.7mmol)的两种对映异构体(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(实施例13)的分离，洗脱液为4∶1-正庚烷和乙醇混合物。得到100mg(理论值的39％)首先洗脱的(R)-(+)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺[MSm/e＝343(M++H)]和90mg(理论值的35％)较后洗脱的异构体(S)-(-)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺[MSm/e＝343(M+H)+]，均为白色固体。
实施例15(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺以类似于实施例4a)中所述的方法，将(RS)-4-氨基-1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐[实施例13d)]酰化，得到(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，为白色固体(收率为理论值的77.5％)。MSm/e＝328(M+H)+。
实施例16(RS)-N-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺a)(RS)-4-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐以类似于实施例1f)中所述的方法，将(RS)-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯[实施例1c)]的叔-丁氧羰基裂除，得到(RS)-4-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体(收率为理论值的84％)。
b)(RS)-N-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(RS)-4-氨基-1-(4-苄氧基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐乙酰化，得到(RS)-N-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，为白色固体(收率为理论值的21％)。MSm/e＝325(M+H)+。
实施例17(RS)-N-{1-[4-(2-氟-苄氧基-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯以类似于实施例13a)中所述的方法，于室温下，采用碳酸铯作为碱，用2-氟苄基溴使(RS)-1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯[实施例2b]]烷基化，得到(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯，为淡黄色固体(收率为理论值的82％)。
b)(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸以类似于实施例13b)中所述的方法，将(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯水解，得到(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为灰白色固体(收率为理论值的82％)。
c)(RS)-4-氨基-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐以类似于实施例2g)中所述的方法，将(RS)-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸进行Curtius重排并水解中间体异氰酸酯，得到(RS)-4-氨基-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体(收率为理论值的85％)。MSm/e＝301(M+H)+。
d)(RS)-N-{1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(R)-4-氨基-1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-2-酮乙酰化，得到(RS)-N-{1-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体(收率为理论值的98％)。MSm/e＝343(M+H)+。
实施例18(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺a)(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯将677mg氢化钠(55％，分散于油中)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液冷却至0℃。然后分批加入5.61g(20.5mmol)(4-硝基-苄基)膦酸二乙酯。将反应混合物温热至RT并搅拌1.5小时。然后，将混合物冷却至-10℃并逐滴加入1.5g(12.1mmol)3-氟苯甲醛在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。于0℃持续搅拌30分钟，然后于RT下持续搅拌30分钟。对于后处理，向反应混合物中加入冰和乙酸乙酯。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到粗品晶体产物，将其在乙醚与庚烷的混合物中重结晶后得到2.41g(理论值的82％)(E)-1-氟-3-[-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯，为黄色固体；MSm/e＝243(M)+。
b)(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺向2.41g(10mmol)(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯在25ml乙酸乙酯中的溶液通入氩气，然后于RT和大气压力下采用0.241g铂炭(5％)作为催化剂氢化4小时。对于后处理，催化剂经Dicalit过滤并将所得溶液减压蒸发。将所得固态物质在乙醚与庚烷的混合物中结晶，得到1.32g(理论值的62.5％)(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺，为橙色固体；MSm/e＝213(M)+。
c)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸将600mg(2.8mmol)(E)-4-[-2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺与366mg(2.8mmol)衣康酸的混合物加热至130℃。1小时后，将熔融物冷却至RT，然后将所得固体用乙酸乙酯研磨，得到568mg(理论值的62％)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为黄色细粉末；MSm/e＝324(M-H)+d)(RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯将150mg(0.46mmol)(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的2ml四氢呋喃溶液冷却至-15℃并滴加入63mg(0.46mmol)氯甲酸异丁酯。5分钟后，加入60mg(0.92mmol)叠氮化钠的0.5ml水溶液。混合物于0℃搅拌45分钟，然后温热至室温。加入甲苯并将稀释的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物溶于5ml甲苯中，并将溶液温热至80℃。30分钟后，加入1.1ml(1.2mmol)叔-丁醇并继续加热18小时。对于后处理，蒸发反应混合物，粗品产物直接经硅胶层析，洗脱液为95∶5-二氯甲烷和甲醇混合物。自乙醚中结晶，得到104mg(理论值的57％)(RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯，为淡黄色固体；MSm/e＝397(M+H)+。
e)(RS)-(E)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐将104mg(0.26mmol)(RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯的2.5ml四氢呋喃溶液用192mg盐酸(37％)处理。混合物于45℃温热2小时，然后于室温搅拌18小时。产物自反应混合物中部分沉淀，反应混合物蒸发可得粗品盐酸盐。自乙醚中重结晶，得到74mg(理论值的85％)(RS)-(E)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为白色固体；MSm/e＝297(M+H)+。f)(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺将61mg(0.18mmol)(RS)-(E)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐在2.5ml二氯甲烷中的悬浮液用45mg(0.44mmol)三乙胺处理。混合物冷却至0℃，然后加入20mg(0.26mmol)乙酰氯。于0℃经过1小时后，混合物温热至室温并用二氯甲烷稀释。用水洗涤后，有机层经硫酸镁干燥并蒸发。粗品产物自乙醚中结晶，得到49mg(理论值的78％)(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，为淡棕色固体；MSm/e＝339(M+H)+。
实施例19(RS)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺以类似于实施例18b)中所述的方法，采用钯炭(10％)将(E)-1-氟-3-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-苯[实施例18a)]氢化5小时并同时还原双键，定量地得到4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺，为黄色固体。MSm/e＝215(M)+。
b)(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸以类似于实施例18c)中所述的方法，使4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺与衣康酸反应，得到(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为淡棕色固体；MSm/e＝326(M-H)+。
c)(RS)-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯以类似于实施例18d)中所述的方法，将(RS)-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸进行Curtius重排，并将中间体异氰酸酯用叔-丁醇处理，得到(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯，为灰白色固体(收率为理论值的36％)；MSm/e＝399(M+H)+。
d)(RS)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐以类似于实施例18e)中所述的方法，将叔-丁氧羰基用盐酸裂除，得到(RS)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐，为灰白色固体(收率为理论值的67.5％)。MSm/e＝299(M+H)+。
e)(RS)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺以类似于实施例18f)中所述的方法，将(RS)-4-氨基-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-吡咯烷-2-酮乙酰化，并自乙醚中结晶后得到(RS)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，为白色固体(收率为理论值的85.6％)。MSm/e＝341(M+H)+。
实施例20(RS)-N-{1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶以类似于Journal of Medicinal Chemistry 332087-2093(1990)中所述的方法，将4-氟苄醇而不是苄醇与2-氯-5-硝基吡啶反应，得到2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶，为黄色固体。
b)6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺将0.70g(2.8mmol)2-(4-氟-苄氧基)-5-硝基-吡啶和2.36g(4.2mmol)铁粉在35ml水和0.7ml乙酸中的混合物于回流下加热4小时。对于后处理，反应混合物与水和乙酸乙酯剧烈搅拌，然后经Dicalit层过滤，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。得到0.28g(理论值的45％)6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺，为微绿色固体，其可以不经进一步纯化而用于下一步骤。
c)(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸以类似于实施例1a)中所述的方法，使6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基胺与衣康酸反应，得到(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸，为绿色固体(收率为理论值的47％)。
d)(RS)-4-氨基-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮二盐酸盐以类似于实施例2g)中所述的方法，将(RS)-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸进行Curtius重排，处理中间体异氰酸酯，得到(RS)-4-氨基-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮二盐酸盐，为淡黄色固体。
e)(RS)-N-{1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例1g)中所述的方法，将(RS)-4-氨基-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-2-酮二盐酸盐乙酰化，得到(RS)-N-1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体(收率为理论值的37％)。MSm/e＝344(M+H)+。
实施例21(S)-N-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺a)(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺于常压和室温下，在726mg钯炭(10％)存在下，将4.67g(13.6mmol)(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺的500ml四氢呋喃溶液氢化18小时。反应未完成时，经Dicalit过滤催化剂，另加入一份726mg钯炭(10％)。对于后处理，反应混合物经Dicalit过滤，然后减压蒸发。得到粗品(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，为灰白色固体，其可以不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MSm/e＝235(M+H)+b](S)-N-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺将15mg(0.064mmol)(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺的30ml丙酮溶液用0.01ml(0.074mmol)2-氯苄基溴和22mg(0.067mmol)碳酸铯处理，混合物于40℃搅拌4小时。对于后处理，过滤反应混合物并蒸发至干。残留物经硅胶层析，洗脱液为19∶1的二氯甲烷和甲醇混合物。得到17mg(理论值的72％)(S)-N-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，为白色固体。MSm/e＝359.3(M+H)+。
实施例22(S)-N-{1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]为原料，通过用2，6-二氟苄基溴和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的85％，为白色固体。MSm/e＝361.3(M+H)+。
实施例23(S)-N-{5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]作为原料，通过用2，4，6-三氟苄基溴和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的53％，为白色固体。MSm/e＝379.4(M+H)+。
实施例24(S)-N-{1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]为原料，通过用3-甲氧基苄基溴和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的58％，为白色固体。MSm/e＝355.2(M+H)+。
实施例25(S)-N-{5-氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]为原料，通过用4-(三氟甲基)苄基溴和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的55％，为白色固体。MSm/e＝393.3(M+H)+。
实施例26(S)-N-{1-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]为原料，通过用4-甲基苄基溴和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的83％，为白色固体。MSm/e＝339.1(M+H)+实施例27(S)-N-{1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺以类似于实施例21b)中所述的方法，采用(S)-N-[1-(4-羟基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺[实施例21a]为原料，通过用3-(溴甲基)苯基氰和碳酸铯在40℃烷基化过夜，制备得标题化合物。收率为理论值的91％，为淡黄色固体。MSm/e＝350.3(M+H)+。
实施例A片剂按照常规方法制备具有下述组成的片剂mg/片活性成分 100粉末状乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片剂重量250实施例B片剂按照常规方法制备具有下述组成的片剂mg/片活性成分 200粉末状乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片剂重量 400实施例C胶囊剂制备具有下述组成的胶囊mg/胶囊活性成分 50晶体状乳糖 60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁 1
胶囊填充重量 150将具有适宜粒径的活性成分、晶体状乳糖和微晶纤维素相互均匀混合，过筛，随后混入滑石粉和硬脂酸镁。将最终混合物填充入具有适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例D注射溶液注射溶液可含有下述组成，并且可按照常规方法制备活性物质 1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸 0.5mgNaCl 8.0mg苯酚 10.0mg1N NaOH适量至pH 5H2O 适量至1ml
权利要求
1.式I化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物 其中Q为＝N-或＝C(R24)-；X-Y为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-CH2-O-；R1、R1.1和R1.2彼此独立地选自氢、卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22和R23彼此独立地选自氢和卤素；R24为氢、卤素或甲基；R3为-NHR6；R4为氢；和R6为-C(O)H、-C(O)-(C1-C3)-烷基、C(O)-卤代-(C1-C3)烷基、-C(O)O(C1-C3)-烷基、-C(O)NH2或-SO2-(C1-C3)-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Q为＝C(R24)-。
3.权利要求1的化合物，其中X-Y为-CH2-O-。
4.权利要求1的化合物，其中R1.1和R1.2为氢且R1为氢或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R21、R22和R23为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R24为氢。
7.权利要求1的化合物，其中R3为-NHR6，其中R6为-C(O)H、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-CF3、-C(O)O-CH3、-C(O)-NH2或-SO2-CH3。
8.权利要求1的化合物，其中该化合物具有(S)-构型。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物选自(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(R)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(R)-N-1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸甲酯，(RS)-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-脲，(RS)-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺，(S)-2-氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-2，2-二氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-2，2，2-三氟-N-{1-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(R)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-甲酰胺，(RS)-N-[1-(4-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，(RS)-N-{1-[4-(2-氟-苄氧基-苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，(RS)-N-(1-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙酰胺，(RS)-N-{1-[6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{5-氧代-1-[4-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{5-氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，(S)-N-{1-[4-(4-甲基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺，以及(S)-N-{1-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-3-基}-乙酰胺。
10.权利要求1的式I化合物，根据权利要求9的方法制备。
11.式I*化合物、其单一异构体、外消旋或非外消旋混合物 其中R1为卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24彼此独立地选自氢和卤素；R3为-NHR6；R4为氢；R6为-CO-(C1-C3)-烷基或-SO2-(C1-C3)-烷基；和n为0、1、2或3。
12.药用组合物，该组合物含有权利要求1或11的化合物和药学上可接受的赋形剂。
13.用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的权利要求12的药用组合物。
14.用于治疗和预防阿尔茨海默氏病和老年性痴呆的权利要求12的药用组合物。
15.用于治疗或预防疾病的权利要求1或11的化合物及其药学上可接受的盐。
16.权利要求1或11的化合物及其药学上可接受的盐在生产用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病和老年性痴呆。
18.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明公开式(I)的外消旋或对映异构纯的4－吡咯烷基衍生物、其制备方法、含有所述衍生物的药用组合物以及它们在预防和治疗由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病、特别是阿尔茨海默氏病和老年性痴呆中的用途。
文档编号C07D207/277GK1681778SQ03821767
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月18日 优先权日2002年9月20日
发明者H·伊丁, S·乔里顿, D·克鲁梅纳赫, R·M·罗德里格斯·萨缅托, A·W·托马斯, B·威尔兹, W·沃斯特尔, R·怀勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司