专利名称：S－(－)－氨氯地平烟酸盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及S-(-)-氨氯地平的新盐，更具体的说，本发明涉及S-(-)-氨氯地平的烟酸盐、其制备方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。
背景技术：
氨氯地平的化学名为3-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基吡啶-3，5-二甲酸酯，它是用作抗缺血药和抗高血压药的有效和长效的钙通道阻滞剂。已知氨氯地平的两种对映体具有不同的药理分布(profile)。S-(-)-异构体为更有效的钙通道阻滞剂，而R-(+)-异构体还在治疗或预防动脉粥样硬化中表现出活性。
尽管氨氯地平作为游离碱形式有效，将其以药物上可接受的酸加成盐的形式给药。氨氯地平的这类药物上可接受的盐必须满足药物特性，诸如溶解性、稳定性、非吸湿性、片剂的加工性能。
EP 89,167和美国专利US 4,572,909中公开了氨氯地平的各种药物上可接受的盐形式。例如，公开了由形成含有药物上可接受的阴离子的非毒性酸加成盐的酸形成的药物上可接受的酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和葡糖酸盐。此外，在它们中，公开了马来酸盐作为优选的盐。
EP 244,944和美国专利US 4,879,303中公开了氨氯地平的苯磺酸盐(氨氯地平苯磺酸盐)具有许多优于其马来酸盐的生化特性，诸如良好的溶解性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂的加工性能。
美国专利US 6,291,490中公开了治疗人细胞内钙流入过量导致的疾病的方法，该方法包含对需要这类疗法的人给予治疗有效量的(-)-氨氯地平、即S-(-)-氨氯地平及其药物上可接受的盐。此外，美国专利US6,291,490中还公开了这类酸式盐包含乙酸、苯-磺酸(苯磺酸)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。此外，该文献中还公开了特别优选的是苯磺酸、氢溴酸、盐酸、磷酸和硫酸的盐。
然而，根据本发明者的实验，上述公开的S-(-)-氨氯地平的盐、例如S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐没有足够的耐光性。
本发明的公开内容本发明提供了新的S-(-)-氨氯地平盐，即S-(-)-氨氯地平烟酸盐，它具有改善的耐光性和增强的药理活性。
此外，本发明提供了制备S-(-)-氨氯地平的烟酸盐和包含S-(-)-氨氯地平烟酸盐的药物组合物的方法。
本发明在一个方面中提供了S-(-)-氨氯地平的烟酸盐(例如S-(-)-氨氯地平烟酸盐)。
本发明在另一个方面中提供了制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐的方法，该方法包含使S-(-)-氨氯地平与烟酸在有机溶剂中反应的步骤。
本发明在另一个方面中提供了制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐脱水物的方法，该方法包含干燥S-(-)-氨氯地平烟酸盐的含水形式的步骤。
本发明在另一个方面中提供了用于抗局部缺血或抗高血压的药物组合物，包含治疗有效量的S-(-)-氨氯地平烟酸盐和药物上可接受的载体。
附图简述通过对本发明的解释性详细描述、其非限制性实施方案并参照附图显然可以得出本发明的上述和其它特征和优点，其中
图1表示S-(-)-氨氯地平烟酸盐的X射线衍射图；图2表示X射线衍射图的峰值表数据；图3A、3B、3C和3D分别表示S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐和耐光性测试后的1H-NMR图；图4A和4B分别表示S-(-)-氨氯地平烟酸盐和耐光性测试后的1H-NMR图；图5是解释氨氯地平烟酸盐对自发性高血压型大鼠的抗高血压作用的示意图(载体O；测试组1(1mg/kg)▲；测试组2(3mg/kg)；；和测试组3(10mg/kg)■)；图6是解释S-(-)-氨氯地平烟酸盐对自发性高血压型大鼠的抗高血压作用的示意图(载体O；测试组4(1mg/kg)▲；测试组5(3mg/kg)；；和测试组6(10mg/kg)■)；且图7表示氨氯地平烟酸盐和S-(-)-氨氯地平烟酸盐在自发性高血压型大鼠中对收缩压最大改变的剂量反应曲线(氨氯地平烟酸盐▲；和S-(-)-氨氯地平烟酸盐■)。
本发明的最佳实施方式本发明的氨氯地平烟酸盐具有如下化学结构 本发明的S-(-)-氨氯地平烟酸盐可以为无水形式或含水形式。优选S-(-)-氨氯地平烟酸盐为氨氯地平烟酸盐二水合物(2H2O)，更优选具有图1的X射线衍射图案的氨氯地平烟酸盐二水合物。
本发明的S-(-)-氨氯地平烟酸盐具有良好的生化特性如良好的溶解性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂的加工性能。
此外，从下文所述的各种实施例中显然可以得出本发明的S-(-)-氨氯地平烟酸盐具有高耐光性的结论。
本发明在其范围内还包含制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐的方法。即本发明提供了S-(-)-氨氯地平烟酸盐的制备方法，该方法包含使S-(-)-氨氯地平与烟酸在有机溶剂中反应。
在本发明的方法中，所用的有机溶剂包含能够溶解S-(-)-氨氯地平与烟酸的任意常用溶剂，诸如C1-C5链烷醇，包含甲醇、乙醇、异丙醇等。此外，所用的有机溶剂包含常用含水溶剂，例如95％的工业用甲醇变性酒精等。
本发明的方法可以进一步包含重结晶的步骤。优选使用甲醇与异丙醇或水与异丙醇的混合溶剂。当使用甲醇与异丙醇的混合溶剂时，甲醇与异丙醇混合的体积比约为1∶9-2∶8。当使用水与异丙醇的混合溶剂时，水与异丙醇混合的体积比约为3∶97-5∶95。然而，溶剂的混合比例可以由本领域技术人员改变。
此外，本发明提供了制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐脱水物的方法，该方法包含干燥S-(-)-氨氯地平烟酸盐的含水形式的步骤。干燥步骤可以在减压和115-125℃条件下进行。
本发明在其范围内包含用于抗局部缺血或抗高血压的药物组合物，包含治疗有效量的S-(-)-氨氯地平烟酸盐和药物上可接受的载体。
可以通过口服或非肠道方式给予本发明的药物组合物。口服用药物组合物可以为各种形式，诸如片剂、胶囊、颗粒和溶液，它们可以进一步含有常用添加剂，诸如稀释剂、崩解剂、润滑剂等。非肠道给药用组合物(例如注射剂)可以为等渗溶液且可以消毒和/或可以含有常用佐剂，诸如防腐剂、稳定剂等。
对平均体重约70kg的成年人而言，可以给予约2-50mg/天剂量的本发明药物组合物来治疗局部缺血或高血压，不过，该剂量可以根据所治疗疾病的种类和严重程度的不同而改变。因此，对典型的成年患者而言，各片剂或胶囊可以含有在合适的药物上可接受载体中的约1-10mg的S-(-)-氨氯地平烟酸盐。如果必要，静脉内给药剂量可以约为1-10mg/单剂量。
尽管参照下面的实施例可以更具体地解释本发明，但是下列实施例并非用来限定本发明的范围。
实施例1S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物的制备将S-(-)-氨氯地平烟酸盐(2.0g，4.89mmol)在95％工业用甲醇变性酒精(10.0ml)中的溶液加入到烟酸(602mg，4.89mmol)在95％工业用甲醇变性酒精(2.5ml)中的淤浆中。将该溶液缓慢加热且然后回流5小时。将该反应混合物冷却至5℃以形成S-(-)-氨氯地平烟酸盐水合物，然后过滤并用工业用异丙醇(5.0ml)洗涤。
将所得盐加热并溶于95％甲醇与异丙醇(按体积计1∶9)的混合溶剂(10ml)中。在室温下缓慢搅拌所得溶液并冷却至0℃以产生沉淀，然后过滤、用异丙醇(5.0ml)洗涤并在减压和80℃下干燥5小时而获得2.2-2.26g的S-(-)-氨氯地平烟酸盐。
产率79.3-81.4％熔点178-180℃1H-NMR(CDCl3)9.19(s，1H)，8.63(d，1H)，8.24(d，1H)，7.75(s，1H)，6.97-7.34(m，5H)，5.33(s，1H)，4.74(gq，2H)，4.01(m，2H)，3.76(bs，2H)，3.55(s，3H)，3.17(bs，2H)，2.28(s，3H)，1.15(t，3H)[α]D25＝-24.4(c＝1，MeOH)将上述方法中获得的200mg S-(-)-氨氯地平烟酸盐在120℃和低于5mmHg的减压下干燥5小时且此后测定其干燥损失(LOD)。结果是实施例1中得到的S-(-)-氨氯地平烟酸盐为S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物形式。
此外，使用Rigaku Rotaflex 12Kw XRD-2000测定的上述过程中获得的产物的X射线衍射如图1中所示且其峰值表数据如图2中所示。
实施例2S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物的制备重复实施例1的步骤，但使用水与异丙醇(按体积计5∶95)的混合溶剂(10ml)替代95％甲醇与异丙醇(按体积计1∶9)的混合溶剂(10ml)，从而得到2.1g的S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物。
实施例3S-(-)-氨氯地平烟酸盐脱水物的制备将实施例1中获得的S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物在减压和115-125℃下干燥5小时而得到S-(-)-氨氯地平烟酸盐脱水物。
熔点179-181℃
计算值 C；58.70 H；5.68 N；7.90测定值 C；58.65 H；5.60 N；7.91试验例1耐光性试验使置于玻璃盆(100×20mm)中的使用S-(-)-氨氯地平、按照美国专利US 4,879,303制备的1.0g S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐和1.0g实施例1中获得的S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物暴露在25-30℃和置于样品上方30cm处的白炽灯(220V，100W)下3周。结果是S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐变色成黄色，而S-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物没有颜色改变。图3A表示光稳定试验前S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐的1H-NMR图。图3B和3C分别表示试验后11天和3周的S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐的1H-NMR图。此外，在本试验后3周，将所得样品在室温和减压下干燥3小时并重新测定1H-NMR(图3D)。在试验后S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐1H-NMR上的峰值如下耐光性试验后11天(图3B)在1.98和7.99ppm处有宽峰；耐光性试验后3周(图3C)在1.98ppm处没有峰且在2.15、2.20和7.99ppm处有宽峰；耐光性试验后3周的干燥样品(图3D)在2.20和7.99ppm ppm处没有峰且在2.15ppm处有尖峰。
因此，可以从上述结果中推断出S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐存在耐光性问题。此外，证实S-(-)-氨氯地平苯磺酸盐在耐光性试验中吸收了约1.5-2.5的水分。
图4A和4B分别表示耐光性试验前后S-(-)-氨氯地平烟酸盐的H-NMR图。在图4A与4B之间没有显著性差异。
正如从上述结果明显看出的，S-(-)-氨氯地平的烟酸盐表现出改善的耐光性。
试验例2氨氯地平烟酸盐和S-(-)-氨氯地平烟酸盐诱导的药理作用的比较使用Korea Research Institute of Chemical Technology(Screening Center，#100，Jang-dong，Yuseong-gu，Daejeon)提供的自发性高血压型大鼠(SHRs)测定按照实施例1制备的氨氯地平烟酸盐的心血管作用，即体内抗高血压活性，其中不使用实施例1中制备的氨氯地平和S-(-)-氨氯地平烟酸盐。
(1)所用的动物使用13-14周龄的雄性SHRs(Charles Rever Co.，Japan)。评估前，使SHRs适应在温度在22.5±1℃、相对湿度为55±5％且光照时间为12小时间隔的清洁饲养室中。
将具有超过170mmHg收缩压的SHRs分成7组，即试验组1-3(氨氯地平烟酸盐)；试验组4-6(S-(-)-氨氯地平烟酸盐)；和对照组。各试验组和对照组均由6-8只SHRs组成(n＝6-8)。
(2)制备和给药在给药前即刻将测试化合物溶于蒸馏水制备测试溶液。通过分别将1、3和10mg/kg溶于蒸馏水(0.5ml/100g大鼠)制备氨氯地平和S-(-)-氨氯地平烟酸盐的测试溶液且然后对各试验组口服给药。对对照组给予载体(蒸馏水)。
(3)测定使用尾-套法、应用Multichannel 8000(TSE Co.，Germany)测定收缩压。即在给予测试溶液前和给药后2、4、6、8、10和24小时测定每只大鼠尾动脉的收缩压。为了有利于测定血压，给每组试验动物在37℃下加温约10分钟，此后进行测定。
(4)统计学处理方法将上述试验结果表示为平均百分比±标准误差(平均值％±S.E.M.)。使用未配对t-检验和ANOVA(单向方差分析)与Sigma Stat程序(Jandel Co.，USA)对测试结果进行统计学分析。使用Dunnett’s多重比较检验进行二次评价。
(5)结果试验结果如图5-7和表1&2中所示。氨氯地平烟酸盐(图5和表1)和S-(-)-氨氯地平烟酸盐(图6和表1)均以剂量依赖性方式降低了血压。所有试验组均显示出类似的血压降低(血压下降)分布。给药2小时后显著的抗高血压作用开始出现且在2小时-6小时之间显示出最大作用。将抗高血压作用维持了10小时以上。在给予10mg/kg剂量的试验组(试验组3和6)中，甚至从给药开始24小时后仍然维持了显著的抗高血压作用。
各试验组的最大抗高血压作用如表1和图7中所示。
表1. 各试验组的最大抗高血压作用
在表1中，强度为S-(-)-氨氯地平烟酸盐的最大作用与氨氯地平烟酸盐的最大作用相比的百分比。
正如表1和图7中所示，在给予1mg/kg剂量的试验组(1&4组)中具有显著性差异(与氨氯地平烟酸盐组相比p＜0.05)。在1mg/kg剂量下S-(-)-氨氯地平烟酸盐表现出的抗高血压活性高于氨氯地平烟酸盐约1.22倍。
正如表2中所示，氨氯地平烟酸盐与S-(-)-氨氯地平烟酸盐的ED20值(血压降低20％所需的量)分别为2.19±0.57mg/kg和1.91±0.49mg/kg。
表2. ED20值
在表2中，强度为S-(-)-氨氯地平烟酸盐的ED20值与氨氯地平烟酸盐的ED20值相比的反百分比。
正如表2中所示，S-(-)-氨氯地平烟酸盐表现出的抗高血压活性高于氨氯地平烟酸盐约1.15倍。
权利要求
1.S-(-)-氨氯地平烟酸盐。
2.权利要求1的S-(-)-氨氯地平烟酸盐，其中所述S-(-)-氨氯地平烟酸盐为无水形式。
3.权利要求1的S-(-)-氨氯地平烟酸盐，其中所述S-(-)-氨氯地平烟酸盐为含水形式。
4.权利要求3的S-(-)-氨氯地平烟酸盐，其中所述S-(-)-氨氯地平烟酸盐为二水合物形式。
5.权利要求4的S-(-)-氨氯地平烟酸盐，其中所述S-(-)-氨氯地平烟酸盐具有如图1中所示的X射线衍射图案。
6.制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐的方法，其包含使S-(-)-氨氯地平与烟酸在有机溶剂中反应。
7.权利要求6的方法，其进一步包含使用甲醇与异丙醇或水和异丙醇的混合溶剂的重结晶步骤。
8.制备S-(-)-氨氯地平烟酸盐的方法，包含干燥S-(-)-氨氯地平烟酸盐的含水形式。
9.用于抗局部缺血或抗高血压的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至5中任意一项的S-(-)-氨氯地平烟酸盐和药物上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供了S－(－)－氨氯地平的新盐、即S－(－)－氨氯地平的烟酸盐、其制备方法和含有它们作为活性组分的药物组合物。
文档编号C07D211/90GK1681785SQ03821485
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月8日 优先权日2002年9月11日
发明者郑侑燮, 河纹仟 申请人:韩林制药株式会社