专利名称：3－羟基丙烯腈金属盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法。
背景技术：
胞嘧啶是一种重要的化工原料，是目前艾滋病主要用药及抗乙肝药物拉米夫定，抗癌药吉西它滨、依诺它滨及5-氟胞嘧啶等药物工业生产所不可缺少的基本原料。
现有技术中，胞嘧啶的合成主要经3-烷氧基丙烯腈、3，3-二烷氧基丙腈及其混合物三条路线1、以3-烷氧基丙烯腈与尿素环合制备胞嘧啶(Theis，C.et al，DE3206878(1983)，Ube Industries，Ltd.，JP 59-93059(1984)；Loquai，H.et al，DE 3434142(1986)) 2、以3，3-二烷氧基丙腈与尿素环合制备胞嘧啶(Ube Industries，Ltd.，JP 59-93060(1984)；Itter.F.A.，DE 3906855(1990))
3、以3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈的混合物与尿素环合制备胞嘧啶(Itter.F.A.，DE 3641604(1988)；Itter.F.A.，DE3906855(1990)) 而3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈主要都是通过一个关键的中间体-3-羟基丙烯腈金属盐在醇的酸溶液中反应而得 由于3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈都可以用于胞嘧啶的合成，而3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈在制备时常常由关键的中间体-3-羟基丙烯腈金属盐在醇的酸溶液中反应同时产生。所以制备胞嘧啶时，一般是以乙腈为原料，先合成关键的中间体-3-羟基丙烯腈金属盐，而后合成3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈的混和物，产物无须分离，直接合成胞嘧啶，这也是目前工业生产胞嘧啶的主要方法(Itter.F.A.，DE 3641604(1988)；Itter.F.A.，DE 3906855(1990))。
目前3-羟基丙烯腈金属盐的合成，主要是以乙腈为原料，在醇钠的作用下，通过加压(50大气压左右)，与一氧化碳作用反应制备。
该制备方法操作复杂，反应操作压力大，操作存在安全隐患。
发明内容本发明目的在于提供一种操作简便安全的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法。
本发明所述的3-羟基丙烯腈金属盐如式(I)所示，所述的制备方法采用如下技术方案乙腈和式(II)所示的甲酸酯在式(III)所示的金属烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5个大气压下缩合反应；MOCH＝CHCN HCOOR MOR1(I) (II) (III)其中式(I)～(III)中M为碱金属离子，R和R1分别代表C1～C4的饱和脂肪烃基、苄基或苯基。
所述缩合反应的反应式如下
进一步，上述的缩合反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为碳原子数为6～9的芳香族化合物或碳原子数为1～4的醇溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、叔丁醇或正丁醇。所述有机溶剂的用量按乙腈与有机溶剂的重量比为1∶0.5～30。
上述的碱金属离子如钠离子、钾离子、锂离子；上述的C1～C4的饱和脂肪烃基如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
所述的乙腈与甲酸酯的摩尔比优选为1∶1～6，所述的乙腈与金属烷氧化物的重量比优选为1∶1～5。
所述的反应优选条件为压力为2～3个大气压，反应温度优选为20～30℃。
再进一步，3-羟基丙烯腈的钠盐的制法如下乙腈和甲酸酯在甲醇钠作用下，于20～30℃和2～3个大气压下在甲苯中缩合反应4～6小时；所述的甲酸酯为甲酸甲酯或甲酸乙酯。
本发明所述的3-羟基丙烯腈金属盐具体优选按如下方法制备乙腈和甲酸甲酯或甲酸乙酯在甲醇钠作用下，于20～30℃和2～3个大气压下在甲苯中缩合反应4～6小时，得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。所述的乙腈与甲酸甲酯的摩尔比为1∶1.5～2.5，乙腈与甲醇钠的重量比为1∶1～3，乙腈与甲苯的重量比为1∶3～6。
依本发明所述制备方法得到的3-羟基丙烯腈金属盐溶液特别用作制备胞嘧啶。所得3-羟基丙烯腈金属盐溶液无须纯化，与酸的醇溶液反应后，直接与尿素环合，经后处理得到胞嘧啶。进一步，优选按如下步骤制备胞嘧啶3-羟基丙烯腈金属盐溶液在25～30℃与盐酸醇溶液反应2小时，再与尿素环合，制备胞嘧啶。总反应式为
本发明所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法收率好，操作方便，同时减少了生产过程中的不安全因素，可更方便地制备胞嘧啶，更适合于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1在1000升的不锈钢反应釜中加入90公斤乙腈，400公斤的甲苯，1 50公斤的甲醇钠，25℃下加入280公斤的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
然后，在30℃下，将所得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液加入到装有700公斤的盐醇乙醇的2000升的反应釜中，搅拌2.5小时后，用碱中和至中性，蒸除溶剂，残余物加入400公斤甲苯，150公斤的甲醇钠，200公斤的尿素，70℃下反应4小时，冷却，加冰醋酸中和，过滤，所得固体物，用乙酸重结晶，得胞嘧啶130公斤，熔点＞280℃，含量99.0％(HPLC，面积归一法)，99.8％(对照品法)。以乙腈计，收率为53.2％。
实施例2
在1000升的不锈钢反应釜中加入90公斤乙腈，400公斤的甲苯，150公斤的甲醇钠，20℃下加入300公斤的甲酸乙酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
然后，在30℃下，将所得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液加入到装有700公斤的盐醇乙醇的2000升的反应釜中，搅拌2.5小时，用碱中和至中性，蒸除溶剂，残余物加入400公斤甲苯，150公斤的甲醇钠，200公斤的尿素，70℃下反应4小时，冷却，加冰醋酸中和，过滤，所得固体物，用乙酸重结晶，得胞嘧啶137公斤，熔点＞280℃，含量99.1％％(HPLC，面积归一法)，101.2％(HPLC，对照品法)。以乙腈计，收率为56.1％。
实施例3在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的苯，290克的异丙醇钠，25℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
然后，在30℃下，将所得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液加入到装有700克的盐醇乙醇的2000mL的三颈烧瓶中，搅拌2.5小时，用碱中和至中性，蒸除溶剂，残余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇钠，200克的尿素，70℃下反应4小时，冷却，加冰醋酸中和，过滤，所得固体物，用乙酸重结晶，得胞嘧啶133克，熔点＞280℃，含量99.0％％(HPLC，面积归一法)，99.9％(HPLC，对照品法)。以乙腈计，收率为54.4％。
实施例4在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钾，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
然后，在30℃下，将所得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液加入到装有700克的盐醇乙醇的2000mL的三颈烧瓶中，搅拌2.5小时，用碱中和至中性，蒸除溶剂，残余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇钠，200克的尿素，70℃下反应4小时，冷却，加冰醋酸中和，过滤，所得固体物，用乙酸重结晶，得胞嘧啶131克，熔点＞280℃，含量99.3％％(HPLC，面积归一法)，101.6％(HPLC，对照品法)。以乙腈计，收率为53.6％。
实施例5在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，150克的甲醇钠，25℃下加入280克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例6在1000mL的三颈烧瓶中加入90克的乙腈，350克的甲醇钠，30℃下加入300克的甲酸乙酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例7在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，290克的异丙醇钠，25℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例8在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例9在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钠，20℃下加入300克的甲酸正丁酯，加完后，在2个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例10在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钠，10℃下加入300克的甲酸环丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌6小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例11在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钠，30℃下加入300克的甲酸环丁基甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例12在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例13在1000mL的高压釜高压釜中加入90克的乙腈，350克的甲醇钠，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在1.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例14
在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例15在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，25℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例16在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇钠，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例17在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇钠，20～30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在2.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例18在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇钾，10℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌6小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例19在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，40℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌4小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例20在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇钾，20℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在4.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例21在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，350克的甲醇钾，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例22在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，100克的甲苯，400克的异丙醇钠，25℃下加入300克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例23在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的甲苯，320克的异丙醇钠，25℃下加入360克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例24在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，800克的甲苯，360克的异丙醇钠，25℃下加入200克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例25
在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，300克的甲苯，120克的异丙醇钠，25℃下加入600克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例26在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，200克的甲苯，120克的异丙醇钠，25℃下加入350克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例27在1000mL的高压釜中加入90克的乙腈，450克的甲苯，180克的异丙醇钠，25℃下加入400克的甲酸甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例28在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钠，20℃下加入300克的甲酸正丁酯，加完后，在2个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例29在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钠，10℃下加入300克的甲酸环丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌6小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例30在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钠，30℃下加入300克的甲酸环丁基甲酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例31在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钾，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例32在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的乙醇，350克的甲醇钠，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在1.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例33在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的丙醇，350克的叔丁醇钾，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例34在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的丙醇，350克的叔丁醇钾，25℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例35在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的异丙醇，350克的乙醇钠，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例36
在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的异丙醇，350克的乙醇钠，20～30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在2.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液。
实施例37在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的异丙醇，350克的乙醇钾，10℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌6小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例38在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钾，40℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在5个大气压下继续搅拌4小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例39在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇钾，20℃下加入300克的甲酸异丙酯，加完后，在4.5个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例40在1500mL的高压釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的甲醇钾，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4个大气压下继续搅拌5小时，即得3-羟基丙烯腈的钾盐溶液。
实施例41在30℃下，将实施例5～40所得3-羟基丙烯腈金属盐溶液分别加入到装有700克的盐醇乙醇的2000mL的三颈烧瓶中，搅拌2.5小时，用碱中和至中性，蒸除溶剂，残余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇钠，200克的尿素，70℃下反应4小时，冷却，加冰醋酸中和，过滤，所得固体物，用乙酸重结晶，所得胞嘧啶各项参数如表1。
表权利要求
1.一种如式(I)所示的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于乙腈和式(II)所示的甲酸酯在式(III)所示的金属烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5个大气压下缩合反应；MOCH＝CHCN HCOOR MOR1(I)(II)(III)其中式(I)～(III)中M为碱金属离子，R和R1分别代表C1～C4的饱和脂肪烃基、苄基或苯基。
2.如权利要求1所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的缩合反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为碳原子数为6～9的芳香族化合物或碳原子数为1～4的醇溶剂。
3.如权利要求2所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的乙腈与有机溶剂的重量比为1∶0.5～30。
4.如权利要求2所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的式(II)和(III)中R和R1分别代表下列之一甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环丙基甲基。
5.如权利要求2所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的式(I)和(III)中M为钠离子或钾离子。
6.如权利要求4所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的式(II)和(III)中R为甲基或乙基，R1为甲基。
7.如权利要求1～6之一所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的乙腈与甲酸酯的摩尔比为1∶1～6，所述的乙腈与金属烷氧化物的重量比为1∶1～5。
8.如权利要求7所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于所述的反应压力为2～3个大气压，所述的反应温度为20～30℃。
9.如权利要求8所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于乙腈和甲酸酯在甲醇钠作用下，于20～30℃和2～3个大气压下在甲苯中缩合反应4～6小时；所述的甲酸酯为甲酸甲酯或甲酸乙酯。
10.如权利要求9所述的3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法，其特征在于乙腈和甲酸甲酯在甲醇钠作用下，于20～30℃和2～3个大气压下在甲苯中缩合反应4～6小时，得3-羟基丙烯腈的钠盐溶液；所述的乙腈与甲酸甲酯的摩尔比为1∶1.5～2.5，乙腈与甲醇钠的重量比为1∶1～3，乙腈与甲苯的重量比为1∶3～6。
全文摘要
一种3－羟基丙烯腈金属盐的制备方法，采用如下技术方案乙腈和甲酸酯在金属烷氧化物作用下，于－20～60℃和1～5个大气压下缩合反应；本发明所述的3－羟基丙烯腈金属盐的制备方法收率好，操作方便，同时减少了生产过程中的不安全因素，可更方便地制备胞嘧啶，更适合于工业生产。
文档编号C07C255/00GK1594287SQ200410052900
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者游金宗, 蒋善会 申请人:杭州科本化工有限公司