哌嗪衍生物和它们在治疗神经疾病和精神病中的用途的制作方法

专利名称：：哌嗪衍生物和它们在治疗神经疾病和精神病中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的具有药理学活性的哌啶羰基哌嗪衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经障碍和精神病中的用途。WO97/06802(ZenecaLimited)描述了一系列作为氧化角鲨烯环化酶抑制剂的吡啶基和嘧啶基衍生物，其据称用于低血胆固醇。WO02/76925(EliLilly)、WO03/004480、WO03/024928和WO03/024929(都为NovoNordiskA/S和BoehringerIngelheimInternational)描述了一系列据称是选择性结合组胺H3受体的取代的哌啶或哌嗪。WO03/62234(YamanouchiPharmaceuticalCo)描述了一系列作为多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的喹喔啉衍生物。US2002115854(BristolMyersSquibb)描述了一系列作为凝血酶或因子Xa抑制剂的杂环化合物。WO97/23462(PfizerInc)描述了一系列用于治疗包括良性前列腺增生、高血压和高脂血症的一系列适应症的喹啉和喹喔啉衍生物。WO96/10022(ZenecaLtd)描述了一系列作为因子Xa蛋白酶和血液凝结抑制剂的含氨基-氮杂-环基和芳基基团的杂环化合物。WO03/103669和WO03/088967(都为ScheringCorp)描述了一系列作为组胺H3拮抗剂的哌啶基苯并咪唑酮化合物。WO02/32893和WO02/72570(都为ScheringCorp)描述了一系列作为组胺H3拮抗剂的非咪唑化合物。组胺H3受体主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，除在一些交感神经上外，其在外周组织中的表达极少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。被选择性激动剂或组胺激活的H3受体抑制从各种不同神经群中释放的神经递质，包括组胺能神经元和胆碱能神经元(Schlicker等，(1994)，Fundam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，体外和体内试验已经表明，H3拮抗剂可以促进大脑区域如大脑皮层和海马中神经递质的释放，这些区域与认知有关(Onodera等，(1998)，InTheHistamineH3receptor，edLeurs和Timmerman，pp255-267，ElsevierScienceB.V.)。此外，现有文献中的许多报道证实了H3拮抗剂(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五种选择任务、目标识别、高架十字型迷宫(elevatedplusmaze)、获取新任务和被动躲避在内的啮齿动物模型中具有改善认知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.BrainRes.104，147-155)。这些数据表明，新的H3拮抗剂和/或反激动剂例如本发明系列的化合物可以在神经疾病如阿尔茨海默病以及相关的神经变性障碍中用于治疗认知损伤。第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示芳基、杂芳基、-芳基-X-C3-7环烷基、-杂芳基-X-C3-7环烷基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-杂芳基、-芳基-X-杂环基、-杂芳基-X-杂芳基、-杂芳基-X-芳基或-杂芳基-X-杂环基；其中R1中的所述芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-卤素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基团NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16独立地表示氢或C1-6烷基或一起形成杂环；X表示化学键、O、CO、SO2、OCH2或CH2O；每个R2和R4独立地表示C1-4烷基；R3表示C3-8烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或-C1-4烷基-C3-6环烷基；其中R3中的所述C3-6环烷基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、C1-4烷基或三氟甲基基团；m和n独立地表示0、1或2；p和q独立地表示1或2；或其药学上可接受的盐。在本发明的一个特别方面，本发明提供一种如上所定义的式(I)化合物，其中R1表示芳基、杂芳基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-杂芳基、-芳基-X-杂环基、-杂芳基-X-杂芳基、-杂芳基-X-芳基或-杂芳基-X-杂环基；和其中R1中的所述芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基团NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16独立地表示氢或C1-6烷基或一起形成杂环；和q表示1；和m表示0。在本发明的一个特别方面，本发明提供一种如上所定义的式(I)化合物，其中R1中的所述芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基团NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16独立地表示氢或C1-6烷基或一起形成杂环。可提及的式(I)的具体化合物为那些化合物，其中R1表示吡啶基或嘧啶基，该吡啶基或嘧啶基任选被一或两个氢、氨基、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基基团所取代，以及R3表示C3-8烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C5-6环烯基。可提及的式(I)的具体化合物为那些化合物，其中R1表示喹喔啉基，其被下列基团所取代卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-卤素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基团NR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16独立地表示氢或C1-6烷基或一起形成杂环。可提及的式(I)的具体化合物为那些化合物，其中R3表示C3-8烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C5-6环烯基。可提及的式(I)的具体化合物为那些化合物，其中R1表示被苯基、氨基和C1-4烷氧基基团三取代的喹啉基或喹喔啉基，以及R3表示C5-8烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或-C1-4烷基-C3-6环烷基。烷基，不管单独使用或作为另一种基团的一部分，可以是直链或支链的，并且基团烷氧基和烷酰基也应该类似地理解。除非另有说明，在此的术语′卤素′是用于描述选自氟、氯、溴或碘的基团，在此的术语′多卤代′是指含有多于一个(例如2-5个)所述卤素原子的部分。术语″芳基″包括单环和稠环，其中至少一个环是芳香族的，例如苯基、萘基、2，3-二氢-1-茚酮(indanone)和四氢萘基。术语″杂环基″用来表示含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的4-7员单环饱和或部分不饱和的脂肪族环，或4-7员饱和或部分不饱和的与苯环稠合的脂肪族环。这种单环的合适例子包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氮杂环庚烷基和氮杂环庚烷基。苯并稠合杂环的合适例子包括二氢吲哚基、异二氢氮茚基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基或二氢苯并噁嗪基。术语″杂芳基″是指含有1-3个选自氧、氮和硫杂原子的5-6员单环芳香族环或稠合8-10员二环芳香族环。这种单环芳族环的合适例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这种稠合芳族环的合适例子包括苯并稠合的芳族环例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等等。优选地，R1表示-芳基(例如苯基、萘基或2，3-二氢-1-茚酮)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如异丙基)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)、多卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)、-C(R15)＝NOR16(例如-C(Me)＝NOMe或-C(Me)＝NOEt)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基-卤素(例如-COCH2-F)、-COC1-6烷基-氰基(例如-COCH2CN)、氰基或C1-6烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)基团取代；-芳基-X-C3-7环烷基(例如-苯基-CO-环丙基或-苯基-CO-环丁基)；-芳基-X-芳基(例如-苯基-CO-苯基或-苯基-O-苯基)；-芳基-X-杂环基(例如-苯基-CO-吗啉基或-苯基-吡咯烷基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素(例如-2-氯苯基-CO-吗啉基)或氧代(oxo)基团取代；-芳基-X-杂芳基(例如-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基(例如-苯基-1，2，4-噁二唑基或-苯基-1，3，4-噁二唑基)、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-异噁唑基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基团取代；-杂环基(例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基或二氢吲哚基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基)或-COC1-6烷基(例如-COMe)基团取代；杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻唑基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)氰基、卤素(例如溴或氯)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)或-CONR15R16(例如-CON(H)(Me)或-CON(Me)2)基团取代；-杂芳基-X-芳基(例如-嘧啶基-苯基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)氰基或C1-6烷基磺酰基(例如MeSO2)基团取代；-杂芳基-X-杂环基(例如-嘧啶基-吗啉基、-嘧啶基-二氢苯并呋喃基或-吡啶基-CO-吡咯烷基)；或-杂芳基-X-杂芳基(例如-嘧啶基-吡啶基)。更优选地，R1表示-芳基(例如苯基、萘基或2，3-二氢-1-茚酮)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素(例如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如异丙基)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)、多卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)、-C(R15)＝NOR16(例如-C(Me)＝NOMe或-C(Me)＝NOEt)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基-卤素(例如-COCH2-F)、-COC1-6烷基-氰基(例如-COCH2CN)、氰基或C1-6烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)基团取代；-芳基-X-C3-7环烷基(例如-苯基-CO-环丙基或-苯基-CO-环丁基)；-芳基-X-杂芳基(例如-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-异噁唑基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基团取代；或-杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻唑基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)氰基、卤素(例如溴或氯)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)或-CONR15R16(例如-CON(H)(Me)或-CON(Me)2)基团取代。最优选地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素(例如氟或氯)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、-NR15COR16(例如-NHCOMe)、-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)或氰基基团取代；-芳基-X-C3-7环烷基(例如-苯基-CO-环丙基)；-芳基-X-杂芳基(例如-苯基-噁二唑基或-苯基-噁唑基)，其任选被C1-6烷基(例如甲基)或芳基(例如苯基)基团取代；或-杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或喹啉基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤素(例如溴或氯)、多卤代C1-6烷基(例如CF3)、C1-6烷基(例如甲基)或氰基基团取代。特别优选地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任选在4-位被-COC1-6烷基(例如-COMe或-COEt)或氰基基团取代；或-杂芳基(例如吡啶基或喹啉基)，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)C1-6烷基(例如甲基)或多卤代C1-6烷基(例如CF3)基团取代。更特别优选地，R1表示-吡啶基(例如-3-吡啶基)，其在6-位被多卤代C1-6烷基(例如CF3)基团取代(例如6-CF3-吡啶-3-基)。优选地X表示化学键、O或CO，更优选地为化学键或CO，最优选地为化学键。优选地，m表示0。优选地，n表示0、1或2，更优选为0或1，特别是0。优选地，q表示1。当存在时，R2优选表示甲基。当R2表示甲基时，所述R2基团优选与N-R3基团相邻的碳原子相连。当R2表示甲基时，R2的立体化学优选具有S构型。优选地，R3表示C3-8烷基(例如乙基、异丙基、正丙基、异丁基或异戊基)或C3-6环烷基(例如环丁基或环戊基)，更优选异丙基、异丁基或环丁基，最优选异丙基或环丁基，特别是异丙基。根据本发明优选的化合物包括如下所示的实施例E1-E198，或其药学上可接受的盐。根据本发明更优选的化合物包括1-异丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E1)；1-异丙基-4-[1-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E4)；1-异丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E8)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E9)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E10)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E11)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E12)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E13)；1-环丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E14)；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E15)；1-环丁基-4-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E16)；1-环丁基-4-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E17)；1-异丙基-4-{1-[5-(4-甲磺酰基苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E25)；1-异丙基-4-{1-[4-(吗啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E30)；1-环戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E31)；(2R，6S)-1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪(E33)；1-异戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E35)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(diazepane)(E36)；1-环丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E37)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E39)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E40)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E41)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E42)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E43)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E44)；1-异丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E45)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E46)；1-异丙基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E54)；1-异丙基-4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E56)；1-异丙基-4-[1-(4-二氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E59)；1-异丙基-4-[1-(4-苯氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E61)；1-异丙基-4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E62)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，3-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E63)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E64)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E65)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E66)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E67)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E68)；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E69)；(S)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E70)；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E78)；(S)-1-异丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E86)；(S)-1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E87)；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E88)；1-异丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪(E90)；1-异丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪(E91)；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪(E97)；1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E102)；(S)-1-异丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E104)；1-异丙基-4-[1-(4-环丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E105)；1-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E118)；1-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E129)；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E136)；1-环丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E137)；1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E138)；1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E139)；1-异丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷(E154)；1-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷(E168)；1-异丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E169)；1-环丁基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E170)；1-环丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E179)；1-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E180)；1-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E183)；1-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪(E185)；1-异丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E198)或其药学上可接受的盐。根据本发明最优选的化合物包括1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E2)；1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E38)；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(E79)；1-异丙基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E150)；1-异丙基-4-[1-(4-丙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E151)；或其药学上可接受的盐。根据本发明特别优选的化合物包括1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(E96)；1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(E135)；或其药学上可接受的盐。因为它们可用于药物，式(I)化合物的盐优选为可药用的。可药用的酸加成盐可通过下面方法形成使式(I)化合物与合适的无机酸或有机酸(如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸、或己酸)，任选在合适的溶剂如有机溶剂中反应，得到该盐，其通常例如通过结晶和过滤分离出来。式(I)化合物的可药用的酸加成盐可包括或可为例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐(如2-萘磺酸盐)、或己酸盐。式(I)化合物包括水合物和溶剂合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式包括在本发明范围内。某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。可以理解，本发明包括这些化合物及其混和物的所有几何和光学异构体，包括外消旋物。互变异构体同样构成本发明的一个方面。本发明还提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受盐的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其任选活化的或被保护的衍生物与式R1-L1化合物反应，在式(II)中，R2、R4、m、n、p和q如上所定义，并且R3a如上R3所定义或可转化为R3的基团，在式R1-L1中，R1如上所定义并且L1表示合适的离去基团，如卤原子(例如氟、氯、溴或碘)或三氟甲磺酸酯(triflate)，随后若必需进行脱保护基反应；或(b)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，在式(III)中，R1、R4、m和q如上所定义并且L2表示OH或合适的离去基团，如卤原子(例如氯)，在式(IV)中，R2、n和p如上所定义，R3a如上R3所定义或可转化为R3的基团；或(c)使式(I)化合物或被保护的转化基团脱保护基；并其后任选(d)互变成其它的式(I)化合物。方法(a)典型地包括在升高的温度下，在合适的溶剂如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，使用合适的碱如碳酸钾。或者方法(a)可任选在升高的温度下，在合适的碱如叔丁醇钠或磷酸钾存在下，在溶剂如邻二甲苯、二噁烷或甲苯中，与合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(biphenyl)或双(二亚苄基丙酮)钯和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯或乙酰(2’-二-叔丁基膦-1，1’-联苯-2-基)钯II(acetato(2’-di-t-butylphosphin-1，1’-biphenyl-2-yl)palladiumII)进行反应。可转化为R3的R3a基团例如可为保护基团如叔丁氧基羰基，其可在酸性条件如三氟乙酸或HCl条件下除去，或为苯甲氧基羰基基团，其可通过氢解除去，得到其中R3表示氢的化合物。随后可通过在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，与式R3＝O化合物的还原胺化作用或与其中L3为离去基团如溴或碘的式R3-L3化合物的烷基化作用来完成转化为其中R3a表示R3的化合物。当在与N-R3a相邻的碳原子上的R2表示甲基时，R3a可代表氢，随后可将其转化为如上所述的R3。方法(b)典型地包括在1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAT)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，使其中L2表示OH的式(III)化合物用偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)进行活化，随后与式(IV)化合物反应。方法(b)还可包括使其中L2表示OH的式(III)化合物与合适的卤化试剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)进行卤化作用，随后在合适的碱如三乙胺或固体载体碱(solidsupportedbase)如二乙基氨基甲基聚苯乙烯存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，与式(IV)化合物反应。在方法(c)中，保护基的例子以及它们的除去方法可以在T.W.Greene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(J.Wiley和Sons，1991)中找到。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、苄氧基羰基或叔丁氧羰基)以及芳烷基(例如苄基)，其可以通过水解除去(例如使用酸如盐酸)或者如果合适的话通过还原除去(例如，氢解苄基或在乙酸中使用锌还原除去2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可以通过碱催化水解除去，或固相树脂连接的苄基，例如Merrifield树脂连接的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)，其可以通过酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。方法(d)可以使用常规相互转化方法进行，例如差向异构、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳族取代、酯水解或酰胺键形成。用作相互转化方法的过渡金属介导(mediated)的偶联反应的例子包括下列有机亲电试剂例如芳基卤化物和有机金属试剂如硼酸间的钯催化偶联反应(Suzuki交叉偶联反应)；有机亲电试剂如芳基卤化物与亲核试剂如胺和酰胺间的钯催化的胺化和酰胺化反应；有机亲电试剂(如芳基卤化物)与亲核试剂如酰胺间的铜催化酰胺化反应；以及酚和硼酸间的铜介导的偶联反应。式(II)的化合物可以按照下面的方法制备其中R2、R4、m、n、p和q如上所定义，R3a如上R3所定义或可转化为R3的基团，L3表示OH或合适的离去基团如卤原子(例如氯)，并且P1表示合适的保护基团如叔丁氧基羰基。当L3表示OH时，步骤(i)典型地包括使用合适的偶联条件如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)在1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)存在下。当L3表示合适的离去基团如卤原子(例如氯)时，步骤(i)典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷中使用合适的碱如三乙胺。步骤(ii)典型地包括使用标准条件如方法(c)中所述的那些进行合适的脱保护基反应。其中当P1为叔丁氧羰基基团时，它可包括使用合适的酸如HCl或三氟乙酸。其中L2表示OH的式(III)化合物可根据下面的方法制备得到其中R1、R4、m和q如上所定义，L4表示合适的离去基团如卤原子或三氟甲磺酸酯，并且P2表示合适的保护基团如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或苯甲氧基。步骤(i)典型地是在碱如碳酸钾存在下，在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行的。或者步骤(i)可在合适的碱如叔丁醇钠或磷酸钾存在下，在溶剂如邻二甲苯、二噁烷或甲苯中，任选在升高的温度下用合适的催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯或双(二亚苄基丙酮)钯和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯或乙酰(2’-二-叔丁基膦-1，1’-联苯-2-基)钯II来完成的。步骤(ii)典型地包括使用标准条件如上述方法(c)中所述的那些的合适的脱保护基反应。其中当P2为烷氧基基团如乙氧基时，它可包括合适的酸或碱催化的水解作用，例如使用盐酸水溶液或碱如氢氧化钠或氢氧化锂。其中L2表示合适的离去基团如卤原子(例如氯)的式(III)化合物可通过使式(III)a化合物用亚硫酰氯或草酰氯处理制备得到。式(IV)、(V)、(VII)和R1-L4的化合物是文献中已知的或者可以通过类似的方法制备。式(I)的化合物及它们药学上可接受的盐对组胺H3受体具有亲合性并且是组胺H3受体的拮抗剂和/或反激动剂，以及在治疗神经疾病(neurologicaldiseases)包括阿尔茨海默病、痴呆、与年龄有关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、认知缺乏、癫痫症、神经性疼痛、炎性疼痛、偏头痛、帕金森症、多发性硬化、中风和睡眠障碍包括嗜眠发作(narcolepsy)；精神病包括精神分裂症(特别是精神分裂症的认知缺陷)、注意力缺陷亢奋障碍(attentiondeficithypereactivitydisorder)、抑郁症和成瘾；以及其它疾病包括肥胖症、哮喘、过敏性鼻炎、鼻充血(nasalcongestion)、慢性阻塞性肺病以及胃肠疾病中被认为具有潜在的用途。因此，本发明还提供在治疗或预防上述疾病特别是例如阿尔茨海默病以及相关的神经变性疾病中的认知损伤中用作治疗物质的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供在哺乳动物包括人中上述疾病的治疗或预防方法，其包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。当在治疗中被使用时，式(I)的化合物通常配制成标准的药物组合物。这些组合物可以使用标准方法配制。因此，本发明进一步提供用于治疗上述疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本发明进一步提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。式(I)的化合物可以与其它治疗药物，例如所要求保护的用作阿尔茨海默病的疾病减轻或症状治疗的药物联用(combination)。这些其它治疗药物的合适例子可以是已知改变胆碱能传递的试剂例如5-HT6拮抗剂、M1毒蕈碱激动剂、M2毒蕈碱拮抗剂或乙酰胆碱酯酶抑制剂。式(I)化合物还可以与组胺H1拮抗剂联用，该联用药物(combination)在治疗各种呼吸系统病症，如哮喘、过敏性鼻炎、鼻充血或慢性阻塞性肺病中具有潜在的用途。当该化合物与其它治疗药物联用时，该化合物可以通过任何方便的途径依次给药或同时给药。另一方面，本发明提供一种组合(combination)，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它治疗药物或试剂。上面所指的组合可以方便地以药物制剂形式存在使用，因此，包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的独立组分可以在单独的或联用的(combined)药物制剂中依次给予或同时给予。当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与有效对抗相同疾病状态的第二治疗药物联合使用时，每一化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。合适的剂量很容易地由本领域熟练技术人员知道。本发明的药物组合物，其可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重建粉末(reconstitutablepowders)、可注射或不溶性(infusible)溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选经口给药的组合物。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并且可以含有常规赋形剂例如粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据普通药物惯例中公知的方法进行包衣。口服液体制剂例如可以以含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式，这种干产品在使用前与水或其它合适的媒介(vehicle)重新复原(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水媒介(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂。对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介配制成液体单位剂型。所述的化合物，取决于媒介及使用浓度，可以悬浮或溶于所述媒介中。在配制溶液的过程中，将所述化合物溶解用于注射，过滤灭菌，随后填充到合适的瓶或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶于媒介中。为了提高稳定性，可将组合物填充到瓶中后，将其冷冻，在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通过过滤灭菌外，肠胃外悬浮液以基本上相同的方式进行配制。在无菌媒介中悬浮之前，通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。取决于给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99％重量，优选含有10-60％重量的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量以常见方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是1.0-200mg，并且这些单位剂量可以一天分几次给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。下列说明和实施例用于说明本发明化合物的制备。应当理解下列任何的盐酸盐化合物都可使用说明8步骤4中所述的方法，通过用饱和的碳酸钾水溶液处理随后萃取到DCM中，转化为相应的游离碱(freebase)化合物。还应当理解全文中使用的‘1，4-二氮杂环庚烷’指的是下面的环系，其还可表示成‘六氢-1H-1，4-二氮杂’。说明11-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)步骤11-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(dihydrochloride)将1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸酯(5g)的DMF(60ml)溶液用EDC(5.5g)随后用HOAT(0.1g)处理。5分钟后，加入N-异丙基哌嗪(2.8g)的DMF(5ml)溶液，并将反应搅拌18小时。然后将反应用EtOAc(150ml)稀释，并用饱和的盐水/碳酸氢钠(1∶1，200ml)，随后用盐水(3×200ml)洗。将EtOAc层蒸发至接近干燥，并将残余物用TFA/水(40ml，95∶5)处理5小时，随后蒸发并由甲苯(3×60ml)再次蒸发。将残余物吸收到最小体积的EtOAc中，并用HCl(30ml，2N的乙醚溶液)处理1小时。滤出生成的小标题化合物，并用乙醚洗，随后真空干燥(4.8g)。步骤21-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪将D1步骤1的产物溶于水中，并用碳酸钾碱化，随后用EtOAc萃取并蒸发，得到游离碱形式的(3.5g)标题化合物(D1)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.073(6H，d，J＝6.4Hz)，1.69-1.75(4H，m)，2.5-2.58(4H，m)，2.69-2.82(3H，m)，2.85-2.94(1H，m)，3.13-3.22(2H，m)和3.54-3.65(4H，m)。说明21-异丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)将碳酸钾(2.06g)加入到5-溴-2-氯嘧啶(2.89g)和1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(3.57g)的DMF(60ml)混合物中。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发除去DMF，并将生成的残余物在H2O/EtOAc(20∶20ml)之间分配。干燥EtOAc层(MgSO4)并过滤，将滤液蒸发至干，得到白色固体的标题化合物(D2)(4g)。1HNMRδ[DMSO-d6]0.98(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.64-2.70(1H，m)2.93-3.00(3H，m)，3.4-3.55(4H，m)4.52-4.59(2H，m)8.45(2H，s)。说明31-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)步骤11-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸乙酯(carboxylate)向4-氟苄腈(11.56g)的DMSO(200ml)溶液中加入哌啶-4-羧酸乙酯(15g)和碳酸钾(14.4g)，并将反应于120℃加热4小时。将冷却的溶剂蒸发后，并将残余物吸收到EtOAc(150ml)中，并用HCl(1M，2×100ml)、碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗。将有机层蒸发后得到小标题化合物(22.6g)。LCMS电喷射(electrospray)(+ve)259(MH+)。步骤21-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(carboxylicacid)将D3步骤1的产物(22.6g)溶于1，4-二噁烷(150ml)和2M氢氧化钠(87ml)中。然后将反应于室温搅拌2小时，并然后进一步加入2M氢氧化钠(87ml)，并将反应于70℃加热2小时。然后蒸发该反应混合物，并将残余物用2NHCl水溶液酸化至pH-2。然后将水溶液用DCM(2×200ml)萃取，并将合并的有机层用盐水(100ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的标题化合物(D3)(14.8g)。LCMS电喷射(+ve)231(MH+)。说明41-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D4)步骤11-叔丁氧基羰基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷将1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(3.94g)、HOBT(1.01g)、TEA(2.7ml)和1-叔丁氧基-羰基-1，4-二氮杂环庚烷(3.0g)在DMF(25ml)中搅拌，并然后加入EDC(3.7g)，并将反应于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物再溶于DCM(100ml)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(2×80ml)、盐水(75ml)洗，并干燥有机层(MgSO4)并蒸发。然后将粗产物通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH的DCM溶液]纯化。将含所需产物的级分(Fractions)蒸发，得到白色固体的小标题化合物(0.92g)。LCMS电喷射(+ve)413(MH+)。步骤21-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷盐酸盐将D4步骤1的产物(0.92g)溶于DCM(25ml)中，并加入4NHCl的1，4-二噁烷(5ml)溶液，并将反应于室温搅拌2小时。然后蒸发溶剂，得到白色固体的标题化合物(D4)(0.77g)。LCMS电喷射(+ve)313(MH+)。说明51-环戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D5)步骤11-环戊基-4-[1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基]-哌嗪将1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(2.2g)的干燥的DMF(40ml)溶液用EDC(3.71g)随后用HOAT(0.1g)处理。5分钟后，加入N-环戊基哌嗪(1.5g)的干燥的DMF(5ml)溶液，并将反应混合物于室温搅拌18小时。蒸发除去过量的DMF，并将生成的残余物再溶于DCM中，吸附到硅胶(10g)上，并通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水/DCM)]纯化。合并纯的级分，并蒸发除去溶剂，得到小标题化合物(2g)。LCMS电喷射(+ve)366(MH+)。步骤21-环戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐将D5步骤1的产物(2g)溶于干燥的MeOH(30ml)中，并用4N的二噁烷/HCl(5ml)处理。将反应混合物于室温搅拌18小时。蒸发除去过量的溶剂，得到乳膏状固体的标题化合物(D5)(2g)。LCMS电喷射(+ve)266(MH+)。说明61-环丁基-哌嗪二盐酸盐(D6)步骤11-叔丁氧基羰基-4-环丁基-哌嗪将1-叔丁氧基羰基-哌嗪(5.6g)溶于干燥的DCM(100ml)中，随后加入环丁酮(2.10g)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。用15分钟的时间分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.37g)。然后将混合物于室温搅拌过夜，得到黑色溶液。将该反应混合物用1NNaOH(70ml)洗，并分离DCM层，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发至干，得到油状的小标题化合物(6.1g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.39(6H，s)，1.68-1.87(4H，m)，1.9-2.01(2H，m)，2.15-2.2(3H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.78(1H，m)，3.18-3.3(4H，m)。步骤21-环丁基-哌嗪二盐酸盐将D6步骤1的产物(5.1g)溶于干燥的MeOH(150ml)中，随后加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，随后蒸发至干，得到白色固体的标题化合物(D6)(4g)。说明71-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D7)将1-环丁基-哌嗪二盐酸盐(D6)(1.8g)的DMF(15ml)溶液与碳酸氢钠(1.53g)一起搅拌5分钟，随后加入到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(1.94g)、EDCI(3.2g)和HOAT(0.05g)的DMF(15ml)溶液中。4小时后，将反应用EtOAc稀释，并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水(3×)洗，随后蒸发。将残余物溶于小体积的EtOAc中，并用TFA(90％TFA/水)处理。2小时后，加入甲苯，并将反应蒸发，并由甲苯再次蒸发。将残余物吸收到EtOAc中，并用2NHCl的乙醚溶液处理。过滤该沉淀，用乙醚洗并真空干燥。由乙醇/乙醚结晶，得到标题化合物(D7)(1.74g)。LCMS电喷射(+ve)252(MH+)。说明81-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)步骤11-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷将1-苄基-[1，4]-二氮杂环庚烷(3.78g)和1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸(5.0g)溶于DCM(150ml)中，并加入TEA(3.6ml)，随后加入HOBT(1.34g)，并最后加入EDC(4.90g)。将该反应于室温搅拌过夜。然后蒸发该反应混合物至最小量，再溶于DCM(50ml)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3×50ml)和盐水(50ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。合并含纯的所需产物的级分，并蒸发，得到淡褐色固体的小标题化合物(7.1g)。步骤21-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷将D8步骤1的产物(7.1g)溶于乙醇(100ml)中，并加入10％钯-碳(palladiumoncharcoal)(1.0g)，将反应氢化18小时。然后过滤除去催化剂，并将滤液蒸发，得到透明油状的小标题化合物(5.0g)。步骤31-异丙基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷将D8步骤2的产物(2.0g)溶于DCM(50ml)中，并加入丙酮(0.94ml)，并将混合物搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g)，并将反应于室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸钾溶液(50ml)、碳酸氢钠溶液(3×50ml)和盐水(50ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的小标题化合物(1.50g)。步骤41-异丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷将D8，步骤3的产物(1.5g)溶于甲醇(30ml)中，并加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。将反应于室温搅拌16小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，并用饱和的碳酸钾溶液(50ml)碱化该残余物，并用DCM(3×50ml)萃取。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的标题化合物(D8)(0.75g)。MS电喷射(+ve)254(MH+)。说明91-异丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(D9)步骤11-异丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪将1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(2.5g)、4-氟苯甲酸乙酯(1.39g)和碳酸钾(3.55g)在DMSO(50ml)中搅拌，并于120℃加热2小时。然后将反应于140℃再加热2小时。然后将反应蒸发至最小量，并将残余物再溶于DCM(50ml)中，并用碳酸氢钠(3×50ml)和盐水(50ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发。将粗产物通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到白色固体的小标题化合物(1.20g)。MS电喷射(+ve)388(MH+)。步骤21-异丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐将D9，步骤1的产物(1.22g)溶于二噁烷(20ml)中，并加入2M氢氧化锂(3.1ml)，并将混合物加热回流2小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，再溶于DCM(50ml)中，并用4NHCl的二噁烷(20ml)溶液处理。然后蒸发该混合物(与甲苯共蒸发)，得到白色固体的标题化合物(D9)(1.51g，含有2当量的LiCl)。MS电喷射(+ve)360(MH+)。说明101-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)步骤11-环丁基-4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷将1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(2.0g)(D8，步骤2)溶于DCM(50ml)中，并加入环丁酮(0.96ml)，并将混合物搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g)，并将反应于室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物用饱和的碳酸钾溶液(50ml)、碳酸氢钠溶液(3×50ml)和盐水(50ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的小标题化合物(1.67g)。步骤21-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷将D10，步骤1的产物(1.67g)溶于甲醇(30ml)中，并加入4NHCl的二噁烷(10ml)溶液。然后将反应于室温搅拌16小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，并将残余物用饱和的碳酸钾溶液(50ml)碱化，并用DCM(3×50ml)萃取。然后干燥有机层(MgSO4)，并蒸发，得到白色固体的标题化合物(D10)(1.50g)。MS电喷射(+ve)266(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]3.60(5H，m)，3.30(1H，m)，3.10-2.65(4H，m)，2.41(4H，m)，2.05-1.58(12H，m)。说明111-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)步骤1乙基1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸将哌啶-4-羧酸乙酯(5.7g)溶于DMSO(100ml)中，并加入碳酸钾，随后加入6-氯烟腈(nicotinitrile)(5.0g)。在氩气下将反应于50℃加热4小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，并将残余物用1NHCl水溶液酸化至pH-2。然后将含水混合物用DCM(2×50ml)萃取。然后将合并的有机层用碳酸氢钠(2×50ml)、盐水(50ml)洗，并然后干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色固体的小标题化合物(8.96g)。步骤21-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸将D11步骤1的产物(8.96g)溶于1，4-二噁烷(50ml)中，并加入1MLiOH溶液(38ml)，并将溶液于室温搅拌4小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，并将残余物用2NHCl酸水溶液酸化至pH-2，并用DCM(2×100ml)萃取。然后将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到白色粉末状的标题化合物(D11)(6.60g)。说明121-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基氯化物(D12)将1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)(5.5g)在亚硫酰氯(50ml)中加热回流1.5小时，并然后在氩气下于室温下静置过夜。然后将反应蒸发(用DCM共蒸发3次)，得到黄色固体的标题化合物(D12)(5.70g)。说明13(2R，6S)-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪盐酸盐(D13)将1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(6.92g)、HOBT(1.77g)、TEA(4.7ml)和(2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪(3.0g)在DMF(25ml)中搅拌，并然后加入EDC(3.7g)，并将反应于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物再溶于DCM(100ml)中，并用饱和的碳酸氢钠(2×80ml)、盐水(75ml)洗，并将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。然后将粗产物通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱化合物，将其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液处理，得到白色沉淀的标题化合物(D13)，将其滤出(1.80g)。MS电喷射(+ve)327(MH+)。说明141-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D14)将1-叔丁氧基-羰基-[1，4]-二氮杂环庚烷(4.0g)和TEA(3.63ml)在DCM(15ml)中搅拌。然后加入1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基氯(D12)(5.70g)的DCM(15ml)溶液，并将反应在室温下在氩气下搅拌过夜。然后将反应混合物用碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法[硅胶，梯度洗脱0-100％EtOAc的己烷溶液]纯化。合并纯的产物级分，并蒸发，得到淡黄色固体(1.10g)，将其溶于1，4-二噁烷(30ml)中，用4NHCl的1，4-二噁烷(5ml)溶液处理，并然后在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到黄色固体的标题化合物(D14)(0.92g)。说明15(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)在室温下，将1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)(230mg)在DCM(10ml)中的搅拌溶液用草酰氯(0.13ml)和10％DMF的DCM溶液(1滴)处理。1小时后，蒸发溶液，并然后由DCM(2×5ml)再次蒸发。在室温下，将该酰基氯再溶于DCM(10ml)中，并用二乙基氨基甲基聚苯乙烯(780mg，3.2mmol/g)和(S)-2-甲基哌嗪(100mg)处理，并搅拌过夜。将混合物经快速色谱法[硅胶，不连续梯度4-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到标题化合物(D15)(248mg)。MS电喷射(+ve)313(MH+)。1HNMRδ(CDCl3)7.47(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.60-4.40(1H，m)，3.97-3.65(3H，m)，3.24-2.55(8H，m)，2.28(1H，m)，2.03-1.61(4H，m)，1.80-1.45(4H，m)，1.08(3H，m)说明16(R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D16)使用说明D15中的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和(R)-2-甲基哌嗪制备得到标题化合物(D16)。说明17(2R，5S)和(2S，5R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪(D17)使用说明D15中的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪制备得到标题化合物(D17)。说明18(3S，5S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二甲基哌嗪(D18)使用与说明4步骤1相似的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)、(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(J.W.Mickleson，K.L.Belonga和E.J.Jacobsen，J.Org.Chem.，1995，60(13)，4177-4183)、EDC、HOBT和N-甲基吗啉的DMF溶液制备得到标题化合物(D18)。说明19(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)在0℃下，将氯甲酸苄基酯(16.3ml)的DCM(30ml)溶液滴加至(S)-2-甲基哌嗪(10g)的DCM(200ml)和三乙胺(14.5ml)的冷却溶液中。将温度由0℃升至室温，并将反应混合物于室温搅拌3小时。将混合物用饱和的NaHCO3水溶液(2×100ml)洗。干燥DCM层(MgSO4)并过滤。将滤液吸收到二氧化硅上，并然后通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化，得到油状的标题化合物(D19)(10.18g)。LCMS电喷射(+ve)235(MH+)。说明20(S)-1-苯甲氧基羰基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D20)将1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(0.53g)、(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)(0.5g)、HOBt(0.29g)和二乙基氨基甲基聚苯乙烯(1.78g)在DCM(30ml)中搅拌，然后加入EDC(0.53g)，并将反应于室温搅拌过夜。过滤该混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3×50ml)和盐水(30ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到粗的黄色油状物，将其通过色谱法[硅胶；0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到透明油状的标题化合物(D20)，将其静置结晶(0.88g)。说明21(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)将(S)-1-苯甲氧基羰基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D20)(0.38g)溶于乙醇(10ml)中，并在大气压下经10％钯-碳(10％水糊剂(waterpaste)，催化量)氢化。16小时后，过滤除去催化剂，并蒸发滤液，得到白色粉末状的标题化合物(D21)(0.26g)。说明22(S)-1-异丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D22)在EmerysOptimiser微波中，将(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)(0.13g)、2-碘丙烷(0.08ml)和碳酸钾(0.11g)的乙腈(2ml)溶液于120℃加热45分钟。然后过滤该混合物，并蒸发。将粗产物再溶于DCM(30ml)中，并用饱和的碳酸氢钠溶液(3×20ml)和盐水(20ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到透明油状的标题化合物(D22)(0.11g)。说明23(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二盐酸盐(D23)将(S)-1-异丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D22)(0.11g)溶于甲醇(10ml)中，并用HCl(4NHCl的乙醚溶液；10ml)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物蒸发至最小量，由甲醇共蒸发，并然后于50℃干燥，得到淡褐色固体的标题化合物(D23)(0.10g)。说明24(S)-1-环丁基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D24)在室温下，将(S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D21)(0.13g)和环丁酮(0.1ml)在甲醇(10ml)中搅拌10分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g)，并将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至最小量，并然后再溶于DCM(30ml)中，并用饱和的碳酸钾溶液(3×25ml)洗。干燥该有机层(MgSO4)并蒸发，得到透明油状的标题化合物(D24)(0.13g)。说明25(S)-1-环丁基)-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二盐酸盐(D25)使用说明23中的方法，由(S)-1-环丁基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D24)制备得到标题化合物(D25)。说明26(S)-1-异丙基-4-(苯甲氧基羰基)-2-甲基哌嗪(D26)将碳酸钾(11.2g)加入到(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基哌嗪(D19)(10.18g)的CH3CN(60ml)溶液中，随后加入异丙基碘(11.3ml)，并将混合物加热回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并滤出无机物。蒸发滤液，得到油状物，将其吸收(takenup)到EtOAc(100ml)中，并用水(2×50ml)洗。干燥EtOAc层(MgSO4)，并浓缩，得到油状的标题化合物(D26)(8g)。LCMS电喷射(+ve)277(MH+)。说明27(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪盐酸盐(D27)将(S)-1-异丙基-4-(苯甲氧基羰基)-2-甲基哌嗪(D26)(7.6g)溶于EtOH(120ml)中，并用10％Pd/C(2g)处理，并在大气条件下氢化过夜。滤出催化剂，并用EtOH(30ml)洗。将滤液用乙醚的HCl(10ml，1NHCl的乙醚溶液)溶液处理，并蒸发至干，得到固体的标题化合物(D27)(2g)。LCMS电喷射(+ve)143(MH+)。说明28(S)-1-异丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(D28)将1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(3.2g)在干燥DMF(30ml)中的溶液首先用EDC(5.4g)和催化的HOAt处理，随后用(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪盐酸盐(D27)(2g)和N，N-二异丙基乙胺(5ml)处理。将反应混合物搅拌过夜后，加入水(50ml)，并将混浊的沉淀萃取到EtOAc(2×25ml)中，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液吸收到二氧化硅上，并通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到油状的标题化合物(D28)(3.8g)。LCMS电喷射(+ve)354(MH+)。说明29(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(D29)如说明8步骤4中所述，将(S)-1-异丙基-4-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基-哌嗪(D28)(3.8g)用HCl处理，得到白色固体的标题二盐酸盐(D29)(2.5g)。LCMS电喷射(+ve)254(MH+)。说明305-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)将氟化钾(1.77g)和碘化亚铜(5.79g)的混合物搅拌，并在真空下(～1mm)使用空气加热枪一起加热20分钟。冷却后，加入二甲基甲酰胺(20ml)和N-甲基吡咯烷酮(20ml)，随后加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(4.1ml)和5-溴-2-碘嘧啶(6.5g)。将混合物于室温搅拌5小时，并然后将褐色的溶液倒入到6N氨水中。将产物萃取到乙酸乙酯中，并将萃取物用碳酸氢钠溶液和盐水洗，并然后干燥(Na2SO4)并蒸发。通过硅胶色谱法(用20-50％二氯甲烷的戊烷溶液洗脱)纯化，得到白色固体的标题化合物(D30)(2.4g)。1HNMR(CDCl3)8.97(2H，s)。说明312-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)将2-氨基-5-三氟甲基吡嗪(Miesel，US4293552)转化为5-三氟甲基吡嗪-2-酮(Fitjohn，EP408196)。将5-三氟甲基吡嗪-2-酮(0.5g)在含1滴浓H2SO4的POCl3(3ml)中加热回流3小时。将冷却的混合物倒入到冰上，并通过加入固体NaHCO3调节pH到5，并用乙醚萃取(3x)。将该乙醚萃取物用水和盐水洗，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到淡黄色油状的标题化合物(D31)(0.2g)，其是十分纯的，不需进一步纯化即可使用。1HNMRδ[CDCl3]8.72(1H，s)，8.76(1H，s)。说明32(S)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D32)将冰冷的(S)-2-丁醇(888mg)的DCM(15ml)溶液用Et3N(1.26ml)处理，并随后滴加甲磺酰氯(0.52ml)。1小时后，将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)、水(2×5ml)、盐水(5ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(D32)(1.01g)。1HNMRδ(CDCl3)4.74(1H，m)，3.00(3H，s)，1.67(2H，m)，1.41(1H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)。说明33(R)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D33)将冰冷的(R)-2-丁醇(888mg)的DCM(15ml)溶液用Et3N(1.26ml)处理，并随后滴加甲磺酰氯(0.52ml)。1小时后，将溶液用饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)、水(2×5ml)、盐水(5ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(D33)(0.9g)。1HNMRδ(CDCl3)4.74(1H，m)，3.00(3H，s)，1.67(2H，m)，1.41(1H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，t，J＝7.5Hz)。说明341-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(D34)按照说明4相似的方法，由1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羧酸(D3)和1-叔丁氧基羰基哌嗪制备得到标题化合物(D34)。说明352-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(D35)将6-氯烟酸(1g)的DMF(30ml)溶液用EDC(2.43g)处理，随后用HOAt(10mg)处理。15分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(2.2ml)，随后加入吡咯烷(0.53ml)。将反应混合物于室温搅拌过夜。蒸发除去DMF，并将生成的残余物在饱和的NaHCO3和DCM之间分配。干燥DCM层(MgSO4)并过滤，将滤液吸收到硅胶中，并通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到固体的标题化合物(D35)(0.28g)。MS电喷射(+ve离子)211(MH+)。说明362-氯-5-(二甲基氨基羰基)吡啶(D36)根据说明35中所述的方法，由二甲胺和6-氯烟酸制备得到标题化合物(D36)。MS电喷射(+ve离子)185(MH+)。说明374-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D37)在氩气下，将4-溴苯甲酰甲基溴(21.3g)和乙酰胺(11.3g)在130℃一起加热。2.5小时后，冷却该反应混合物，并在水(150ml)和Et2O(150ml)之间分配。将有机相用NaOH水溶液(0.5N)、HCl水溶液(0.5M)和饱和的NaCl水溶液(每个100ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到褐色固体，将其由己烷重结晶，得到橙色固体的标题化合物(D37)(4.1g)。LCMS电喷射(+ve)239(MH+)。说明385-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)在室温下，将三氟甲磺酸(6.6ml)加入到含碘苯双乙酸酯(12.2g)和MeCN(200ml)的烧瓶中。25分钟后，加入4’-溴苯乙酮(5g)的MeCN(50ml)溶液，并将生成的混合物加热回流6小时。将反应冷却至室温，随后蒸发溶剂，并将残余物在饱和的Na2CO3水溶液(150ml)和EtOAc(150ml)之间分批。将有机相用饱和的盐水(150ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发，得到橙色固体。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(D38)(3.5g)。LCMS电喷射(+ve)239(MH+)。说明395-(4-溴苯基)-3-甲基异噁唑(D39)在0℃，将n-BuLi溶液(81ml的1.6M的己烷溶液)加入到丙酮肟(4.85g)的THF(100ml)溶液中。用1小时的时间，将反应混合物温热至室温。然后将4-溴苯甲酸甲酯(9.4g)的THF(30ml)溶液加入到反应混合物中，并搅拌24小时。将水(50ml)加入到反应中，萃取该有机物并蒸发，得到棕色油状物，将其由甲苯(2×25ml)进一步蒸发。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，10-25％梯度的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(D39)(5.4g)。LCMS电喷射(+ve)239(MH+)。说明403-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)步骤14-溴-N-羟基-苯甲脒(benzenecarboximidamide)将4-溴苯基腈(10.2g)、羟基胺盐酸盐(7.8g)和Et3N(11.3g)溶于EtOH(250ml)中，并将反应混合物加热回流3小时，其后将它蒸发，形成白色沉淀的所需的偕胺肟(amidoxime)，将其滤出并用水(25ml)洗。将滤液萃取到EtOAc(2×25ml)中，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到第二批的小标题化合物(混合的产率＝11.1g)。LCMS电喷射(+ve)216(MH+)。步骤23-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑将D40步骤1的产物悬浮在乙酸酐中，并于100℃加热4小时，然后于120℃加热3小时。冷却后，蒸发该反应混合物，得到褐色固体。将它在饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机相用饱和的NaCl水溶液洗，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到黄色固体。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，10-100％梯度的EtOAc的己烷溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(D40)(6.2g)。LCMS电喷射(+ve)240(MH+)。说明415-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)将4-溴苯甲酰胺(5.3g)和二甲基甲酰胺二甲氧基乙缩醛(dimethoxyacetal)(35ml)在125℃一起加热2小时。将该反应冷却至室温，并蒸发该液体，得到淡黄色固体。加入羟基胺盐酸盐(2.2g)的1NNaOH溶液(36ml)，随后加入二噁烷(36ml)然后加入AcOH(48ml)。将反应混合物于室温搅拌30分钟，然后于90℃加热34、时。将反应冷却至室温，并加入饱和的K2CO3水溶液(100ml)，随后加入DCM(200ml)然后过滤。由该混合物中分离有机相，然后加入饱和的盐水(100ml)，并将该水相萃取到EtOAc(200ml)中。干燥合并的有机相(Na2SO4)并蒸发，得到褐色固体。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，不连续梯度10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到白色固体的标题化合物(D41)(2.9g)。LCMS电喷射(+ve)240(MH+)。说明422-氯-5-(甲基氨基羰基)吡啶(D42)根据说明35所述的方法，由甲胺和6-氯烟酸制备得到标题化合物(D42)。实施例11-异丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E1)向溶于DMSO(5ml)中的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(0.239g)(D1)和2-氯-5-氰基-吡啶(0.138g)中加入碳酸钾(0.14g)。将反应于80℃加热4小时，随后冷却并用饱和的碳酸氢钠(50ml)和EtOAc(80ml)稀释。将EtOAc层进一步用盐水(3×80ml)洗，并然后用1NHCl萃取。将含水HCl萃取液碱化并用EtOAc回萃，将其在真空下浓缩。然后加入2NHCl的乙醚(1ml)溶液，并过滤沉淀，并用乙醚洗。由甲醇结晶，得到标题化合物(E1)(0.15g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.4Hz)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.85(2H，m)，2.8-3.27(6H，m)，3.32-3.52(3H，m)，3.69(1H，m)，4.24(1H，brd，J＝13Hz)，4.35-4.55(3H，m)，6.96(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84(1H，dd，J＝9.1Hz和1.5Hz)，8.47(1H，d，J＝1.5Hz)和11.36(1H，brs)。MS电喷射；(+ve离子)342(MH+)。实施例21-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E2)根据实施例1中所述的方法，除了该反应是在120℃进行8小时，由4-氟苄腈和1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)，制备得到标题化合物(E2)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5Hz)，1.4-1.8(4H，m)，2.8-3.1(5H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.31-3.5(3H，m)，3.62-3.77(1H，m)，3.89-4(2H，m)，4.2(1H，brd，J＝13.5Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)和11.43(1H，brs)。MS电喷射；(+ve离子)341(MH+)。实施例3-5(E3-E5)按照D2中所述制备得到实施例3。实施例4和5是使用实施例1中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合适的杂芳基氯制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例6-8(E6-E8)实施例6和7是使用实施例2中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合适的芳基氟制备得到。实施例8是使用D9步骤1中所述的方法制备得到。这些化合物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例9-19(E9-E19)实施例9-19是使用实施例1(对于E14-E19)和实施例2(对于E9-E13)中所述的方法，由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D7)和合适的芳基卤化物制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例201-异丙基-4-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E20)将1-异丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.5g)的DMF(10ml)溶液用CuCN(0.1g)处理，并将反应混合物回流过夜。蒸发除去DMF，并将残余物在H2O/EtOAc(20∶20ml)之间分配。干燥EtOAc层(MgSO4)并蒸发至干，并首先通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]纯化，随后在用(0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸乙腈梯度10-100％)洗脱的WatersMassDirectedAuto制备型HPLC上进一步纯化。合并分离的产物峰，并蒸发得到甲酸盐形式的所需产物，将其在MeOH/乙醚的1NHCl(2ml)中转化为HCl盐。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(E20)(17mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.40-1.58(2H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.90-3.5(10H，m)，4.25-4.8(4H，m)，8.74(2H，s)，10.9(1H，bs)。LCMS电喷射(+ve)343(MH+)。实施例211-异丙基-4-{1-[5-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐(E21)在氩气流下，将1-异丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.25g)、3-吡啶基硼酸(boronicacid)(0.1g)、2MK2CO3(1.5ml)和EtOH(1.5ml)的甲苯(10ml)混合物搅拌30分钟。在此时间后，加入Pd(PPh3)4(50mg)，并将反应混合物回流过夜。加入水(1ml)，并将反应混合物于室温搅拌5分钟。将混合物通过20gVarianHydromatrix一次性的(disposable)液体/液体萃取柱柱体，并用EtOAc(30ml)洗。将EtOAc层吸收到二氧化硅(4g)上，并通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]纯化。将游离碱溶于MeOH(5ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)处理。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(E21)(150mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.0-3.2(6H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.42-3.5(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.25-4.3(1H，s)，4.47-4.5(1H，m)，4.7-4.8(2H，m)，8.0-8.08(1H，m)，8.78-8.81(2H，dd，J＝2.5)，8.90(1H，s)，9.23(1H，d，J＝1.5)，11.20(1H，brs)；LCMS电喷射(+ve)395(MH+)。实施例221-异丙基-4-[1-(5-吗啉代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E22)将双(三-叔丁基膦)钯(O)(20mg)加入到邻二甲苯(10ml)中，并将反应混合物于室温搅拌10分钟，得到橙色溶液。将1-异丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)(0.25g)的邻二甲苯(10ml)溶液加入到该橙色溶液中，随后加入NaOtBu(84mg)和吗啉(0.12g)，将反应混合物回流1小时。冷却后，将反应混合物在H2O/EtOAc(30∶20ml)之间分配，干燥EtOAc层(MgSO4)并过滤，将滤液吸收到硅胶(3g)上，并通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]纯化。将游离碱吸收到干燥的MeOH(3ml)中，并用乙醚的HCl处理。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(E22)(67mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6.5)，1.4-1.6(2H，m)，1.68-1.7(2H，m)，2.92-3.16(10H，m)，3.37-3.65(4H，m)，3.74-3.76(4H，m)，4.22-4.25(1H，m)，4.47-4.60(3H，m)，8.26(2H，s)，10.85(1H，bs)。LCMS电喷射(+ve)403(MH+)。实施例231-异丙基-4-[1-(2-吗啉代-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E23)步骤14-(5-溴-嘧啶-2-基)-吗啉将碳酸钾(0.34g)加入到2-氯-5-溴-嘧啶(0.5g)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌15分钟。加入吗啉(0.2g)，并将反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发除去过量的DMF，并将残余物在H2O/EtOAc(30∶30ml)之间分配，干燥EtOAc层(MgSO4)并蒸发至干，得到乳膏状固体的小标题化合物(0.2g)。LCMS电喷射(+ve)246(MH+)。步骤21-异丙基-4-(2-吗啉代-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基)-哌嗪盐酸盐标题化合物是使用实施例22中所述的条件，通过使E23步骤1的产物与1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反应制备得到的。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.29(6H，d，J＝6.5)，1.78(4H，m)，2.80-3.1(4H，m)，3.2-4.7(18H，m)，8.35(2H，s)，10.65(m，1H)。LCMS电喷射(+ve)403(MH+)。实施例24-26(E24-E26)实施例24-26是使用实施例21中所述的方法，由1-异丙基-4-[1-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(D2)和合适的芳基硼酸制备得到的，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例27和28(E27-E28)实施例27-28是按照实施例1进行制备和分离的，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.239g)和4-氟-苯乙酮在120℃下进行2小时，随后用相应的羟基胺盐酸盐在回流的甲醇中浓缩该产物1小时。转化成HCl盐，通过由乙酸乙酯用2NHCl的乙醚溶液沉淀，并由乙醇结晶，得到实施例化合物，其所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例291-异丙基-4-{1-[2-氯-4-(吗啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐(E29)步骤11-异丙基-4-[1-(2-氯-4-氯羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐将1-异丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(D9)(0.25g)溶于亚硫酰氯(10ml)中，并加热回流1.5小时。然后蒸发该反应混合物至最小量(与DCM共蒸发，3×10ml)，得到黄色油状的小标题化合物(0.25g)。步骤21-异丙基-4-{1-[2-氯-4-(吗啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐在室温下，将搅拌下的E29步骤1的产物(0.25g)和二乙基氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g，0.45g)的DCM(10ml)混合物用吗啉(0.035g)处理，并搅拌16小时。将反应混合物直接进行色谱[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，再溶于DCM中，用过量的氯化氢(1M的乙醚溶液)处理，并然后浓缩，并将残余物由丙酮结晶，得到白色粉末状的标题化合物(E29)(0.018g)。MS电喷射(+离子)464(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.30(1H，s)，7.45(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.17(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55(1H，m)，4.20(1H，m)，3.62-3.28(15H，m)，3.15-2.67(5H，m)，1.77(4H，m)，1.28(6H，d，J＝6.4Hz)。实施例301-异丙基-4-{1-[4-(吗啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐(E30)向搅拌下的1-异丙基-4-[1-(4-羧基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(D9)(0.25g)、吗啉(0.035ml)、HOBT(0.03g)、TEA(0.16ml)的DCM(10ml)溶液中加入EDC(0.10g)。加入DMF(2ml)，并将反应在氩气下搅拌过夜。然后蒸发该反应混合物至最小量，并将残余物溶于DCM(50ml)中，并用碳酸氢钠(3×50ml)和然后用盐水(50ml)洗。然后干燥有机层(MgSO4)并蒸发，得到游离碱(freebase)产物。通过将其溶于DCM(5ml)中并用过量的1HCl的乙醚溶液处理来将游离碱转化为HCl盐，蒸发并然后由丙酮结晶，得到白色固体的标题化合物(E30)(0.03g)。MS电喷射(+ve)429(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.85(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.08(2H，m)，4.51(1H，m)，4.22(1H，m)，3.81(2H，m)，3.68-3.35(12H，m)，3.20-2.81(6H，m)，1.74(4H，m)，1.29(6H，d，J＝6.4Hz)。实施例311-环戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E31)将碳酸钾(0.8g)加入到搅拌下的1-环戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D5)(0.5g)的干燥DMSO(15ml)溶液中，随后加入4-苄腈(0.35g)。将反应混合物于140℃加热2小时。冷却后，将反应混合物在H2O/EtOAc(30∶30ml)之间分配。干燥EtOAc层(MgSO4)，过滤，并将滤液吸收到硅胶(4g)上，并通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]纯化。将游离碱溶于MeOH(3ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)处理。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(E31)(63mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.5-1.9(12H，m)，2.9-3.06(4H，m)3.9-3.96(2H，m)，4.18-4.45(2H，m)，7.01(2H，dJ＝9.2)，7.55(2H，dJ＝9.2)，11.28(1H，brs)。LCMS电喷射(+ve)356(MH+)。实施例321-环戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E32)根据实施例31中所述的方法，由2-氯-5-氰基-吡啶和1-环戊基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D5)制备得到标题化合物(E32)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.5(4H，m)，1.67-1.88(6H，m)，1.98-2.02(2H，m)，2.87-2.97(6H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.17-4.7(4H，m)6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.8(1H，d，J＝9Hz)，8.4(1H，s)11.5(1H，brs)。LCMS电喷射(+ve)368(MH+)。实施例33(2R，6S)-1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪盐酸盐(E33)将(2R，6S)-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪盐酸盐(D13)(0.30g)、TEA(0.4ml)、环丁酮(0.13g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.40g)的DCM(5ml)溶液在微波反应器中于100℃加热5分钟。然后将反应混合物用饱和的碳酸钾溶液(2×30ml)和盐水(30ml)洗。然后干燥有机层(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱化合物，将其通过再溶于DCM中并然后用过量的氯化氢(1M的乙醚溶液)处理来转化成HCl盐，蒸发并然后由丙酮结晶，得到淡灰色固体的标题化合物(E33)(0.053g)。MS电喷射(+ve)381(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.28加(plus)10.10(1H，m，旋转异构体(rotomers))，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(2H，d，J＝8.0Hz)，4.31-3.73(6H，m)，3.60-3.22(3H，m)，2.97(3H，m)，2.50-2.08(4H，m)，1.78-1.61(6H，m)，1.50-1.10(6H，m)。实施例341-异丙基-4-[1-苯基-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E34)标题化合物(E34)是由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和溴苯，按照实施例45的方法制备得到的。LCMS电喷射(+ve)330(MH+)。实施例351-异戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E35)标题化合物(E35)由N-异戊基哌嗪使用实施例1中所述的方法制备得到的。MS电喷射；(+ve离子)370(MH+)。实施例361-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E36)将1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D4)(0.30g)溶于DCM(10ml)中。加入TEA(0.4ml)和环丁酮(0.14ml)，并搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.40g)，并将反应于室温搅拌过夜。然后将反应用饱和的碳酸钾溶液(2×30ml)、盐水(30ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将游离碱再溶于DCM中，并用过量的氯化氢(1M的乙醚溶液)处理并浓缩，得到白色固体的标题化合物(E36)(0.16g)。MS电喷射(+ve)367(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.95-10.78(1H，m)，7.56(2H，d，J＝9.2Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，4.20-3.95(3H，m)，3.62-3.39(5Hm)，3.07(1H，m)，2.98-2.70(5H，m)，2.49-2.01(6H，m)，1.72-1.57(6H，m)。实施例371-环丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E37)将1-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D14)(0.30g)溶于DCM(10ml)中，并加入TEA(0.4ml)，随后加入环丁酮(0.14ml)。在氩气下将反应搅拌5分钟，并然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.41g)，并将反应于室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和的碳酸钾水溶液(2×30ml)、饱和的碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50ml)洗。然后干燥有机层(MgSO4)并蒸发，得到粗产物，将其通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化，得到游离碱产物，将其通过再溶于DCM中并然后用过量的氯化氢(1M的乙醚溶液)处理转化为HCl盐，并浓缩，得到淡黄色固体的标题化合物(E37)(0.047g)。MS电喷射(+ve)368(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.80-10.50(1H，m)，8.47(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，4.44(2H，m)，4.05(1H，m)，3.85-3.28(6H，m)，3.07-2.72(5H，m)，2.41-2.01(6H，m)，1.82-1.41(6H，m)。实施例381-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷-盐酸盐(E38)将三乙胺(0.18ml)加入到1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D4)(0.3g)的干燥DCM(15ml)溶液中，随后加入丙酮(0.15g)。将反应于室温搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g)。18小时后，加入1NNaOH(2ml)，并再继续搅拌15分钟。然后将反应用水洗，并分离DCM层，干燥(MgSO4)，将其吸收到硅胶(4g)上，并通过色谱法[硅胶0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)/DCM]纯化。将游离碱溶于MeOH(3ml)中，并用1N乙醚的HCl(2ml)处理。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(E38)(0.1g)。1HNMRδ[DMSO-d6]；1.27(6H，dJ＝6.5Hz)，1.58(2H，m)，1.74(2H，m)，2.08(1H，m)，2.32(1H，m)，2.75-3.25(6H，m)，3.35-3.76(6H，m)，3.9-4.08(2H，m)，7.0(2H，d，J＝8.8)，7.54(2H，dJ＝8.8)，10.38-10.58(1H，m)。LCMS电喷射(+ve)355(MH+)。实施例391-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E39)将K2CO3(0.5g)加入到1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)(0.2g)的干燥DMSO(2ml)溶液中，并将生成的混合物于室温搅拌15分钟，随后加入2，4，5-三氟苄腈(0.24g)的干燥DMF(1ml)溶液。然后将反应于140℃加热2小时，随后冷却至室温。过滤除去过量的碳酸钾，并将粗的反应混合物首先通过将粗的反应加入到Varian10gSCX柱中并用MeOH(40ml)洗脱，然后用10％0.88氨水的MeOH(20ml)溶液洗脱来纯化，将其蒸发，得到残余物，将其使用Watersmassdirectedauto制备型HPLC进一步纯化。合并纯化的级分，并蒸发除去含水溶剂，并将残余物再溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl(1ml)处理，得到白色固体，将其用乙醚洗，得到标题化合物(E39)(34mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]；1.37(6H，m)，1.87(4H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.94-3.00(3H，m)，3.29-3.3(2H，m)，3.53-3.58(7H，m)，3.86-3.98(1H，m)，4.04-4.1(1H，m)，6.9(1H，dd，J＝11.6Hz)，7.4(1H，dd，J＝12.4hZ)。LCMS电喷射(+ve)391(MH+)。实施例401-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E40)使用2-氯-4-氟苄腈和实施例39中所述的方法制备得到标题化合物(E40)。1HNMRδ[MeOH-d4]；1.37(6H，m)，1.78-1.9(4H，m)，2.29(2H，m)，2.99-3.00(3H，m)，3.04-3.31(2H，m)，3.47-3.58(5H，m)，3.87(1H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.07-4.09(1H)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，J＝8.8Hz)。LCMS电喷射(+ve)389(MH+)。实施例411-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E41)使用2，4-二氟苄腈和实施例39中所述的方法制备得到标题化合物(E41)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.9(4H，m)，2.19-2.33(2H，m)，2.89-2.98(3H，m)，3.27-3.3(2H，m)，3.5-3.78(6H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，4.07-4.09(1H)，7.15(1H，t，J＝8.4Hz)，7.44(2H，ddJ＝6.4Hz)。LCMS电喷射(+ve)373(MH+)。实施例421-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E42)使用3，4，5-三氟苄腈和实施例39中所述的方法制备得到标题化合物(E42)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.78-1.92(4H，m)，2.15-2.38(2H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.17-3.27(4H，m)，3.4-3.78(7H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.07-4.15(1H，m)，7.35(2H，dd，J＝2.4Hz)。LCMS电喷射(+ve)391(MH+)实施例431-异丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E43)使用3，4-二氟苄腈和实施例39中所述的方法制备得到标题化合物(E43)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37(6H，m)，1.73-1.89(4H，m)，2.18-2.37(2H，m)，2.98-3.08(3H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.48-3.78(5H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.98-4.12(2H，m)，4.05-4.12(1H)，6.7-6.8(2H，m)，7.45(1H，t，J＝8Hz)。LCMS电喷射(+ve)373(MH+)。实施例441-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E44)使用2-三氟甲基-4-氟苄腈和实施例39中所述的方法制备得到标题化合物(E44)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38(6H，m)，1.75-1.91(4H，m)，2.23-2.37(2H，m)，2.80-3.08(4H，m)，3.3-4.08(10H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)。LCMS电喷射(+ve)423(MH+)。实施例451-异丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E45)在氩气下，向4-三氟甲基-碘苯(0.2g)的干燥脱气的二噁烷(1.5ml)中加入双(二亚苄基丙酮)钯(0.02g)，随后加入2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯(0.055g)。15分钟后，在氩气下，将此溶液加入到为浆料形式的干燥脱气的二噁烷(1.5ml)中的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)(0.15g)中。随后加入叔丁醇钠(0.06g)，并于100℃加热2小时。冷却后，加入饱和的氯化铵溶液(10ml)与EtOAc(20ml)。过滤该反应，并用盐水(2×)洗，随后用1NHCl萃取，并然后用碳酸钾溶液中和，并回萃到EtOAc中。浓缩至低体积并加入2NHCl的乙醚溶液，得到沉淀的标题的盐酸盐。倾析该上清液，并将残余物用乙醚重复研磨，得到粗产物，将其由乙腈结晶，得到标题化合物(E45)(0.078g)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38(6H，m)，2.0-2.34(6H，m)，2.86-4.11(14H，m)，7.5-7.6(2H，m)和7.71-7.77(2H，m)。LCMS电喷射(+ve)398(MH+)。实施例46-69(E46-E69)实施例46和实施例63-69是使用实施例39中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)或1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)以及合适的芳基氟制备得到的。实施例47-62是通过使用实施例45中所述的条件，使1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)与合适的芳基卤化物(溴化物或碘化物)偶联制备得到的。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例70(S)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E70)将(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)(194mg)、碳酸钾(172mg)和2-碘丙烷(0.06ml)的MeCN(4ml)混合物在微波炉中于150℃加热10分钟。进一步加入2-碘丙烷(0.06ml)，并将反应于170℃再次微波辐射10分钟，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法[硅胶，不连续梯度2-7％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱化合物，将其通过再次溶于DCM中并然后用过量的氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液)处理来转化为HCl盐，蒸发并然后由EtOH/乙醚结晶，得到白色固体的标题化合物(E70)(105mg)。MS电喷射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]10.95-11.25(1H，m)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.28-2.68(13H，m)，1.80-1.45(4H，m)，1.38(3H，s)，1.35(3H，s)，1.12(3H，d，J＝6.5Hz)。实施例71和72(E71和E72)实施例71和72(E71-E72)是使用N，N-二异丙基乙胺作为碱的乙腈溶液，通过由(S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D15)分别与碘乙烷和环丁基溴进行烷基化作用制备得到。实施例73(R)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E73)使用E70中所述的方法由(R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪(D16)制备得到标题化合物E73。MS电喷射(+ve)355(MH+)。实施例74(2R，5S)和(2S，5R)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪盐酸盐(E74)标题化合物(E74)是使用N，N-二异丙基乙胺作为碱的乙腈溶液，通过由(2R，5S)和(2S，5R)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，5-二甲基哌嗪(D17)与异-丙基碘的烷基化作用制备得到的。MS电喷射(+ve)369(MH+)。实施例75(2S，6S)-1-乙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪盐酸盐(E75)将(3S，5S)-1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二甲基哌嗪(D18)(0.135g)、无水碳酸钾(0.114g)、碘乙烷(0.066ml)和乙腈(2ml)在微波装置中于120℃加热20分钟，并使其冷却。过滤无机物，并将滤液蒸发成树胶状，将其在硅胶色谱上纯化，用0-5％甲醇的氨水(methanolicammonia)(2M)的DCM溶液洗脱。将生成的游离碱溶于DCM(3ml)中，并用HCl/Et2O(1.0M，3ml)处理，并通过用温和的氩气流吹扫(blowingdown)将生成的悬浮液蒸发至干，得到灰白色固体的标题化合物(E75)(0.12g)。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.08-1.34(9H，m)，1.47-1.77(4H，br.m)，2.99(4H，m)，3.18-3.29(1H，m)，3.37-3.45(1H，m)，～3.46-3.63(1H，br.m，部分被H2O信号隐蔽(obscured))，3.68-3.83(2H，br.m)，3.93-3.96和4.17-4.29(2xm，总共4H)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)；LCMS电喷射(+ve)355(MH+)。实施例76(S)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(E76)将((S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二盐酸盐(D23)(0.10g)、4-氟苄腈(0.12g)和碳酸钾(0.18g)的DMSO(4ml)溶液于140℃加热6小时。然后蒸发该反应混合物至最小量，并再溶于甲醇中，并装载在SCX二氧化硅(10g)上。将SCX柱(cartridge)用甲醇(80ml)洗，并然后用2M氨的甲醇(80ml)溶液洗脱，得到粗产物，将其通过WatersMassDirectedAuto制备型HPLC(洗脱液0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸乙腈；梯度10-100％)纯化。合并含所需产物的级分，得到甲酸盐形式的产物，将其在DCM/乙醚的1NHCl(1ml)中转化为HCl盐。蒸发除去溶剂(由丙酮共蒸发3次)，得到白色固体的标题化合物(E76)(47mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.30(7H，m)，1.40-1.81(6H，m)，2.78-3.21(6H，m)，3.33(2H，m)，3.42-3.83(1H加上水)，3.97(2H，m)，4.11加4.45(1H，m，旋转异构体)，4.58加4.78(1H，m，旋转异构体)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)。LCMS电喷射(+ve)355(MH+)。实施例77(S)-1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-3-甲基哌嗪盐酸盐(E77)标题化合物(E77)是使用实施例76的方法，由(S)-1-环丁基)-4-(哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪二盐酸盐(D25)和4-氟苄腈制备得到的。LCMS电喷射(+ve)367(MH+)。实施例78(S)-1-异丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E78)将(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(D29)(0.2g)、2-氰基-5-溴吡啶(0.14g)和碳酸钾(0.22g)在DMSO(4ml)中于120℃搅拌2小时。冷却后，滤出碳酸钾，并将DMSO滤液用MeOH(20ml)稀释。将粗的混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，将其首先用MeOH(50ml)洗，并然后用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱。将产物进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于DCM(10ml)中并用1NHCl的乙醚溶液处理，得到淡黄色固体的标题化合物(E78)(30mg)。LCMS电喷射(+ve)356(MH+)。1HNMR[DMSO-d6]δ1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，d，J＝6.5Hz)，1.54-1.74(4H，m)，2.98-3.16(5H，m)，3.23-3.68(3H，m)，3.83-4.45(5H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)，10.9(1H，bs)实施例79(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E79)将(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(D29)(1.5g)的水(5ml)溶液用固体K2CO3处理。将生成的油状物用EtOAc(25ml)萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，得到游离碱形式的(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(1g)。将5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)(0.13g)在脱气干燥的二噁烷(3ml)中的溶液用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(60mg)装料。在一片氩气下将该深色的悬浮液于室温搅拌20分钟。向此反应中加入(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(0.15g)的脱气二噁烷(2ml)溶液，随后加入叔丁醇钠(0.11g)。将反应混合物于90℃搅拌2小时。在使该反应冷却至室温后，加入MeOH(20ml)，并将粗的反应混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗，并然后用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱。将产物进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液处理，得到固体的标题化合物(E79)(150mg)。LCMS电喷射(+ve)399(MH+)。1HNMR[DMSO-d6]δ1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，m)，1.54-1.74(4H，m)，2.98-3.16(5H，m)，3.23-3.68(3H，m)，3.83-4.45(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)，10.55(1H，bs)。实施例80(S)-1-异丙基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E80)标题化合物(E80)是通过使用实施例78的方法，在140℃使(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(D29)和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)反应制备得到的。LCMS电喷射(+ve)356(MH+)。实施例811-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E81)标题化合物(E81)是使用实施例89中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和6-溴-2-甲基喹啉制备得到的。LCMS电喷射(+ve)395(MH+)。实施例82-85(E82-E85)实施例82-85是按照实施例2中相似的方法，在碳酸钾存在下通过使(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪二盐酸盐(D29)和相应的芳基氟的DMSO溶液反应制备得到的。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例86(S)-1-异丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E86)将1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羧酸(D11)(0.2g)的DMF(20ml)溶液用EDC(0.33g)处理，随后用HOAt(10mg)处理。5分钟后，加入(S)-1-异丙基-2-甲基哌嗪盐酸盐(D27)(0.12g)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.3ml)，并将混合物于室温搅拌过夜。蒸发除去DMF，并将残余物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。干燥EtOAc层(MgSO4)并过滤，将滤液吸收到硅胶(2g)上，并然后通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含产物的级分，并将游离碱溶于MeOH(1ml)中，并用乙醚的HCl(1ml)溶液处理，得到白色固体的标题化合物(E86)(0.1g)。LCMS电喷射(+ve)356(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.12(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，d，J＝6.8Hz)，1.45-1.75(4H，m)，2.98-3.16(4H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.81-3.84(1H，m)，4.19-4.23(1H，m)，4.33-4.43(5H，m)，6.93(1H，d，J＝9.2Hz)，7.72(1H，d，J＝9.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2.0Hz)，10.9(1H，br.s)实施例87(S)-1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E87)在微波反应器中，将(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29得到的游离碱化合物)(0.14g)、2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)(0.1g)和碳酸钾(0.15g)在DMSO(1.5ml)中于120℃搅拌5分钟。将该反应按照实施例78中所述的进行处理，并将纯化的游离碱溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl溶液(2ml)处理，得到白色固体的标题的盐酸盐(E87)(50mg)。LCMS电喷射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33-1.35(6H，m)，1.6-1.95(4H，m)，2.98-3.2(5H，m)，3.40-3.68(3H，m)，3.93-4.80(5H，m)，8.29(1H，s)，8.36(1H，s)。实施例88(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E88)在微波反应器中，将(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29制备得到游离碱化合物)(0.10g)、3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)(0.071g)和碳酸钾(0.1g)在DMSO(1.5ml)中于120℃搅拌5分钟。将反应按照实施例78所述的进行处理，并将纯化的游离碱溶于MeOH(2ml)中，并用1N乙醚的HCl溶液(2ml)处理，得到白色固体的标题的盐酸盐(E88)(92mg)。LCMS电喷射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34-1.39(6H，m)，1.47-1.85(4H，m)，2.75-3.2(5H，m)，3.30-3.90(4H，m)，4.6(4H，m)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)，7.80(1H，d，J＝9.6Hz)，11.15(1H，bs)。实施例89(S)-1-异丙基-4-[1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E89)将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(60mg)加入到(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪(由D29制备得到游离碱化合物)(0.134g)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)(0.12g)的脱气二噁烷(3ml)溶液中。随后加入叔丁醇钠(0.1g)。将反应在PersonalChemistry微波反应器中于120℃进行5分钟。冷却后，将反应混合物用甲醇(10ml)稀释，滤出该固体，并将滤液应用于SCX树脂柱上。最初用甲醇洗脱，随后用甲醇的氨水(2M)洗脱。将含氨的洗脱液浓缩成树胶状，并进一步通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脱。将合适的级分蒸发，得到游离碱，将其溶于DCM(3ml)中，并用乙醚的1MHCl溶液(2ml)处理，得到淡黄色固体的标题化合物(E89)(56mg)。MS电喷射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.29(3H，m)，1.4-1.5(8H，m)，1.8-1.9(4H，m)，2.98-3.2(3H，m)，3.45-3.57(3H，m)，4.0-4.08(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.6-4.78(1H，s)，8.5(2H，s)。实施例901-异丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪盐酸盐(E90)在氩气下，向1-溴-4-[5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯(0.1g)的干燥脱气二噁烷(1.9ml)的溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(0.008g)，随后加入2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.023g)。15分钟后在氩气下，向此溶液中加入作为溶液的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.072g)的干燥脱气二噁烷(1.9ml)溶液。随后加入叔丁醇钠(0.025g)，并于100℃加热3小时。冷却后，滤出该固体，并将滤液应用于SCX树脂柱。最初用甲醇洗脱，随后用甲醇的氨水(10％)洗脱。将含氨的洗脱液浓缩成树胶状，将其进一步通过硅胶色谱法纯化，用DCM/甲醇的氨水(2M，0-10％)洗脱。蒸发合适的级分，得到游离碱，将其溶于乙酸乙酯(3ml)中，并用乙醚的HCl溶液(1.0M，5ml)处理。通过用温和的氩气流吹扫将生成的悬浮液蒸发至干，得到灰白色固体的标题化合物(E90)(0.07g)。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.54-1.82(4H，br.m)，2.87-3.14(6H，br.m)，3.37-3.55(4H，m)，3.97(2H，br.m)，4.28(1H，br.d，J＝13Hz)，4.54(1H，br.d，J＝10Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.63(3H，m)，7.96(2H，d，J＝9Hz)，8.11(2H，m)；LCMS电喷射(+ve)460(MH+)。实施例911-异丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪盐酸盐(E91)标题化合物(E91)是按照实施例90所述的相似方法使用6-溴喹啉制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.58-1.85(4H，br.m)，2.87-3.12(6H，br.m)，3.37-3.58(4H，br.m)，4.05(2H，br.m)，4.30(1H，br.m)，4.55(1H，br.m)，7.47(1H，d，J＝3Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，5Hz)，7.98(1H，dd，J＝10，3Hz)，8.08(1H，d，J＝10Hz)，8.77(1H，d，J＝8Hz)，8.85(1H，dd，J＝5，1Hz)；LCMS电喷射(+ve)367(MH+)。实施例92-95(E92-E95)实施例92-95是使用实施例90中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合适的芳基溴制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例961-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E96)在氩气下向5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)(1.4g)的干燥脱气的二噁烷(10ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)钯(O)(0.24g)，随后加入2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.49)。30分钟后在氩气下向此溶液中加入作为溶液的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(1.5g)的干燥脱气的二噁烷(8ml)溶液，随后加入叔丁醇钠(1.1g)，并将生成的混合物加热回流2小时。冷却后，将反应用EtOAc(20ml)稀释，并用饱和的NH4Cl溶液终止。将混合物倒入到分液漏斗中，并进一步用EtOAc(30ml)稀释，并用过量的饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗。将EtOAc溶液应用于SCX树脂柱。最初用EtOAc和甲醇洗脱，随后用甲醇的氨水(10％)洗脱。将含氨的洗脱液浓缩成树胶状，将其预先通过柱色谱法[硅胶，用(15％)甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脱]纯化，随后进一步通过色谱法[硅胶，梯度洗脱(0-10％)甲醇的氨(2M)的DCM溶液]纯化。蒸发合适的级分，得到固体的游离碱(1.2g)，将其溶于热的甲苯中，过滤，并通过减少体积由甲苯结晶。进一步由EtOAc(×3)结晶，得到纯的游离碱形式的晶体(0.6g)。将该游离碱溶于EtOAc/DCM(1∶1)中，并用乙醚的HCl(1.0M)处理直至上清液保持pH为2为止。在氩气下将该白色沉淀过滤，并用EtOAc、乙醚和石油醚洗，随后真空干燥。将此盐酸盐溶于热的EtOH中，过滤，并通过减少体积由EtOH结晶。过滤该晶体，并用冷的EtOH、EtOAc、乙醚和石油醚洗，随后真空干燥，得到白色晶状固体的标题化合物(E96)(0.32g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝6Hz)，1.53-1.79(4H，br.m)，2.82-3.17(6H，br.m)，3.39(2H，br.m)，3.47(1H，m)，3.64(1H，br.m)，3.97(2H，br.m)，4.23(1H，br.d，J≈14Hz)，4.49(1H，br.d，J≈13Hz)，7.43(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.00(1H，br.s)；LCMS电喷射(+ve)385(MH+)。实施例971-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪盐酸盐(E97)标题化合物(E97)是按照实施例96中所述的相似方法，使用5-溴-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)和1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制备的游离碱化合物)制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.53-1.83(6H，m)，2.15(2H，m)，2.39(2H，br.m)，2.70(1H，m)，2.84(1H，m)，2.96(3H，m)，3.07(1H，m)，3.32(2H，br.m)，3.52-3.68(2H，m)，约4.0(2H，br.，部分被H2O信号隐蔽)，4.22(1H，br.d，J≈14Hz)，4.46(1H，br.，J≈14Hz)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.54(1H，br.)；LCMS电喷射(+ve)411(MH+)。实施例981-异丙基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪盐酸盐(E98)在氩气下，在搅拌下将1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.116g)、4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)(0.2g)和无水碳酸钾(0.347g)在干燥的DMSO中于150℃加热2小时。将冷却的混合物用甲醇稀释，并应用于SCX树脂柱。将该柱最初用甲醇洗脱，并然后用甲醇的氨水(2M)洗脱。浓缩含氨的洗脱液，并将生成的胶状物进一步通过硅胶色谱法纯化，用0-10％甲醇的氨(2M)的DCM溶液洗脱。将由此获得的游离碱溶于DCM(5ml)中，并用乙醚的HCl溶液(1.0M，5ml)处理。通过用温和的氩气流吹扫将生成的悬浮液蒸发至干，得到灰白色固体的标题化合物(E98)(0.117g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.29(6H，d，J＝7Hz)，1.48-1.63(2H，m)，1.75(2H，m)，2.89(1H，br.m)，3.02-3.14(5H，m)，3.38(2H，m)，3.47(1H，m)，3.65(1H，m)，4.11(2H，br.m)，4.24(1H，br.d，J≈14Hz)，4.48(1H，br.d，J≈14Hz)，7.15(1H，dd，J＝7，3Hz)，7.65(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，d，J＝7Hz)，11.10(1H，br.)；LCMS电喷射(+ve)342(MH+)。实施例99-102(E99-E102)实施例99-102是使用实施例90中所述的方法，若合适由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)或1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D7)和4-碘-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet，M.Marull，O.Lefebvre，和M.Schlosser，Eur.J.Org，Chem.，2003，1559-1568)或3-氯-6-三氟甲基哒嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制备得到；或者使用实施例98中所述的方法用4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)或2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例103(R)-1-异丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E103)将(S)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D32)(305mg)、二异丙基乙胺(0.38ml)和1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(由D34制备得到游离碱化合物)(299mg)的MeCN(3ml)混合物在微波炉中于170℃加热10分钟并蒸发。将残余物在EtOAc(10ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)之间分配。收集有机层，用水(3×10ml)、盐水(10ml)洗，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物通过快速色谱法[硅胶，不连续梯度1-4％MeOH(含10％的0.880氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱化合物，将其通过再溶于DCM中并然后用过量的氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液)处理转化为HCl盐，蒸发并然后由EtOH结晶，得到白色固体的标题化合物(E103)(72mg)。MS电喷射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.08(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.21(1H，m)，3.94(2H，m)，3.69(1H，m)，3.55-2.83(10H，m)，2.97(1H，m)，1.81-1.33(4H，m)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)。实施例104(S)-1-异丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E104)将(R)-1-甲基丙基甲磺酸酯(D33)(305mg)、二异丙基乙胺(0.38ml)和1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪(由D34制备得到游离碱化合物)(299mg)的MeCN(3ml)混合物按照实施例103中所述的进行反应，得到白色固体的标题化合物(E104)(82mg)。MS电喷射(+ve)355(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]11.08(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，4.47(1H，m)，4.21(1H，m)，3.94(2H，m)，3.69(1H，m)，3.55-2.83(10H，m)，2.97(1H，m)，1.81-1.33(4H，m)，1.25(3H，d，J＝6.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)。实施例1051-异丙基-4-[1-(4-环丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E105)向溶于DMSO(5ml)中的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)(0.25g)和环丙基-4-氟苯基酮(0.3g)中加入碳酸钾(0.37g)。将反应于140℃加热2小时。将混合物冷却后，滤出无机物。将滤液用MeOH(20ml)稀释，并然后倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗。将产物用10％氨的MeOH溶液(50ml)洗脱，并然后进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于MeOH(4ml)中，并用1NHCl的乙醚(2ml)溶液处理，得到固体的标题化合物(E105)(51mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]0.93(4H，m)1.27(6H，d，J＝6.4Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.77-3.14(7H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.92-4.56(4H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.89(2H，d，J＝9.2Hz)，10.6(1H，brs)。MS电喷射；(+ve离子)384(MH+)。实施例106-115(E106-115)实施例106-115是使用实施例105中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和合适的取代的芳基氟制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1161-丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E116)将1-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(D34)(0.3g)的干燥DCM(10ml)溶液用三乙胺(0.25ml)和丙醛(0.25ml)处理。将反应混合物于室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.7g)，并将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物用1NNaOH(2ml)处理，并在室温下搅拌15分钟，随后加入水(20ml)和DCM(20ml)。干燥该有机层(MgSO4)并过滤，并将滤液吸收到硅胶(5g)上，并通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，并将游离碱溶于MeOH(1ml)中，并用乙醚的HCl溶液处理，得到固体的标题化合物(E116)(50mg)。MS电喷射；(+ve离子)341(MH+)。实施例1171-异丙基-4-[1-(2-甲基-4-喹啉基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E117)向4-氯-2-甲基-喹啉(0.16g)在脱气干燥的二噁烷(3ml)中的溶液中填充三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(60mg)。在一片氩气下，将深色的悬浮液于室温搅拌20分钟。向此反应中加入1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(0.2g)的脱气二噁烷(2ml)溶液，随后加入磷酸钾(0.35g)。将反应混合物于80℃搅拌2小时。使反应冷却至室温后，加入MeOH(20ml)，并将粗的反应混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗。将产物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱，并进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液处理，得到固体的标题化合物(E117)(150mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.42(6H，d，J＝6.8Hz)，1.98-2.03(4H，m)，2.79(3H，s)，3.08-3.29(4H，m)，3.55-3.65(6H，m)，4.22-4.25(2H，m)，4.7-4.85(1H，m)，7.08(1H，m)，7.69(1H，m)7.69(1H，t，J＝8.4Hz)，7.85(1H，d)，7.92(1H，t，J＝8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝8.4Hz)。MS电喷射(+ve离子)381(MH+)。实施例1181-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E118)向6-溴-2-甲基-喹啉(0.25g)的脱气干燥的二噁烷(3ml)溶液中填充三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(40mg)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(70mg)。在一片氩气下，将深色的悬浮液于室温搅拌1小时。向此反应中加入1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪(D1)(0.269g)的脱气二噁烷(2ml)溶液，随后加入叔丁醇钠(0.35g)。将反应混合物于100℃搅拌2小时。使反应冷却至室温后，加入MeOH(20ml)，并将粗的混合物倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗。将产物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱，并进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于DCM(10ml)中，并用1NHCl的乙醚溶液处理，得到固体，将其由CH3CN重结晶，得到标题化合物(E118)(100mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.28(6H，d，J＝6.8Hz)，1.69-1.80(4H，m)，2.89(3H，s)，2.98-3.18(4H，m)，3.38-3.70(5H，m)，3.9-4.50，(5H，m)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝9.6Hz)，8.1(1H，d，J＝9.6Hz)，8.7(1H，d，J＝8.8Hz)，10.98(1H，brs)。MS电喷射(+ve离子)381(MH+)。实施例1191-异丙基-4-[1-(异喹啉-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E119)标题化合物(E119)是按照与实施例118相似的方法由5-溴异喹啉制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。MS电喷射(+ve离子)367(MH+)。实施例120-125实施例120-125是使用实施例118的方法由合适的4-溴芳基前体制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。对于实施例123-125的芳基溴化物前体分别是按照说明37、39和40中所述的方法制备的。实施例1261-异丙基-4-[1-(4-氰基甲基羰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E126)标题化合物(E126)是使用实施例118中所述的条件由5-(4-溴苯基)-异噁唑制备得到。MS电喷射(+ve离子)383(MH+)。1HNMR数据与衍生自异噁唑的开环产物一致。实施例127和128实施例127和128是根据实施例105的方法，使2-氯-5-三氟甲基-吡啶和2-氯-3-氰基-吡嗪分别与1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反应制备得到。最终产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1291-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E129)将1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪二盐酸盐(D1步骤1的产物)(0.30g)、5-溴-吡啶-2-腈(0.23g)和碳酸钾(0.3g)在DMSO(1.5ml)中于160℃搅拌1.5小时。将反应按照实施例78中所述的进行后处理，得到固体的标题化合物(E129)(89mg)。LCMS电喷射(+ve)342(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.41(6H，d，J＝12.8Hz)，1.7-1.97(4H，m)，3.0-3.16(6H，m)，3.56-3.75(4H，m)，4.0-4.1(2H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，8.4(1H，d，J＝2.8Hz)。实施例130和131实施例130和131是按照实施例118中所述的方法，使5-溴-2-甲基-吡啶和4-氯-2-甲基-吡啶分别与1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)反应制备得到。最终产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例132和133实施例132和133是使用实施例105所述的方法分别由2-氯-5-(1-吡咯烷基羰基)吡啶(D35)和2-氯-5-(二甲基氨基羰基)吡啶(D36)制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1341-异丙基-4-{1-[4-(异噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐(E134)标题化合物(E134)是使用实施例117中所述的条件由5-(4-溴苯基)-异噁唑制备得到。MS电喷射(+ve离子)383(MH+)。1HNMR数据与该结构一致。实施例1351-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E135)在氩气下，向溶于干燥脱气的二噁烷(15ml)中的5-溴-2-三氟甲基吡啶(1.4g)(F.Cottet和M.Schlosser，Eur.J.Org.Chem.，2002，327-330)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.24g)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.49g)。将混合物于室温搅拌1小时，随后在氩气下加入到溶于干燥脱气的二噁烷(10ml)中的1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(1.5g)(D8)中。将叔丁醇钠(1.1g)加入到反应中，然后在氩气下将其在油浴中于120℃加热2小时。在此点，将反应冷却，用EtOAc(10ml)稀释，并移液到isoluteSCX(20g)柱上。将此柱用EtOAc(60ml)洗，随后用MeOH(150ml)洗。然后将反应产物使用10％氨的MeOH溶液从柱上洗脱下来。合并含产物的级分，由甲苯蒸发，并进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。合并含产物的级分，蒸发并由甲苯再次蒸发，得到固体形式的游离碱(1.2g)。将该游离碱用乙醚研磨，然后真空干燥，并溶于EtOAc中。将此溶液通过玻璃纤维滤纸过滤，并且该游离碱在加热后结晶，减少体积并冷却。由EtOAc再进行两次重结晶，得到纯的游离碱(0.7g)。将该游离碱吸收到EtOAc中，并加入HCl的乙醚(1M)溶液。在氩气下过滤沉淀的盐酸盐，并用乙醚和戊烷洗，随后真空干燥。将该白色固体溶于EtOH中，通过玻璃纤维滤纸过滤，并由热的EtOH结晶，减少体积，得到白色晶体的标题化合物(E135)(0.42g)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.57-1.87(4H，m)，1.97-2.14(1H，m)，2.24和2.43(2xm，总共1H)，2.85-3.22(5H，m)，3.39-3.76(6H，m)，3.90-4.08(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，d，J＝3Hz)，10.63和10.74(2xbrs.以～2∶1比例，总共1H)；LCMS电喷射(+ve)399(MH+)和421(MNa+)。实施例1361-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E136)标题化合物(E136)是按照实施例135中所述的相似方法使用1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和5-溴-2-三氟甲基吡啶制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.58-1.83(6H，m)，2.01-2.24和2.33-2.46(2xm，总共6H)，2.75(1H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.28-3.57和3.57-3.83(2xm，总共6H)，3.96-4.05(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝9，3Hz)，7.62(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，11.14和11.27(2xbr.m，以～2∶1比例，总共1H)；LCMS电喷射(+ve)411(MH+)。实施例1371-环丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E137)标题化合物(E137)是按照实施例98中所述的相似方法使用1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.51-1.83(6H，m)，2.01-2.23(3H，m)，2.37-2.49(3H，m)，2.72-3.15(5H，m)，3.30-3.85(6H，m)，4.01-4.10(3H，m)，7.14(1H，dd，J＝7，3Hz)，7.64(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，d，J＝7Hz)，11.19和11.34(2xbr.m，以～2∶1比例，总共1H)；LCMS电喷射(+ve)368(MH+)。实施例1381-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E138)标题化合物(E138)是按照实施例90中所述的方法使用1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和3-氯-6-三氟甲基哒嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.57(2H，m)，1.82(2H，m)，1.97-2.25和2.34-2.44(2xm，总共2H)，2.94-3.23(5H，m)，3.34-3.97(6H，m)，4.03(1H，m)，4.51(2H，br.t，J≈13Hz)，7.44(1H，d，J＝10Hz)，7.78(1H，d，J＝10Hz)，10.45和10.56(2xbr.m，以～2∶1比例，总共1H)；LCMS电喷射(+ve)400(MH+)。实施例1391-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E139)标题化合物(E139)是按照实施例98中所述的方法使用1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)制备得到。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，m)，1.55(2H，m)，1.81(2H，m)，1.99-2.22和2.31-2.41(2xm，总共2H)，2.92-3.23(5H，m)，3.34-3.92(6H，m)，4.00(1H，m)，4.49(1H，br.d，J≈13Hz)，8.45(1H，s)，8.47(1H，s)，10.36和10.48(2xbr.m，以～2∶1比例，总共1H)；LCMS电喷射(+ve)400(MH+)。实施例140和141(E140-141)实施例140和141是使用实施例90中所述的方法由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和4-碘-2-三氟甲基吡啶(F.Cottet，M.Marull，O.Lefebvre，和M.Schlosser，Eur.J.Org，Chem.，2003，1559-1568)；或者使用实施例98中所述的方法，和4-氯-2-氰基吡啶(T.Sakamoto，S-I.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka，Chem.Pharm.Bull.，1985，33(2)，565-571)制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例142-149(E142-149)实施例142-149是由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)或1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)与合适的芳基氟制备得到。按照实施例1的方法，在碳酸钾存在下将反应物在DMSO中于140℃加热3小时。实施例1501-异丙基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E150)将1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)(0.15g)、4-氟苯乙酮(0.16g)和碳酸钾(0.24g)在DMSO(2ml)中搅拌，并于150℃加热2小时。将混合物冷却后，过滤除去无机物固体。将滤液用MeOH(20ml)稀释，并倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗。将产物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱，并然后进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱，将其溶于MeOH(4ml)中，并用过量的氯化氢(1NHCl的乙醚溶液)(2ml)处理，由乙腈结晶后得到固体的标题化合物(E150)(16mg)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.24-1.28(6H，m)，1.59-1.74(4H，m)，2.07-2.32(2H，m)，2.47(3H，s)，2.88-3.25，(5H，m)，3.40-3.87(5H，m)，3.99-4.01(3H，m)，6.98(2H，d，J＝9.2Hz)，7.82(2H，d，J＝9.2Hz)，9.2(1H，brs)。MS电喷射；(+ve离子)372(MH+)。实施例1511-异丙基-4-[1-(4-丙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E151)标题化合物(E151)是使用实施例150中所述的方法由4-氟苯基乙基甲酮制备得到的。1HNMRδ[DMSO-d6]0.94-0.95(6H，m)，1.55-1.8(7H，m)，2.63-2.68(1H，m)，2.8-3.0(7H，m)，3.39-3.60(4H，m)，3.9-3.98(2H，m)，6.9(2H，d，J＝8Hz)，7.79(2H，d，J＝SHz)。MS电喷射；(+ve离子)386(MH+)。实施例152-153实施例E152和153是由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)分别与环丙基4-氟苯基酮和环丁基4-氟苯基酮制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1541-异丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E154)将1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(0.12g)(D8)溶于干燥脱气的甲苯(1ml)中，并向此溶液中加入5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)(0.1g)的甲苯(1ml)溶液和乙酰(2′-二-叔丁基膦-1，1′-联苯-2-基)钯II(20mg)和叔丁醇钠(100mg)。将反应混合物在氩气下于60℃搅拌过夜。将冷却的混合物用MeOH(20ml)稀释，并然后倒入到10gisoluteSCX柱上，将其用MeOH(50ml)洗。将产物用10％氨的MeOH(50ml)溶液洗脱，并进一步通过柱色谱法[硅胶，不连续梯度0-10％MeOH(含10％的0.88氨水)的DCM溶液]纯化。蒸发含所需产物的级分，得到游离碱。在MeOH(1ml)中用1N乙醚的HCl(1ml)溶液将其转化为HCl盐，得到固体的标题化合物(E154)(155mg)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.3-1.43(6H，m)，2.25-2.32(6H，m)，3.55-4.1(13H，m)，7.64(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)。MS电喷射；(+ve离子)411(MH+)。实施例155-167(E155-E167)实施例155和156是根据实施例154的方法通过使1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和合适的芳基溴反应制备得到。实施例157-167是根据实施例118中所述的反应条件由合适的芳基溴制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1681-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E168)标题化合物(E168)是使用实施例117中所述的方法由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)(0.2g)和5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)(0.2g)制备得到的。1HNMRδ[MeOH-d4]1.37-1.41(6H，m)，1.98-2.0(3H，s)，2.2-2.41(2H，m)，3.04-3.29(2H，m)，3.63-4.1(10H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，8.0(2H，J＝8.4Hz)。MS电喷射(+ve离子)412(MH+)。实施例1691-异丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E169)标题化合物(E169)是按照实施例E117的方法，使用磷酸钾作为碱由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和N-(4-溴-2-氟苯基)-乙酰胺制备得到的。1HNMRδ[MeOH-d4]1.39-1.41(6H，m)，2.25-2.34(8H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.55-3.9(9H，m)，4.07-4.08(1H，m)，7.35，(1H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，8.1(1H，m)。MS电喷射(+ve离子)405(MH+)。实施例1701-环丁基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E170)标题化合物(E170)是按照实施例150的方法由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和4-氟苯乙酮制备得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.5(3H，s)，1.78-2.0(4H，m)，2.2-2.37(12H，m)，2.90-3.18(3H，m)，3.47-3.64(3H，m)，3.75-4.2(4H，m)，7.72-7.74(4H，dd，J＝6.8Hz)。MS电喷射(+ve离子)384(MH+)。实施例171-173(E171-E173)实施例171-173是根据实施例150中所述的方法，由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和合适的氟代苯基酮制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1741-异丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E174)标题化合物(E174)是按照实施例37中所述的方法由1-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(D14)、丙酮和三乙酰氧基硼氢化钠制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。MS电喷射(+ve离子)356(MH+)。实施例175-178(E175-178)实施例175-178是按照实施例150中所述的方法由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和合适的2-氯吡啶中间体制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1791-环丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E179)实施例179是使用实施例150中所述的方法，由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和5-溴-2-氰基吡啶制备得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.78-1.90(6H，m)，2.29-2.36(6H，m)，2.92-3.18(5H，m)，3.49-3.87(6H，m)，4.03-4.18(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，8.37(1H，d，J＝3.2Hz)。MS电喷射(+ve离子)368(MH+)。实施例1801-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E180)标题化合物(E180)是按照实施例154中所述的方法，在叔丁醇钠存在下，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和5-溴-2-氰基吡啶制备得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.41(3H，m)，1.74-2.29(7H，m)，3.00-3.37(4H，m)，3.46-3.85(6H，m)，4.05-4.10(3H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.71(1H，d，J＝9.2Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.8Hz)。MS电喷射(+ve离子)356(MH+)。实施例181和182(E181-E182)实施例181和182是按照实施例117所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)分别与5-氯-2-甲基吡啶和4-氯-2-甲基吡啶制备得到，并且所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1831-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E183)标题化合物(E183)是按照实施例180中所述的方法，由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和4-氯-2-甲基-喹啉制备得到。1HNMRδ[MeOH-d4]1.38-1.42(6H，m)，2.01-2.05(5H，m)，2.28-2.32(1H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.5-3.8(8H，m)，3.9-3.95(1H，m)，4.05-4.29(3H，m)，7.08(1H，s)，7.67(1H，m)，7.85-7.94(2H，m)，8.14-8.16(1H，d，J＝8Hz)。MS电喷射(+ve离子)395(MH+)。实施例184(S)-1-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(E184)标题化合物(E184)是按照实施例89中所述的相似方法，使用6-溴-2-甲基喹啉和(S)-1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-2-甲基哌嗪(由D29制备得到游离碱化合物)制备得到。按照实施例89所述的进行处理后，将该盐酸盐进一步使用Watersmassdirectedauto制备型HPLC纯化，用0.1％甲酸的水溶液和0.1％甲酸的乙腈溶液(梯度0-100％)洗脱。蒸发合适的级分，得到甲酸盐形式的所需产物，将其溶于MeOH(2ml)中，用乙醚的HCl1M(2ml)溶液处理，并然后蒸发至干，得到淡黄色树胶状的标题化合物(E184)。MS电喷射(+ve)395(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.28-1.29(3H，m)，1.41.5(8H，m)，1.9-2.05(4H，m)，2.9(3H，s)，2.98-3.2(3H，m)，3.45-3.57(3H，m)，4.0-4.08(3H，m)，4.35-4.45(1H，m)，4.6-4.78(1H，s)，7.69(1H，s)，7.78-7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，s)，8.78-8.81(1H，d，J＝8.8Hz)。实施例1851-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪盐酸盐(E185)标题化合物(E185)是按照实施例117的方法由5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)和1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)制备得到的。1HNMRδ[DMSO-d6/D2O]1.27-1.29(6H，d，J＝8Hz)，1.5-1.78(4H，br，m)，2.35(3H，s)，2.85-3.15(6H，br，m)，3.35-3.70(4H，br，m)，3.92-4.0(2H，br，m)，4.21-4.51(2H，br，m)，7.08-7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86-7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，10.89-11.00(1H，br，s)。LCMS电喷射(+ve)398(MH+)。实施例186-189(E186-E189)实施例186和187是按照实施例117的方法由5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)分别与1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制备得到游离碱化合物)制备得到。实施例188和189是按照实施例118的方法由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制备得到游离碱化合物)分别与3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)和5-(4-溴苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1901-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E190)标题化合物(E190)是使用实施例88中所述的方法由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(由D7制备得到游离碱化合物)和3-氯-6-三氟甲基-哒嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制备得到。LCMS电喷射(+ve)398(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.86-2.02(6H，m)，2.33-2.37(4H，m)，2.78-2.89(1H，m)，2.91-3.12(2H，m)，3.23.3.28(1H，m)，3.44-3.54(6H，m)，3.71-3.75(1H，m)，4.30-4.42(2H，m)，4.67-4.70(2xm，1H)，7.95(1H，d，J＝10Hz)和8.00(1H，d，J＝10Hz)。实施例1911-异丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪盐酸盐(E191)标题化合物(E191)是使用实施例89中所述的方法由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪(D1)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制备得到。LCMS电喷射(+ve)386(MH+)。1HNMRδ[DMSO-d6]1.27(6H，d，J＝7Hz)，1.59-1.78(4H，m)，2.77-3.05(6H，m)，3.37-3.58(4H，m)，4.00-4.05(2H，2xm)，4.21-4.26(1H，2xm)，4.47-4.52(1H，2xm)，8.62(2H，s)和10.31(1H，bs)。实施例192-194(E192-194)实施例192-194是按照实施例118的方法由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)分别与5-(4-溴苯基)-2-甲基-噁唑(D38)、3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(D40)和5-(4-溴-苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(D41)制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例195-197(E195-197)实施例195和196是使用实施例88中所述的方法，由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)分别与2-氯-5-三氟甲基吡嗪(D31)和3-氯-6-三氟甲基哒嗪(A.J.Goodman，S.P.Stanforth和B.Tarbit，Tetrahedron，1999，55(52)，15067-15070)制备得到。实施例197是使用实施例89中所述的方法，由1-环丁基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D10)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制备得到。产物所显示的1HNMR和质谱数据与该结构一致。实施例1981-异丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷盐酸盐(E198)标题化合物(E198)是使用实施例89所述的方法由1-异丙基-4-(哌啶-4-羰基)-[1，4]-二氮杂环庚烷(D8)和5-溴-2-三氟甲基嘧啶(D30)制备得到。LCMS电喷射(+ve)400(MH+)。1HNMRδ[MeOH-d4]1.35(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.19-2.29(2H，m)，2.98-3.30(4H，m)，3.55-3.73(6H，m)，3.83-3.86(1H，m)，4.02-4.21(3H，m)和8.53(2H，s)。缩写DCM二氯甲烷DMSO二甲亚砜DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯HOAT1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBt1-羟基苯并三唑h小时min分钟rt室温TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃在本说明书中引用的所有出版物，包括但不局限于专利和专利申请，在此将它们整个引入作为参考，就象每个单独的出版物具体地和单独地在此被充分阐述那样。生物学数据根据下列方法可以制备含组胺H3受体的膜(i)组胺H3细胞系的产生将编码人组胺H3基因的DNA(Huvar，A.等(1999)克隆到夹持载体(holdingvector)，pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通过用酶BamH1和Not-1对质粒DNA限制消化，并连接到用相同酶消化的诱导型表达载体pGene(InVitrogen)中，这样将它的cDNA从这种载体中分离出来。如美国专利号5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述运行GeneSwitchTM体系(一种在没有诱导剂的情况下转基因表达关掉以及在诱导剂存在下转基因表达接通的体系)。在50μgml-1下，连接的DNA被转化为感受态的(competent)DH5α大肠杆菌宿主细菌细胞并平铺到含ZeocinTM(是一种允许对存在于pGene和pSwitch上的shble基因进行细胞表达选择的抗生素)的LuriaBroth(LB)琼脂上。含重新连接(re-ligated)质粒的菌落通过限制性分析确认。从含pGeneH3质粒的宿主细菌的250ml培养物中制备用于转染为哺乳动物细胞的DNA，接着使用DNA制备试剂盒(QiagenMidi-Prep)按照厂商的指示(Qiagen)进行分离。在使用前24小时，将先前用pSwitch调节性质粒(InVitrogen)转染的CHOK1细胞以2×10e6细胞每T75瓶接种到完全培养基中，该完全培养基含有HamsF12(GIBCOBRL，LifeTechnologies)介质，补充有10％v/v透析的胎儿牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml-1)。使用Lipofectamineplus根据厂家指南(InVitrogen)将质粒DNA转染为所述细胞。转染后48小时，将细胞置于补充有500μgml-1zeocinTM的完全培养基中。选择10-14天后，10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培养基，引起受体表达。诱导18小时后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)从瓶中分离细胞，用pH7.4的磷酸盐缓冲盐水洗涤数次后，接着再悬浮在分选(Sorting)培养基中，该培养基含有极限必需培养基(MEM)，没有酚红，并且补充有Earles盐和3％的FoetalCloneII(Hyclone)。通过用兔多克隆抗体4a染色，检查约1×10e7细胞的受体表达，所述兔多克隆抗体4a针对组胺H3受体的N-末端结构域，在冰上培养60分钟，接着在分选培养基中洗涤两次。通过用山羊抗兔抗体在冰上培养细胞60分钟，与Alexa488荧光标记(分子探针)结合，测定受体结合抗体。用分选培养基再洗涤两次后，将细胞通过50μmFilconTM(BDBiosciences)过滤，然后在装有自动细胞沉积装置(AutomaticCellDepositionUnit)的FACSVantageSE流式细胞仪上进行分析。对照细胞是以类似方式处理的非诱导细胞。将正染色细胞以单细胞形式分选到96孔板中，该96孔板中含有含500μgml-1ZeocinTM的完全培养基，并且在通过抗体和配体结合研究对受体表达进行再次分析之前，让其膨胀。选择一种克隆3H3用于膜制备。(ii)由培养细胞中制备膜本方案的所有步骤在4℃下进行并且使用预冷却的试剂。将所述的细胞颗粒(pellet)再悬浮在10体积的含50mMN-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的缓冲液A2(pH7.40)中，补充有10e-4M亮肽素(乙酰基-亮氨酰基-亮氨酰基-arginal；SigmaL2884)、25μg/ml杆菌肽(SigmaB0125)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2×10e-6MpepstainA(Sigma)。然后，在1升玻璃韦林氏搅切器中通过2×15秒破裂(burst)将细胞匀浆，接着以500g离心20分钟。然后，将所述上清液在48,000g下旋转30分钟。通过涡流5秒将所述颗粒再悬浮在4体积的缓冲液A2中，接着在Dounce匀浆器中进行匀浆(10-15次(stroke))。此时，将配制品等分至聚丙烯试管中并在-70℃下储存。根据下列试验可以测试本发明化合物的体外生物学活性(I)组胺H3结合试验将每一试验化合物加入到白壁干净底部的96孔板中(a)10μl测试化合物(或10μl最终浓度为10mM的iodophenpropit(一种已知的组胺H3拮抗剂))用10％DMSO稀释至所需浓度；(b)10μl的125I4-[3-(4-碘苯基甲氧基)丙基]-1H-咪唑鎓盐(iodoproxyfan)(Amersham；1.85MBq/μl或50μCi/ml；比活度～2000Ci/mmol)用试验缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(TRIS)pH7.4，0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA))稀释至200pM，得到20pM的最终浓度；以及(c)80μl珠/膜混合物通过如下制备通过闪烁亲近测定法(SPA)珠型WGA-PVT以100mg/ml悬浮在试验缓冲液中，接着与膜(根据上述方法制得)混合，然后在试验缓冲液中稀释，得到80μl的最终体积，其每孔含有7.5μg的蛋白和0.25mg珠-混合物在室温下在滚筒中预混合60分钟。将所述板摇动5分钟，然后在室温下静置3-4小时，接着在WallacMicrobeta计数器中进行读数，采用1分钟标准化氚计数方案。数据使用4-参数逻辑方程进行分析。(II)组胺H3功能性拮抗剂试验将每一试验化合物加入到白壁干净底部的96孔板中(a)10μl测定化合物(或10μl鸟苷5′-三磷酸(GTP)(Sigma)，作为非特异性结合对照)在试验缓冲液(20mMN-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)+100mMNaCl+10mMMgCl2，pH7.4NaOH)中稀释至所需浓度；(b)60μl珠/膜/GDP混合物如下制备通过小麦胚芽凝集素-聚乙烯甲苯(WGA-PVT)闪烁亲近测定法(SPA)珠以100mg/ml悬浮在试验缓冲液中，接着与膜(根据上述方法制得)混合，然后在试验缓冲液中稀释，得到60μl的最终体积，其每孔含有10μg蛋白和0.5mg珠-混合物在4℃在滚筒中预混合30分钟，并且在刚刚加入至板中之前，加入最终浓度为10μM的鸟苷5′-二磷酸(GDP)(Sigma；在试验缓冲液中稀释)；通过摇动30分钟将所述板在室温下培养至拮抗剂与受体/珠平衡，接着加入(c)10μl最终浓度为0.3μM的组胺(Tocris)；以及(d)将20μl鸟苷5′[γ35-S]硫代三磷酸酯、三乙胺盐(Amersham；放射性浓度＝37kBq/μl或1mCi/ml；比活度1160Ci/mmol)在试验缓冲液中稀释至0.38nM的最终浓度。然后，将所述板在振荡器上在室温下培养30分钟，接着以1500rpm离心5分钟。在完成离心后的第3至6小时之间，在WallacMicrobeta计数器中对该板进行读数，采用1分钟标准化氚计数方案。数据使用4-参数逻辑方程进行分析。基本活性用作最小量，即没有向孔中加组胺。结果实施例E1-E80、E82-E88、E90-E183和E185-E198的化合物是在组胺H3功能性拮抗剂试验中进行测试的，它们的pKb值≥7.5。更特别地，实施例E1、E2、E4、E8-E17、E25、E30、E31、E33、E35-E46、E54、E56、E59、E61-E70、E78-E79、E86-E88、E90-E91、E96-E97、E102、E104-E105、E118、E129、E135-E139、E150-E151、E154、E168-E170、E179-E180、E183、E185和E198的化合物的pKb值＞8.5，然而更特别地，E2、E36-E38、E79、E96、E135和E150-151的化合物的pKb值＞9.0。最特别地，E96和E135的化合物的pKb值＞9.5。权利要求1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中R1表示芳基、杂芳基、-芳基-X-C3-7环烷基、-杂芳基-X-C3-7环烷基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-杂芳基、-芳基-X-杂环基、-杂芳基-X-杂芳基、-杂芳基-X-芳基或-杂芳基-X-杂环基；其中R1中的所述芳基、杂芳基和杂环基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)可以相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-COC1-6烷基-卤素、-COC1-6烷基-氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳酰基、或基团NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-C(R15)＝NOR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16独立地表示氢或C1-6烷基或一起形成杂环；X表示化学键、O、CO、SO2、OCH2或CH2O；每个R2和R4独立地表示C1-4烷基；R3表示C3-8烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C5-6环烯基或-C1-4烷基-C3-6环烷基；其中R3中的所述C3-6环烷基基团可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)相同或不同的取代基所取代，并且该取代基选自卤素、C1-4烷基或三氟甲基基团；m和n独立地表示0、1或2；p和q独立地表示1或2；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，其中R1表示任选被1、2或3个卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-C(R15)＝NOR16、-NR15COR16、-COC1-6烷基-卤素、-COC1-6烷基-氰基、氰基或C1-6烷氧基羰基基团取代的-芳基；-芳基-X-C3-7环烷基；-芳基-X-芳基；任选被1、2或3个卤素或氧代基团取代的-芳基-X-杂环基；任选被C1-6烷基或芳基基团取代的-芳基-X-杂芳基；任选被1、2或3个C1-6烷基或-COC1-6烷基基团取代的-杂环基；任选被1、2或3个氰基、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或-CONR15R16基团取代的杂芳基；任选被1、2或3个氰基或C1-6烷基磺酰基基团取代的-杂芳基-X-芳基；-杂芳基-X-杂环基；或-杂芳基-X-杂芳基。3.如权利要求2中所定义的式(I)化合物，其中R1表示任选被1、2或3个卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、-COC1-6烷基、-C(R15)＝NOR16、-NR15COR16、-COC1-6烷基-卤素、-COC1-6烷基-氰基、氰基或C1-6烷氧基羰基基团取代的苯基、萘基或2，3-二氢-1-茚酮；-苯基-CO-环丙基或-苯基-CO-环丁基；任选被C1-6烷基或芳基基团取代的-苯基-噻唑基、-苯基-噁二唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-噁唑基或-苯基-异噁唑基；或任选被1、2或3个氰基、卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或-CONR15R16基团取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻唑基。4.如权利要求3中所定义的式(I)化合物，其中R1表示任选被1、2或3个卤素、多卤代C1-6烷基、-NR15COR16、-COC1-6烷基或氰基基团取代的苯基；-苯基-CO-环丙基；任选被C1-6烷基或芳基基团取代的-苯基-噁二唑基或-苯基-噁唑基；或任选被1、2或3个卤素、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基或氰基基团取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或喹啉基。5.如权利要求4中所定义的式(I)化合物，其中R1表示在4-位上任选被-COMe、-COEt或氰基基团取代的苯基；或任选被甲基或CF3基团取代的吡啶基或喹啉基。6.如权利要求5中所定义的式(I)化合物，其中R1表示-6-CF3-吡啶-3-基。7.如权利要求1-6中任一项所定义的式(I)化合物，其中X表示化学键、O或CO。8.如权利要求7中所定义的式(I)化合物，其中X表示化学键或CO。9.如权利要求1-8中任一项所定义的式(I)化合物，其中m表示0。10.如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物，其中n表示0、1或2。11.如权利要求10中所定义的式(I)化合物，其中n表示0或1。12.如权利要求10或权利要求11中所定义的式(I)化合物，其中R2表示甲基。13.如权利要求11中所定义的式(I)化合物，其中n表示0。14.如权利要求1-13中任一项所定义的式(I)化合物，其中q表示1。15.如权利要求1-14中任一项所定义的式(I)化合物，其中R3表示C3-8烷基或C3-6环烷基。16.如权利要求15中所定义的式(I)化合物，其中R3表示异丙基、异丁基或环丁基。17.如权利要求16中所定义的式(I)化合物，其中R3表示异丙基或环丁基。18.如权利要求17中所定义的式(I)化合物，其中R3表示异丙基。19.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，其为E1-E198化合物或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，其为1-异丙基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(5-甲氧基羰基-4-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(4-乙氧基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-{1-[5-(4-甲磺酰基苯基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羰基)-哌嗪；1-异丙基-4-{1-[4-(吗啉代-羰基)-苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪；1-环戊基-4-[1-(4-氰基-苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；(2R，6S)-1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2，6-二甲基哌嗪；1-异戊基-4-[1-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2-氟-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-萘-1-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(3，4-二氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-三氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-二氟甲氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-苯氧基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2，3-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氯苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；(S)-1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-氰基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-异丙基-4-[1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；1-异丙基-4-{1-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-哌啶-4-羰基}哌嗪；1-异丙基-4-[1-(喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]哌嗪；1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；(S)-1-异丁基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(4-环丙基羰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-6-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-环丁基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(2-氰基吡啶-4-基)-哌啶-4-羰基1-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(5-三氟甲基吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-{1-[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-乙酰氨基-3-氟苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-环丁基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(6-氰基-吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-{1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-哌啶-4-羰基}-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；或其药学上可接受的盐。21.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，其为1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(4-氰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；(S)-1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-2-甲基哌嗪；1-异丙基-4-[1-(4-乙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；1-异丙基-4-[1-(4-丙酰基苯基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；或其药学上可接受的盐。22.如权利要求1中所定义的式(I)化合物，其为1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-哌嗪；1-异丙基-4-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-哌啶-4-羰基]-[1，4]-二氮杂环庚烷；或其药学上可接受的盐。23.药物组合物，其包括如权利要求1-22中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。24.如权利要求1-22中任一项所定义的化合物，其用于治疗。25.如权利要求1-22中任一项所定义的化合物，其用于治疗神经疾病。26.如权利要求1-22中任一项所定义的化合物在制备用于治疗神经疾病的药物中的用途。27.治疗神经疾病的方法，所述方法包括给予需要该治疗的患者有效量的如权利要求1-22中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。28.用于治疗神经疾病的药物组合物，其包括如权利要求1-22中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。29.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其任选活化的或被保护的衍生物与式R1-L1化合物反应，在式(II)中，R2、R4、m、n、p和q如权利要求1中所定义，并且R3a如权利要求1中R3所定义或可转化为R3的基团，在式R1-L1中，R1如权利要求1中所定义并且L1表示合适的离去基团如卤原子，随后若必需进行脱保护基反应；或(b)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，在式(III)中，R1、R4、m和q如权利要求1中所定义并且L2表示OH或合适的离去基团，如卤原子，在式(IV)中，R2、n和p如权利要求1中所定义，R3a如权利要求1中R3所定义或可转化为R3的基团；或(c)使式(I)化合物或被保护的转化基团脱保护基；并其后任选(d)互变成其它的式(I)化合物。全文摘要本发明涉及新的具有药理学活性的哌啶羰基哌嗪衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们在治疗神经障碍和精神病中的用途。文档编号C07D211/00GK1809553SQ200480017562公开日2006年7月26日申请日期2004年4月21日优先权日2003年4月23日发明者戈登·布鲁顿,巴里·S·奥莱克,基肖尔·K·拉纳申请人:葛兰素集团有限公司