金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途的制作方法

专利名称：金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有二肽基肽酶IV酶抑制活性的通式(I)的新化合物以及它们的盐、溶剂化物和异构体，本发明还涉及含有它们的药物组合物、通式(I)的化合物的治疗用途、通式(I)化合物的制备方法以及通式(II)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)和(IX)的新的中间体。
酶，即二肽基肽酶IV(DPP-IV)，与淋巴细胞表面糖蛋白CD26相同，为分子量110k道尔顿的多肽，是在哺乳动物的组织和器官中形成的。在其它器官，如肝脏、胰岛、肾皮质、肺部以及前列腺的某些组织和小肠中也发现了该酶。在体液(如在血浆、血清和尿液)中也可以观察到显著的DPP-IV活性。DPP-IV为丝氨酸蛋白酶类酶，具有自肽N-末端裂解二肽的独特的特异性，而末端前的二肽为脯氨酰丙氨酸或羟基脯氨酸。
DPP-IV酶负责分解体内的胰高血糖素样肽，包括肽-1(GLP-1)和肽-2(GLP-2)。酶GLP-1强烈刺激胰腺产生胰岛素，因此对葡萄糖动态平衡具有直接的有利作用，因此DPP-IV抑制剂适于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)以及治疗或预防其它与DPP-IV酶活性相关的疾病，包括但不限于糖尿病、肥胖症、高血脂、皮肤或粘膜疾病、银屑病、肠疼痛(intestinaldistress)、便秘、自身免疫性疾病如脑脊髓炎、补体介导的紊乱如血管球性肾炎、脂肪代谢障碍和组织损伤、心身失调、抑郁和神经精神疾病如焦虑、抑郁、失眠、精神分裂症、癫痫症、痉挛和慢性疼痛、HIV感染、过敏症、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤和压力引起的流产。文献中已报道了大量的DPP-IV抑制剂，但它们均具有许多方面的缺陷，如活性、毒性、物理-化学性质、稳定性和和作用时间。
本发明的目的是制备新的安全有效的并且具有优异的物理化学和生物性质的DPP-IV抑制剂。
申请人发现通式(I)化合物及其异构体、盐和溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物在活性、稳定性和毒性方面具有显著的优势。所述式(I)如下 -其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基(pirazolyl)、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、四嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或者-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-RlaR2-CH基团，其中-Rla为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中
-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基地、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；或-对-甲苯磺酰基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团； -Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团，
根据本领域接受的术语，如果Z代表式(A)、(B)、(C)或(E)，那么5-元五环的氮原子相邻的碳原子的构型优选为S构型，而当Z代表式(D)时，则优选为R构型。
在本说明书中，术语“C1-4烷基”意指具有1-4碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基或异丁基。
术语“C1-4烷氧基”意指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基或异丁氧基。
术语“C2-5烷氧基羰基”意指具有2-5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
术语“C1-4亚烷二氧基”意指具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷二氧基基团，如亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基、亚丁二氧基。
术语“C2-5烷基羰基”意指具有2-5个碳原子的直链或支链烷基羰基基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基或丁基羰基、仲丁基羰基或异丁基羰基。
一大组通式(I)化合物为如下定义的化合物，其中R如上文定义，B代表式(1)、(2)、(4)或(5)基团，且Z代表式(A)、(B)或(D)基团。
这一大组化合物有例如(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-硝基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)内-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(4R)-3-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈；(4S)-3-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-唑烷-4-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；
(2S)-1-(N-{3-[(4-氰基苯基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)氨基]烟酰腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-金刚烷基)氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-(N-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(5-甲基异唑-3-基)氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(喹啉-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-(喹啉-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(4R)-3-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈；(2S)-1-(N-{3-[(4-氰基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-{[4-(三氟代甲基)苄基]氨基}-1-金刚烷基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-氟苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；4-氯-N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)苯甲酰胺；N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基]-1-金刚烷基}-3-氟苯甲酰胺；(2E)-N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-3-苯基丙烯酰胺；N-3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺；(2S)-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)内-氨基-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；6-(9-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)哒嗪-3-甲腈；(2S)-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈。
本发明通式(I)化合物，其中R、B和Z如上文定义，可以通过将通式(II)的环状伯胺
R-B-NH2(II)用通式(III)的氯代乙酰基衍生物烷化制备 -其中Z如上文定义，并且，如果需要，将得到的化合物转化为它们的盐或溶剂化物(流程1)。
在烷化反应中，采用相当量或稍微过量的通式(II)的环状伯胺，产生的氯化氢可以用各种酸结合剂结合，优选采用碱，如三乙胺、碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或清除剂树脂、聚合物结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)(PBEMP)、聚合物结合的二乙胺(PS-DIEA)等。
所述反应通常在25-75℃温度下、在乙腈、醇、四氢呋喃或二烷中进行。
通式(II)的伯胺-如果B部分代表式(2)、(3)、(4)或(5)-可以通过两步反应法(流程2)制备。在第一步中，使含有酰胺侧链的起始原料环状仲胺-通式(IV)化合物， 其中Y代表乙酰基或叔-丁氧基羰基基团，与含有基团R的化合物反应形成通式(V)化合物。
如果R为芳基或杂芳基基团、芳基或杂芳基卤化物，优选采用芳基溴化物或杂芳基溴化物或芳基氯化物或杂芳基氯化物进行芳化反应。芳化反应通常于70-140℃，在极性、质子或非质子溶剂中，在醇(乙醇、正丁醇、正戊醇)中，或不采用溶剂在微波炉中，采用过量的胺或DBU作为酸结合剂进行。芳化反应也可以在非质子或极性溶剂中，于25-110℃，优选在甲苯或二甲氧基乙烷中，采用醇化钠作为酸结合剂并采用复合钯作为催化剂进行(J.Org.Chem.2000，65，1158)。
当R代表R1aR2-CH-或R1b-CO基团时，使通式(IV)化合物-其中Y为乙酰基或叔-丁氧基羰基基团-与通式R1aR2-CHX或R1b-COX-衍生物反应，其中X为离去基团(优选氯原子或溴原子)-通过于0℃左右，采用无机碱或有机碱，优选三乙胺作为酸结合剂进行反应。
根据类似于文献中所述的方法，通式(IV)化合物，可以以几个步骤制备。如果(B)部分代表式(2)或(3)基团，起始原料为3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮(N-苄基莰非啶-8-酮；J.Med.Chem.1994，37，2831)。由此，所需化合物可以通过四步制备。在第二个步骤中得到的同分异构产物可以通过柱层析分离，得到外和内产物，该产物可以进一步以相同的方法反应。
(i)NH2OH×HCl；(ii)Na/正戊醇；(iii)Boc2O；(iv)H2/Pd-C；如果(B)部分代表式(4)基团，那么起始原料为3-苄基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-酮(J.Med.Chem.1994，37，2831)。根据上述反应顺序，无法成功地在任何阶段分离外/内产物，在合成的后期，得到的产物通常包含两种异构体
(i)NH2OH×HCl；(ii)Na/正戊醇；(iii)Boc2O；(iv)H2/Pd-C；如果(B)部分代表式(5)基团，那么起始原料为8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(J.C.S.Perkin I.1997，1307)。自此，在区域选择性Grignard反应中，形成8-苄基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-醇，由此，根据类似于文献中所述的方法，在Ritter反应(Tetrahedron Lett.1996，37，1297)中，得到了外-乙酰胺衍生物，随后脱苄基化，得到所需化合物 (i)MeMgBr；(ii)MeCN，cc.H2SO4；(iii)H2/Pd-C；如果(B)部分代表式(2)、(3)、(4)或(5)基团，可以于酸性条件下，从得到的通式(V)化合物中裂除Y保护基团，得到通式(II)化合物。优选采用三氟乙酸的二氯甲烷溶液，于温度0-30℃下进行氢化反应，或者采用盐酸水溶液或醇制氯化氢溶液，于25-78℃下进行氢化反应。
如果(B)部分代表式(1)基团，那么通式(II)化合物可以通过两种不同的起始原料制备。一个是3-羟基-1-氨基金刚烷(Pharm.Chem.J.(Engl.Trans.)1990，24，35)，将该化合物的氨基基团进行保护，制备叔-丁氧基羰基衍生物，然后用甲磺酰氯处理羟基基团，得到甲磺酰氧基衍生物。利用该离去基团的优异的可离去性，使所述化合物与2-氨基杂环反应-优选在非质子溶剂溶剂中或者不需要溶剂，于100-140℃下进行反应，得到通式(IV)化合物，随后于0-30℃，用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，得到通式(II)化合物
(i)Boc2O；(ii)MsCl；(iii)R-NH2；(iv)TFA另一起始原料为1，3-二氨基金刚烷(Ber.1941，74，1769)，将其酰化、烷化或形成Schiff碱并还原后，得到通式(II)化合物 (i)R1aR2OTs；(ii)R1bCOCl；(iii)RCOCH2Br；(iv)R1aCHO；(v)NaBH4；通式(III)的氯代乙酰基化合物-其中Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团-可以以四步合成法制备(流程3)。
起始化合物为其中氮原子被叔丁氧基羰基基团保护的含氮五环羧酸，即通式(VI)的化合物 其中Z如上文定义。(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)脯氨酸(Z＝(C)部分)和(4R)-3-(叔-丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-4-甲酸(Z＝(D)部分)可以购得，(2S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4，4-二氟脯氨酸(Z＝(A)部分)、(2S，4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-氟脯氨酸(Z＝(B)部分)和(45)-3-(叔-丁氧基羰基)-1，3-唑烷-4-甲酸(Z＝(E)部分)可以制备(Tetrahedron Lett.1998，39，1169和Tetrahedron1994，50，13493)。
在第一个步骤中，采用新戊酰氯或乙氧基羰基氯化物制备混合酐，然后与氨水溶液反应形成通式(VII)的氨基甲酰基衍生物 -其中Z如上文定义。该反应优选于15℃、在卤化溶剂(CHCl3、CH2Cl2)中进行。
在第二步骤中，用醇制氯化氢溶液裂除叔-丁氧基羰基。水解可以于0-25℃进行，得到通式(VIII)的甲酰胺的盐酸盐 -其中Z如上文定义。
在第三步骤中，优选于0℃、在卤化溶剂(CHCl3、CH2Cl2)中，将得到的通式(VIII)的五环饱和甲酰胺用氯代乙酰氯酰化，得到通式(IX)的氯代乙酰基甲酰胺衍生物 -其中Z如上文定义。
在第四个步骤中，将其中Z如上文定义的通式(IX)的氯代乙酰基甲酰胺衍生物脱水，得到通式(III)的氯代乙酰基氰基衍生物。脱水通常于回流温度下，采用磷酰氯在二氯甲烷中进行，或者于低于0℃下，在DMF存在下用草酰氯中进行。
流程1 流程2
流程3生物研究通式(I)化合物对DPP-IV酶的抑制活性可以通过下列方法测定
测定条件DPP-IV源得自CaCo/Tc-7细胞的可溶性粗提取物含量0.8-1μg/测定底物H-Gly-Pro-AMC(Bachem)反应于37℃，与样品一起预温育1小时。于37℃，反应时间30分钟。
终止溶液1M乙酸钠缓冲液(pH＝4.2)反应混合物10μl酶溶液10μl测试化合物或测定缓冲液55μl测定缓冲液25μl底物300μl终止溶液测定荧光光谱采用Tecan读板仪进行测定(激发360nm发射465nm)DPP-IV酶和H-Gly-Pro-AMC底物的反应可以通过于37℃在100mMTris-HCl(pH＝7.5，测定缓冲液)中检测AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)的释放进行。AMC的标准曲线至31.25μM浓度时仍为线性，因此可以采用形成的AMC的相对荧光单位(RFU)。采用360nm激发、465nm发射的过滤器(整合时间为30μs，增进为25，闪光数为50)，通过Tecan荧光光度计和读板仪进行监测。在这些条件下，酶反应至少保持线性30分钟，在高至2.5pg蛋白质时(高至700RFU)，酶依赖性仍为线性。采用1-0.8μg提取的蛋白质，对H-Gly-Pro-AMC的Km为50uM。高于500μM底物浓度时，会引起荧光测定问题(内部过滤作用)，这可以通过稀释样品来解决。
通过于37℃、预温育60分钟，该测定可以最有效地检测活性抑制剂。测定可以通过将0.8-1μg蛋白质提取物的10μl酶溶液(采用测定缓冲液100mM Tris-HCl，pH＝7.5)加至含有10μl测试化合物和55μl测定缓冲液(如果为对照的话，则为65μl测定缓冲液)的孔中进行。预温育后，通过加入25μl 1mM H-Gly-Pro-AMC底物溶液(250μM终浓度)开始反应。最终测试体积为100μl，测试溶液含有1％DMSO，源自测试化合物溶液。反应时间为37℃下30分钟，通过加入300μl 1M乙酸钠缓冲液(pH＝4.2)终止反应。形成的AMC荧光(RFU)通过Tecan荧光光度计和读板仪(整合时间为30μs，增进为25，闪光数为50)测定，采用于360激发、于465nm发射的过滤器。抑制％可以采用对照的RFU和空白的RFU进行计算。
IC50值为衡量本发明的通式(I)化合物对酶抑制效果的特征值。通式(I)化合物具有较低的IC50值，通常小于100nM。例如，终产物(2S)-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(实施例40)显示的IC50值为30nM，终产物(4S)-3-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-唑烷-4-甲腈(实施例9)显示的IC50值为21nM，终产物(2S)-1-(N-{3-[(4-氰基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈(实施例27)显示的IC50值为16nM。它们的作用时间以及它们的活性适合用于治疗。通式(I)化合物以及它们的溶剂化物、异构体、盐和它们的盐的溶剂化物可以通过已知的常规方法，通过将它们与一种或多种药学上可接受的载体材料或稀释剂混合配制为口服或胃肠外给药的药物组合物，并且可以以单位剂量形式给药。适当的单位剂量形式包含口服形式，如片剂、硬或软明胶胶囊、散剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，或通过舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内形式给药，或通过吸入、局部、经皮、皮下、肌内或静脉内、直肠形式和植入形式给药。对于局部给药，本发明化合物可以以霜剂、凝胶、药膏、洗剂形式使用。
例如，单位剂量形式的本发明化合物，如果为片剂，可以包含下列成分通式(I)化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交联羧甲基纤维素钠 6.0mg玉米淀粉 30.0mg羟丙基甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁 3.0mg通式(I)化合物的日剂量取决于很多因素，如患者疾病的性质及严重程度、给药方式以及具体化合物本身。
下列实施例用于说明通式(I)化合物的制备方法，但不用于限制本发明的范围。
实施例1.
(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐一水合物在通式(I)中，R代表嘧啶-2-基基团，B代表式(1)基团，Z代表式(A)基团。
a.)[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基甲酸叔丁酯。
在通式(V)中，R和B如上文定义，Y代表叔-丁氧基羰基基团。
(i)(3-羟基-1-金刚烷基)氨基甲酸叔丁酯将2.51g(15mmol)3-羟基-1-氨基金刚烷(Pharm.Chem.J.(Engl.Trans.)1990，24，35)溶于15ml二烷、15ml水和15ml 1N氢氧化钠溶液的混合物中，然后于冷却并搅拌下加入4.91g(22.5mmol)二碳酸二叔丁基酯。于室温下搅拌混合物16小时，蒸发溶液，残留物溶于50ml乙酸乙酯和50ml水的混合物。随后萃取并分离各相，有机相经硫酸钠干燥。蒸发后，白色晶体残留物用正己烷处理，得到2.61g(65％)产物。M.p.131-132℃。1H-NMR.(DMSO-d6)1.36(s，9H)，1.41(s，2H)，1.48(d，4H)，1.70(d，6H)，2.10(bs，2H)，4.43(s，1H)，6.41(s，1H)。
(ii)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-金刚烷基甲磺酸酯将5.6g(21mmol)(3-羟基-1-金刚烷基)氨基甲酸叔丁酯溶于80ml二氯甲烷中，加入4.4ml(31.5mmol)三乙胺。冷却混合物至0℃，滴加入1.82ml(23.5mmol)甲磺酰氯。于该温度搅拌反应混合物45分钟，然后依次用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥、蒸发，残留物经柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯-氯仿2∶1∶1)并自正己烷结晶，得到2.9g(40％)产物Mp.100-102℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.48(s，2H)，1.77(q，4H)，2.05(t，4H)，2.17(d，2H)，3.10(s，3H)，6.66(s，1H)。
(iii)[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基甲酸叔丁酯于140℃，将1.04g(3mmol)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-金刚烷基甲磺酸酯和1.0g(10.5mmol)2-氨基嘧啶混合物熔融。搅拌15分钟后，冷却熔融物并经柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯-氯仿2∶1∶1)。产物为白色晶体物质，0.7g(68％)。Mp.163-165℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.36(s，9H)，1.52(s，2H)，1.71(d，2H)，1.86(d，4H)，2.07(m，4H)，2.25(m，2H)，6.38(s，1H)，6.49(t，3H)，6.58(s，1H)，8.22(d，2H)。
b.)N-嘧啶-2-基金刚烷-1，3-二胺二盐酸盐在通式(II)中，R和B如上文定义。
将700mg(2mmol)[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基甲酸叔丁酯溶于25ml 20％乙醇制氯化氢溶液中。于室温下搅拌混合物24小时，蒸发至干；残留物用丙酮处理，得到白色晶体物质453mg(68％)。M.p.301-304℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.56(q，2H)，1.78(s，4H)，2.00(q，4H)，2.24(s，4H)，6.78(t，1H)，8.21(br，3H)，7.85(br，1H)，8.46(d，2H)。
c.)(2S)-2-(氨基羰基)-4，4-二氟代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在通式(VII)中，Z代表式(A)基团将5-7g(22.7mmol)(2S)-1(叔-丁氧基羰基)-4，4-二氟脯氨酸(Tetrahedron Lett.1998，39，1169)溶于57ml二氟甲烷，并向溶液中加入3.8ml(27.2mmol)三乙胺。于-15℃，向得到的混合物中加入3ml(25mmol)新戊酰氯，于该温度下，搅拌反应混合物1小时，然后滴加入7ml 25％的氨水，并再持续搅拌1小时。将反应混合物用水、1N氢氧化钠和水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。产物自乙醚结晶得到3.94g(69％)目标化合物。M.p.136-138℃。1H-NMR(CDCl3)1.48(s，9H)；2.3-2.9(m，3-CH2)，3.69(br，次要的)+3.86(m，主要的(5-CH2)，4.53(br，2-CH)，6，0(br，主要的)+6.81(br，次要的(NH2)。
d)(2S)-4，4-二氟代脯氨酸酰胺盐酸盐在通式(VIII)中，Z代表式(A)基团。
将3.93g(15.7mmol)(2S)-2(氨基羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于75ml25％乙醇制氯化氢溶液并于室温下搅拌4小时。向得到的悬浮液中加入150ml乙醚，滤出白色晶体物质，得到2.55g(87％)目标化合物。M.p.232-233℃。1H-NMR(DMSO-d6)2.43-2.51(m，次要的)+2.81-3.05(m，主要的)(3-CH2)，3.71(t，2H，5-CH2)，4.46(t，1H，2-CH)，7.81(s，1H，)8.12(s，1H)(NH2)，10.12(br，2H，NH2+)。
e)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟代脯氨酸酰胺；在通式(IX)中，Z代表式(A)基团将2.54g(13.6mmol)(2S)-4，4-二氟脯氨酸酰胺盐酸盐悬浮于25ml二氟甲烷中，加入4.1ml(29.3mmol)三乙胺，并于-10℃以下，向混合物中滴加入1.2ml(15mmol)氯代乙酰氯的20ml二氯甲烷溶液。搅拌1小时后，将悬浮液倾至450ml乙酸乙酯中，滤除沉淀出的三乙胺盐酸盐。蒸发滤液并层析纯化，洗脱液为氯仿-甲醇4∶1的混合物。得到3.0g(97％)无色油状物，经几天的放置后结晶。M.p.118-121℃。1H-NMR(DMSO-d6)2.34-2.52(m，1H)+2.66-2.83(m，1H)(3-CH2)，4.07-4.29(m，2H，5-CH2)，4.40(qv，2H，CH2Cl)，4.71(m，1H，2-CH)，7.17(br，1H)+7.42(d，1H)(NH2)。
f.)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；在通式(III)中，Z代表式(A)基团。
将10.4g(40mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟脯氨酸酰胺溶于230ml二氯甲烷，并向溶液中加入13ml(140mmol)磷酰氯。回流下加热混合物24小时。在加热过程中溶液变为黄色，沉淀出少量深色树脂。将溶液转入大容器中，加入50g碳酸钾并搅拌1小时。滤除固体盐；蒸发滤液，得到黄色油状物，自正己烷结晶。粗品用70ml乙醚处理，得到6.0g(56％)白色晶体物质。M.p.86-87℃。1H-NMR(CDCl3)2.76-2.98(m，2H，3-CH2)，3.92-4.26(m，2H，5-CH2)，4.46(q，2H，CH2Cl)，5.11(m，1H，2-CH)。
g.)(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基-1-金刚烷基)]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐一水合物将424mg(1.3mmol)N-嘧啶-2-基金刚烷-1，3-二胺二盐酸盐悬浮于10ml二氯甲烷中并用10ml饱和的碳酸钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。残留物溶于10ml乙腈，向溶液中加入229mg(1.1mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈和0.42ml(3mmol)三乙胺。于室温下搅拌混合物40小时、蒸发。残留物溶于30ml二氯甲烷，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。微黄色残留物经柱层析纯化(氯仿-甲醇6∶1)，得到油状产物，用醚制盐酸处理得到二盐酸盐160mg(29％)，m.p.209-212℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.50(d，1H)，1.60(d，1H)，1.88(m，6H)，2.11(m，2H)，2.31(s，4H)，2.84-2.93(m，2H)，4.00(m，1H)，4.01-4.17(m，2H)，4.32(m，1H)，5.18(dd，lH)，6.72(t，1H)，7.61(b，1H)，8.40(d，2H)，9.10(s，2H)。
实施例2.
(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-硝基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三盐酸盐在通式(I)中，R代表3-硝基苄基基团，B代表式(1)基团，Z代表式(A)基团。
a.)N(3-硝基苄基)金刚烷-1，3-二胺在通式(II)中，R和B如上文定义。
将287mg(1.2mmol)1，3-二氨基-金刚烷二盐酸盐(Chem.Ber.1941，1769)悬浮于30ml二氯甲烷中并用30ml饱和的碳酸钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。残留物溶于30ml甲苯，向溶液中加入90mg(0.6mmol)3-硝基苯甲醛和10mg对-甲苯磺酸一水合物。回流混合物2小时，然后蒸发，残留物溶于30ml甲醇，向溶液中加入114mg(3mmol)硼氢化钠。于室温下搅拌16小时后，蒸发溶液，残留物溶于二氯甲烷并用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、蒸发并经柱层析纯化(氯仿-甲醇-25％氨水溶液9∶1∶0.05)。得到浓的油状产物，放置后结晶93mg(26％)。1H-NMR(DMSO-d6)1.40(m，10H)，1.46(s，2H)，2.08(s，2H)，3.80(s，2H)，7.56(t，1H)，7.78(d，1H)，8.05(d，1H)，8.23(s，1H)。
b.)(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-硝基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈三盐酸盐将90mg(0.3mmol)N-(3-硝基苄基)金刚烷-1，3-二胺和50mg(0.24mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈溶于乙腈，向溶液中加入300mg(0.75mmol)聚合物结合的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(PBEMP)。于70℃，搅拌混合物4小时，然后于室温下搅拌20小时。滤除清除剂树脂，蒸发滤液，残留物经柱层析纯化(氯仿-甲醇6∶1)。用醚制盐酸盐酸化形成的油状物，得到目标化合物41mg(29％)，m.p.226-229℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.57(s，2H)，1.95(d，8H)，2.45(d，4H)，2.91(m，2H)，4.14(m，2H)，4.33(m，4H)，5.21(m，1H)，7.74(t，1H)，8.15(t，1H)，8.27(dd，1H)，8.58(s，1H)，9.41(b，2H)，9.77(b，2H)。
实施例3.
N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺二盐酸盐一水合物在通式(I)中，R代表4-甲氧基苄基基团，B代表式(1)基团，Z代表式(A)基团。
a.)N-(3-氨基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺在通式(II)中，R和B如上文定义。
自487mg(2mmol)1，3-二氨基-金刚烷二盐酸盐，如实施例2/a.)所述制备游离碱。溶于20ml二氯甲烷，向溶液中加入253mg(2.1mmol)聚合物结合的二乙胺(PS-DIEA)，并于0℃，向混合物中滴加入119mg(0.7mmol)对-茴香酰氯的20ml二氯甲烷溶液。搅拌24小时后，滤除固体物质并蒸发滤液。残留物纯化经柱层析(氯仿-甲醇-25％氨水溶液9∶1∶0.1)132mg(63％)1H-NMR(DMSO-d6)1.41(m，6H)，1.89(d，6H)，2.11(s，2H)，3.80(s，3H)，6.96(d，2H)，7.47(s，1H)，7.76(d，2H)。
b.)N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺二盐酸盐一水合物如实施例2/b.)所述，使132mg(0.45mmol)N-(3-氨基-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺与87mg(0.42mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲腈在340mg(1.32mmol)PS-DIEA存在下在25ml乙腈中反应。经处理及层析纯化(氯仿-甲醇-25％氨水溶液9∶1∶0.1)并经醚制盐酸盐酸化后，得到目标化合物90mg(46％)。M.p.160-161℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.60(dd，2H)，1.85(m，6H)，2.14(m，2H)，2.30(m，2H)，2.38(m，2H)，2.87(m，2H)，3.79(s，3H)，4.17(m，2H)，4.26(m，1H)，4.47(m，1H)，5.21(m，1H)，6.95(d，2H)，7.71(s，1H)，7.77(d，2H)，9.41(b，2H)，9.02(b，2H)。
实施例4.
(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈在通式(I)中，R代表嘧啶-2-基基团，B代表式(3)基团，Z代表式(A)基团。
a.)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-外-氨基甲酸叔丁酯在通式(V)中，R和B如上文定义，Y代表叔-丁氧基羰基基团。
(i)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮肟于100℃油浴上，将19g(88mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮(J.Med.Chem.1994，37，2831)、200ml乙醇、8.78g(126.4mmol)羟胺盐酸盐和13ml吡啶的混合物加热并搅拌，然后蒸发混合物。向残留物中加入65ml2.5N氢氧化钠溶液，得到的溶液用3×120ml乙酸乙酯萃取。提取物经硫酸钠干燥并蒸发。得到的油经柱层析纯化(正己烷-乙酸乙酯，自9∶1-1∶1)，得到11.05g(54％)白色晶体物质。M.p.92-95℃。(MH+)＝231。
(ii)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-外-胺和3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-内-胺 于室温下，将11.05g(48mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮肟溶于300ml正戊醇。在氮气流和强烈搅拌下，向沸腾溶液中分小份加入12g(52mmol)金属钠。在加入结束后，将反应混合物于回流下再加热半小时。冷却的混合物倾至250ml冷水中，分离各相；有机相用100ml冷水洗涤并用3×100ml 2N盐酸萃取。小心地于冷却下，将酸性溶液用固体氢氧化钾碱化(pH＝13)，并将混合物用二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇，自95∶5-4∶1)，分别得到4.52g(44％)外-异构体(m.p.61-63℃)和1.07g(10％)的内-异构体(m.p.70-72℃)。(MH+)＝217。
(iii)(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-外-氨基甲酸叔丁酯 将4.50g(21mmol)的3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-外-胺溶于10ml二氯甲烷并于冷却下，向溶液中加入5.71g(26mmol)二碳酸二-叔丁酯的10ml二氯甲烷溶液。于室温下搅拌混合物2小时，蒸发并自正己烷结晶，得到5.47g(83％)。M.p.118-119℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.40(s，9H)，1.58-1.67(m，4H)，2.00(s，2H)，2.28(dd，2H)，2.45(d，2H)，3.37(d，1H)，3.46(d，2H)，6，83(s，1H)，7.19-7.30(m，5H)。(MH+)＝317。
(iv)3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-外-氨基甲酸叔丁酯将5.4g(17mmol)(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-外-氨基甲酸叔丁酯溶于50ml甲醇，向溶液中加入1.8g 10％披钯炭，于较小气压下(3-5atm)，氢化混合物。滤除催化剂，蒸发滤液，残留物自乙醚和正己烷的混合物中结晶，得到3.85g(96％)产物。M.p.93-94℃。(MH+)＝227。
(v)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-外-氨基甲酸叔丁酯于室温下，将2.32g(10mmol)3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-外-氨基甲酸叔丁酯、1.15g(10mmol)2-氯代嘧啶、1.8ml(12mmol)DBU和20ml乙腈的混合物搅拌24小时。蒸发反应混合物，向残留物中加入20ml水，用3×10ml二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干燥、蒸发。残留物经硅胶层析纯化，洗脱液为二氯甲烷，得到1.91g(61％)白色晶体产物。M.p.145-146℃。(MH+)＝305。
b.)3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-外-胺在通式(II)中，R和B如上文定义。
向2.1g(6.9mmol)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-外-氨基甲酸叔丁酯的35ml二氯甲烷溶液中加入16.1ml三氟乙酸。于室温下搅拌反应混合物，然后蒸发。冷却下，用饱和的碳酸钠溶液将pH调节至pH＝9；混合物用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。残留物悬浮于正己烷，冷却后，滤出固体物质，干燥，得到0.63g(45％)白色晶体。M.p.105-107℃。(MH+)＝205。
c.)(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈使204mg(1.0mmol)3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-外-胺和208mg(1mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈和0.25ml(1.8mmol)三乙胺在乙腈中如实施例1/g)反应。经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇9∶1)，并用正己烷处理后，得到白色晶体产物200mg(53％)。M.p.50-52℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.44(td，2H)，1.67(m，2H)，2.18(s，2H)，2.42(br，1H)，2.81(m 3H)，3.31(m，2H)，3.47(m，2H)，3.98(m，3H)，4.18(m，1H)，5.08(dd，1H)，6.56(t，1H)，8.32(d，2H)。(MH+)＝377。
实施例5.
(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐在通式(I)中，R代表嘧啶-2-基基团，B代表式(2)基团，Z代表式(A)基团。
a.)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基甲酸叔丁酯在通式(V)中，R和B如上文定义，Y代表叔-丁氧基羰基基团。
(i)(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基甲酸叔丁酯 根据步骤2/a./(iii)，自步骤2/a./(ii)取得的1.0g(4.6mmol)3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-内-胺与二碳酸二叔丁酯，得到1.02g(70％)目标产物。M.p.127-129℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.37(s，9H)，1.53-1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.03(s，2H)，2.07(d，2H)，2.58(dd，2H)，3.24(d，1H)， 3.44(d，2H)，6.60(s，1H)，7.12-7.32(m，5H)。(MH+)＝317(ii)3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-内-氨基甲酸叔丁酯根据步骤4/a./(iv)所述方法，将1.0g(3.2mmol)(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基甲酸叔丁酯进行脱苄化反应，得到0.71g(98％)目标产物。(MH+)＝227。
(iii)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基甲酸叔丁酯根据步骤4/a./(v)所述方法，自0.7g(3.1mmol)3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-内-氨基甲酸叔丁酯与2-氯代嘧啶，得到0.87g(92％)为油状的目标产物。(MH+)＝305。
b.)3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-内-胺在通式(II)中，R和B如上文定义。
根据步骤4/b.)所述方法，将0.87g(2.9mmol)(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-内-氨基甲酸叔丁酯水解后得到0.49g(83％)目标产物。(MH+)＝205。
c.)(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)内-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐根据步骤4/c.)所述方法，自204mg(1.0mmol)3-(嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-内-胺和208mg(1mmol)(2S)-1-(氯代-乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈得到目标产物，为盐酸盐形式。收率152mg(34％)，m.p.＞300℃。1H-NMR(DMSO-d6)1.44(d，2H)，1.98(m，2H)，2.67(s，2H)，2.86-3.00(m4H)，4.09-4.21(m，4H)，4.38-4.48(m，3H)，5.21(dd，1H)，6.71(t，1H)，8.39(d，2H)，9.11(d，2H)。(MH+)＝377。
实施例6.
(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐在通式(I)中，R代表嘧啶-2-基基团，B代表式(5)基团，Z代表式(A)基团。
a.)N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3外-基)乙酰胺；在通式(V)中，R和B如上文定义，Y代表乙酰基基团。
(i)8-苄基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-醇 于-20℃、氮气氛下，用注射器向16.00g(74mmol)8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(J.C.S.Perkin1.1997，1307)的270ml无水四氢呋喃溶液中，滴加入38ml(330mmol)甲基镁溴化物。于-20℃，搅拌反应混合物30分钟，然后温热至室温并继续搅拌16小时。向混合物中加入900ml饱和氯化铵溶液和300ml乙醚。混合并分离后，水相用3×100ml二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相用100ml饱和氯化钠洗涤。合并的有机相经硫酸钠干燥，并蒸发。残留物经硅胶层析(氯仿)。产物为5.95g(35％)油状物质。(MH+)＝232。
(ii)N-(8-苄基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺； 将3.0g(13mmol)8-苄基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-醇溶于15ml乙腈。于冷却及搅拌下，向溶液中小心滴加入12.2ml浓硫酸(t＜30℃)，并于室温下将混合物搅拌16小时。反应混合物倾至100g冰上。用50％氢氧化钾将溶液pH调节至pH＝10。用二氯甲烷萃取混合物；萃取物用浓氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物自正己烷和乙醚的混合物中结晶，得到2.11g(59％)白色晶体物质。M.p.151-155℃。(MH+)＝273。
(iii)N-(3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺 如步骤4/a./(iv)所述方法，将2.10g(7.7mmol)N-(8-苄基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺氢化。脱苄基化后，得到1.20g(86％)目标产物。M.p.63-65℃。(MH+)＝183。
(iv)N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺于回流条件下在正戊醇中，将1.20g(6.6mmol)(3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺、0.76g(6.6mmol)2-氯代嘧啶和1.18ml(7.9mmol)DBU加热8小时。以步骤4/a./(v)所述方法处理反应混合物，得到0.89g(52％)白色晶体物质。M.p.175-176℃。(MH+)＝261。
b.)3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-胺在通式(II)中，R和B如上文定义。
在35ml 2N盐酸中，将0.89g(3.4mmol)N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)乙酰胺回流16小时。冷却反应混合物后，用20％氢氧化钠溶液碱化(pH＝11)并用20ml二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。残留物悬浮于乙醚，过滤；蒸发母液，得到130mg(18％)产物，为淡黄色油状物。(MH+)＝219。
c.)(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈二盐酸盐根据步骤4/c.)所述方法，自110mg(0.5mmol)3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-外-胺和104mg(0.5mmol)(2S)-1-(氯代乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈，分离得到59mg(30％)白色晶体产物。M.p.169-172℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(s，3H)，1.62-1.73(m，5H)，1.80(m，2H)，2.18(d，2H)，2.79-(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，4.04(ddd，1H)，4.30(ddd，1H)，4.55(m，2H)，5.09(dd，1H)，6.57(t，1H)，8.32(d，2H)。(MH+)＝391。
根据实施例1-6所述方法，制备下列表1中的通式(I)化合物。

表1


根据实施例I/a.)所述方法，制备如表2所示的通式(V)化合物，其中B为式(1)基团。
表2 根据实施例1/b.)、2/a.)和3/a.)所述方法，制备表3中所示的通式(II)
化合物-其中B为式(1)基团。
表3


权利要求
1.通式(I)的化合物 -其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或者-苯基基团，该基团独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；或-对-甲苯磺酰基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团； -Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团， -以及上述化合物的异构体、盐和溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团；-Z代表式(A)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团；-Z代表式(B)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
4.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团；-Z代表式(C)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
5.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团；-Z代表式(D)基团，以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
6.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)基团；-Z代表式(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
7.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团、独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(1)基团；-Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
8.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(2)基团；-Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
9.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(3)基团；-Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
10.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或者对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或者氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(4)基团；-Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
11.权利要求1的通式(I)化合物，其中R代表-含氮单环或双环芳族部分，优选吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、三嗪基、四唑基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基或苯并异唑基部分；任选独立被一个或两个下列基团或原子单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C2-5烷氧基羰基基团、卤素原子、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、甲酰胺基基团、氰基基团；或-苯基基团，独立被一个或两个下列基团单取代或二取代C1-4烷基基团、C1-4烷氧基基团、C1-4亚烷二氧基基团、三卤代甲基基团、甲硫基、硝基基团、氰基基团、C2-5烷基羰基基团、C2-5烷氧基羰基基团、C2-8二烷基氨基基团；或者-R1a-CH2-基团，其中R1a为氢、C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、呋喃基或对-甲苯磺酰基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基或氰基基团；或者-R1aR2-CH基团，其中-R1a为C1-4烷基基团、苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、苯丙基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基或呋喃基基团，独立被一个或多个下列基团取代卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基、三卤代甲基、硝基、氨基或氰基基团，或苯基羰基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、-烷氧基、-亚烷二氧基、卤素、三卤代甲基、硝基-、氨基-或氰基基团，且R2代表氢或甲基基团；或者-R1b-CO基团，其中-R1b为C1-4烷基基团，或苯基、苄基、苯基乙基、苯基乙烯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基部分，独立被一个或多个下列基团取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷二氧基基团、卤素原子、三卤代甲基、硝基或氰基基团，或氨基基团，或杂环基团，优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、噻吩基或呋喃基基团；-B代表式(5)基团；-Z代表式(A)、(B)、(C)、(D)或(E)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
12.权利要求1的通式(I)化合物，其中R如权利要求1所定义，B代表式(1)、(2)、(4)或(5)基团；Z代表式(A)、(B)或(D)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
13.权利要求1的通式(I)化合物，其中R如权利要求1所定义，B代表式(1)基团；Z代表式(A)、(B)或(D)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
14.权利要求1的通式(I)化合物，其中R如权利要求1所定义，B代表式(2)或(4)基团；Z代表式(A)基团；以及上述化合物的异构体、盐、溶剂化物，以及它们的盐的溶剂化物。
15.权利要求1的通式(I)的下列化合物(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-硝基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-4-甲氧基苯甲酰胺；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)内-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-甲基-8-嘧啶-2-基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)外-氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(4R)-3-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈；(4S)-3-{N-[3-(嘧啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-唑烷-4-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(1，2，4-三嗪-3-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(吡嗪-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-(N-{3-[(4-氰基苯基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)氨基]烟酰腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-金刚烷基)氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(1，3-噻唑-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-(N-{3-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(5-甲基异唑-3-基)氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-(喹啉-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-(喹啉-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(2S，4S)-4-氟-1-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}吡咯烷-2-甲腈；(4R)-3-{N-[3-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基氨基)-1-金刚烷基]氨基乙酰基}-1，3-噻唑烷-4-甲腈；(2S)-1-(N-{3-[(4-氰基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1-金刚烷基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3-氟苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(哒嗪-3-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-(N-{3-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1-金刚烷基}氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；4-氯-N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)苯甲酰胺；N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基]-1-金刚烷基}-3-氟苯甲酰胺；(2E)-N-(3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)-3-苯基丙烯酰胺；N-3-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-1-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺；(2S)-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)内-氨基-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；(2S)-4，4-二氟-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；6-(9-{[2-(2-氰基-(2S)-4，4-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]氨基}-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)哒嗪-3-甲腈；(2S)-1-[N-(3-嘧啶-2-基-3-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)氨基乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；以及它们的盐、溶剂化物以及它们的盐的溶剂化物。
16.药物组合物，其特征在于该药物组合物包含以游离形式或盐形式存在的通式(I)化合物或它们的异构体或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂或稀释剂，在式(I)中，R、B和Z如权利要求1所定义。
17.制备通式(I)化合物的方法，在式(I)中，R、B和Z如权利要求1定义，其特征在于使通式(II)化合物R-B-NH2(II)-其中R和B如上文定义，与通式(III)化合物反应 -其中Z如上文定义，然后将得到的通式(I)化合物或它的盐自反应混合物中分离。
18.制备通式(I)化合物的方法，在式(I)中，R和Z如权利要求1定义，且B意指式(1)基团，其特征在于，所使用的通式(II)化合物，其中R如权利要求1定义且B意指式(1)基团，是采用3-羟基-1-氨基-金刚烷作为原料，根据本申请说明书第11页所述的反应流程制备的。
19.通式(I)化合物在制备用于抑制DPP-IV酶活性并且由此用于治疗与DPP-IV酶相关的疾病的药物组合物中的用途，在式(I)中，R、B和Z如权利要求1所定义。
20.抑制DPP-IV酶并且由此治疗与DPP-IV酶相关的疾病的方法，其特征在于施用治疗有效量的游离形式或盐形式的权利要求1所述的通式(I)化合物。
21.通式(II)化合物及其盐R-B-NH2(II)其中R和B如权利要求1定义。
22.通式(V)化合物 其中R和B如权利要求1所定义，且Y指乙酰基叔丁氧基羰基基团。
23.通式(VII)化合物 其中Z代表式(A)、(B)、(D)或(E)基团。
24.通式(VIII)化合物 其中Z代表式(A)、(B)、(D)或(E)基团。
25.通式(IX)化合物 其中Z代表式(A)、(B)、(D)或(E)基团。
26.通式(III)化合物 其中Z代表式(A)、(B)、(D)或(E)基团。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新化合物，所述化合物为强的DPP－IV酶抑制剂。
文档编号C07D401/12GK1845921SQ200480024974
公开日2006年10月11日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年8月29日
发明者P·奥劳尼, I·巴塔, S·巴托里, E·博龙考伊, P·博维, Z·卡布依, E·舒尚, T·绍博, K·乌尔班-绍宝, M·瓦尔高 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司