环烷基氨基酸化合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：环烷基氨基酸化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，更具体地说涉及用于制备环烷基氨基酸的组合物以及制备环烷基氨基酸的方法。
背景技术：
环烷基氨基酸在药剂的制备中是有用的化合物。例如，环丁烷氨基酸可用于肽合成和在硼中子俘获治疗(BNCT)中治疗癌症(参见Kabalka，G.W.；Yao，M.-L.，Tetrahedron Lett.，2003，1879-1881.Srivastava，R.R.；Singhaus，R.R.和Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1999，64，8495-8500.Srivastava，R.R.；Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1997，62，8730-8734.Srivastava，R.R.；Singhaus，R.R.和Kabalka，G.W.J.Org.Chem.1997，62，4476-4478.)。因此，本领域需要一种使用便宜且易于处理的原料来大规模生产这类产物的合成路线。
对于环烷基氨基酸的合成，本领域只报道过很少的几种路线。1937年Demyanov报道了方案1所示化合物的制备，其中由环丁烷二酰胺通过重排得到乙内酰脲，再接着进行碱水解。
方案I
(Demyanov，N.A.；Tel’nov，S.M.Izv.Akad.Nauk.SSSR，Ser.Khim.1937，529)，1964年上述方法再次被描述(Dvonch，W.；Fletcher，H.；Alburn，H.E.J.Org.Chem.1964，29，2764)。根据不同目标产物对上述方案所采取的近代改进可参见Tanaka，K.-I.；Iwabuchi，H.；Sawanishi，H.TetrahedronAsymmetry1995，6(9)，2271。
Strecker反应也是一种由酮和醛出发制备氨基酸的已知方法。Strecker，A.Ann.1850，75，27；综述参见Barrett，G.C.，Chemistry and Biochemistry of theAminoacids(Chapman和Hall，New York，1985)，第251-261页。Strecker反应还适用于氧杂环丁烷酮(oxetanones)。Kozikowski，A.P.；Fauq，A.H.Synlett 1991，783。
已经报道过环丁酮至乙内酰脲的转化。参见Goodman，M.；Tsang，J.W.；Schmied，B.；Nyfeler，R.J.Med.Chem.1984，27，1663；Coomeyras，A.；Rousset，A.；Lasperas，M.Tetrahedron 1980，36，2649。
制备环烷基氨基酸的其它路线是通过如下方案II所示的Curtis重排。参见Haefliger，W.；Kloppner，E.Helv.Chim.Acta 1982，65，1837)。
方案II酰胺的霍夫曼重排也有过报道。参见Huang，Lin和Li，J.Chin.Chem.Soc.，1947，15，33-50；Lin，Li和Huang，Sci.Technol.China，1948，1，9；Huang，J.Chin.Chem.Soc.，1948，15，227；M.L.，Izquierdo，I.Arenal，M.Bernabe，E.Alvearez，E.F.，Tetrahedron，1985，41，215-220；Zitsane，D.R.；Ravinya，I.T.；Riikure，I.A.；Tetere，Z.F.；Gudrinietse，E.Yu.；Kalei，U.O.；Russ.J.Org.Chem.；EN；35；10；1999；1457-1460；Zorkae；Zh.Org.Khim.；RU；35；10；1999；1489-1492。还描述过使用NBS/DBU的霍夫曼反应X.Huang，M.Seid，J.W，Keillor，J.Org.Chem.1997，62，7495-7496。
发明详述在本发明的主要方面提供了式I的环烷基氨基酸化合物及其可药用盐、盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、旋光异构体；对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、酯、互变异构体、单个异构体、以及异构体的混合物 式I其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的环烷基；X是C0-8。
本发明还涉及制备式I的环烷基氨基酸的方法， 式I所述方法包括下述步骤步骤a)氨基化作用 其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的环烷基；X是C0-8；步骤b)酸处理
其中X定义同上。
在本发明另一实施方案中，X是0或1。
在本发明另一实施方案中，甲醇被用作所述的醇溶剂。
在本发明另一实施方案中，醇在无机盐过滤之前被除去。
本发明还提供了采用本文所述方法可用于制备环烷基氨基酸的通式II的环氨基腈化合物 式II其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基、CF3取代的环烷基；并且X是0-8。
术语和定义所用化学术语和惯例在本文中未被明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据上下文和所公开的内容能得出的含义。然而，除非明确指出与此相反，本说明书和权利要求书中使用的下述术语具有下面所指定的含义，并且遵守下面的惯例。
术语“本发明化合物”及其等价描述是指包含本文所述的通式，如果上下文允许的话，包括其互变异构体、前药、盐(特别是可药用盐)、以及溶剂化物和水合物。通常情况下优选将本发明化合物以及定义本发明化合物的通式理解为仅仅包括其稳定化合物而不包括其不稳定化合物，即使该不稳定化合物按照字面上的理解被包含在该通式化合物范围内。类似地对于中间体而言，不论其是否被请求保护，只要上下文允许，均意味着包含它们的盐和溶剂化物。为了清楚，在上下文允许的情况下有时给出了具体实例，但是这些实例仅仅是供示例性说明，并不意味着将上下文允许的其它实例排除在外。
术语“任选的”或“任选地”是指后面所述的事件或情形可以出现或不出现，这样的描述包括该事件或情形出现的实例以及该事件或情形不出现的实例。例如，“任选被取代的环烷基”是指该环烷基可以被取代，也可以不被取代，该描述同时包括被取代的环烷基和不具取代基的环烷基。
术语“被取代的”是指基团或部分的原子上的任意一个或多个氢(不论是否被明确指出)被选自指定取代基中的基团所替代，条件是不超出该原子的正常价键并且这样的取代得到稳定的化合物。如果连接取代基的键显示通过该键与环上的两个原子相连，那么该取代基可以连接在环上的任何原子上。当列出了取代基但未指明该取代基与化合物其余部分相连的原子时，那么该取代基可以通过上述取代基中的任意原子相连。一般来说，当任何一个取代基或基团在任意部分或化合物中出现不止一次时，那么其每次出现时的定义与其它各次出现时的定义无关。然而，上述取代基和/或变量的组合都是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物。
各反应的收率在本文中以占理论收率的百分比来表示。
术语“可药用盐”是指落入合理的医学判断范围内的适合用于与人和低等动物组织接触使用而不表现出不适宜的毒性反应、刺激反应、过敏反应等的本发明化合物的盐，这类盐具有合理的利益/危害比，通常是水或油溶性或者可分散的，同时对其希望的用途有效。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。由于本发明化合物既可以以游离碱也可以以盐的形式使用，因此在实际中使用盐形式相当于使用碱形式。适宜盐的列表参见例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页，在此将其全部内容引入作为参考。
术语“水合物”是指其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
下面所讨论的本发明化合物包括其游离碱或酸、它们的盐、和前药，另外尽管没有明确描述或指明，还可以包括其结构中的氧化硫原子或季铵化氮原子，尤其是其可药用形式。这些形式特别是可药用形式包括在本发明权利要求书的范围内。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量、但是对于空间原子的排列或构型不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
术语“立体异构体”或“旋光异构体”是指具有至少一个手性原子或者受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如某些联苯、丙二烯和螺化合物)从而可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于不对称中心以及其它化学结构存在于可能导致立体异构的本发明化合物中，因此本发明包括这些立体异构体及其混合物。本发明化合物及其盐包括不对称碳原子，因而可以以单个立体异构体形式、外消旋物、以及对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物可以以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离得到纯的立体异构体，也就是单独的对映异构体或非对映异构体、或者立体异构体-富集的混合物。如下文中讨论的那样，化合物的单独的立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂、或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。
术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此之间不构成镜像的旋光异构体。
术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单个对映异构体的混合物。
术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
本发明的某些化合物可以以不止一种的互变异构形式存在。如上所述，本发明化合物包括所有的这些互变异构体。
本领域熟知的是，化合物的生物活性和药理活性对于化合物的立体化学敏感。因此，例如各对映异构体通常具有显著不同的生物活性包括在药物代谢动力学特性包括代谢作用、蛋白结合等方面的不同，以及不同的药理活性包括所显示的活性的类型、活性的程度、毒性反应等。因此，本领域技术人员应当理解，某种对映异构体当比其它对映异构体富集或者当与其它对映异构体分离时，它可能具有更高的活性或者可以显示出有益的效果。另外，本领域技术人员应当知道如何根据现有技术的公开内容和知识来分离、富集、或选择性制备本发明化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但是其效果通常低于使用相同用量的对映纯的药物；实际上，在某些情形中，一种对映异构体可能不具有药理活性，而仅仅是起简单的稀释剂作用。例如，尽管布洛芬以前是以外消旋物形式使用的，但是已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情形中，尽管R-异构体没有活性，但是其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。另外，各对映异构体的药理活性可能具有明显不同的生物活性。例如，S-青霉胺是慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，某些纯的对映异构体相对于外消旋物更具优势，这是因为已有报道指出，相对于外消旋混合物而言，纯化的单个异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果某种对映异构体相对于其它对映异构体而言具有更高的药理活性和更低的毒性、或者具有更优选的体内分布，那么优选给药这种对映异构体在治疗上将更有效。通过这种方式，接受治疗的患者可以服用更低总剂量的药物以及更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或者其它对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所需对映体过量(ee)或对映异构纯的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映有择合成(enantioselective synthesis)的各种方法，或者也可以联用这些方法来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别能力，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映有择的主体-客体配位作用、拆分或使用手性辅剂进行合成、对映有择合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映有择结晶。这些方法概括性地公开在Chiral Separation TechniquesA PracticalApproach(第二版)，G.Subramanian(著)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；以及SatinderAhuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。另外还已知多种熟知的用于量化对映体过量或纯度的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及识别绝对构型和构像的方法，例如CD ORD、X-射线结晶法或NMR。
一般来说，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及其混合物，无论是单个的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
环烷酮(cycloalkyanones)-应该理解的是，不同的环烷酮例如环丁酮均可用于本发明中。环烷酮可以按照通过Dieckmann缩合反应(Schaefer，J.P.，和Bloomfield，J.J.Org.React.1967，15，1-203)经典制备的环烷酮中描述的一般方法制备，另外还可以通过氧化适宜的醇制备得到。环烷酮还可以商购得到。优选的环烷酮是环丁酮。
溶剂-应该理解的是，各种不同的溶剂均可用于本发明中。可接受的溶剂包括含有1-5个碳的直链和支链醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇、仲丁醇、叔丁醇。无水醇有助于防止腈早期水解，同时促进氨基腈的形成。优选的溶剂是甲醇。
氰化物盐-应该理解的是，不同的氰化物盐均可用于本发明中。可接受的氰化物盐包括但不限于NaCN、KCN、LiCN、TMSCN。优选的氰化物盐是NaCN。
胺-应该理解的是，除了NH3之外，凡可以在随后的步骤中转化为伯胺的试剂也可用于本发明中。可以使用脂肪族伯胺。优选的试剂是NH3。
无机干燥剂-无机干燥剂可用于本发明中。适宜的无机干燥剂可以包括但不限于MgSO4、NaSO4和分子筛。优选的干燥剂是MgSO4。
水解剂-应该理解的是，各种水解剂均可用于本发明中。水解剂优选是含水试剂，例如磷酸、硫酸、磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸和盐酸。最优选的水解剂是盐酸。
缓冲溶液-应该理解的是，本发明可以使用具有碱例如NH3和弱酸(NH4Cl)的缓冲溶液，这样可以获得更好的转化率。可以使用的其它碱和弱酸包括NH4OAc、NH4NO3和(NH4)2SO4。
一般合成方法本发明提供了通式I的环烷基氨基酸的组合物及其制备方法。
式I
其中X和A定义同上。
本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。制备本发明化合物过程中使用的中间体可以商购得到，或可以方便地通过本领域技术人员已知的方法制备得到。
最佳反应条件和反应时间可根据所用的具体反应物而变化。除非另有限定，本领域普通技术人员可以方便地对溶剂、温度、压力、以及其它反应条件进行选择。合成实施例部分提供了具体的步骤。通常，反应进程可以通过HPLC或薄层色谱法(TLC)监测，如果需要的话，中间体和产物可以通过硅胶色谱法和/或重结晶纯化。
步骤a)氨基化作用 其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基、CF3取代的环烷基；X是C0-8。
步骤布置烧瓶、反应器、或其它适宜容器以实现在惰气氛下使用机械搅拌回流浓缩。将容器抽空并惰性化，然后进料2-100当量的无机干燥剂例如MgSO4、Na2SO4、或分子筛和氰化物盐。随后加入铵盐例如NH4Cl或NH4OAc，使用相对于所用酮而言0.1-10摩尔当量。然后再次将反应容器惰性化，进料NH3的无水醇溶液。可以使用含有1-5个碳的直链和支链醇，NH3浓度可以是饱和(取决于所用醇，通常为4-5M)至稀释的，即～0.25M。NH3摩尔当量必须大于所用酮的摩尔当量。然后向搅拌均匀的混合物中加入酮，可以是纯净的也可以是在适宜醇中的溶液形式。随后将混合物在0℃至～60℃、优选25℃至～60℃下搅拌1-48小时，直到分析显示酮消耗完全。混合物冷却后，在环境温度下真空除去溶剂。可以使用低或高真空，同时可以在任意时刻加入任意的非极性质子惰性有机溶剂以共沸蒸馏除去醇。优选的质子惰性试剂包括EtOAc、iPrOAc、Et2O、MTBE、二丁基醚、庚烷、环己烷、甲基环己烷和甲苯。当分析显示醇含量低于5％体积时，将所得到的浆状物冷却至0℃至40℃，在惰性气氛下过滤或离心除去所有无机杂质。随后将含有氨基腈的滤液用无水酸溶液处理，沉淀析出氨基腈酸盐。
在过滤无机盐之前除去极性醇溶剂。因为无机盐在醇溶剂中具有一定的溶解性，先进行过滤可能使得产物中含有无机杂质。因此，在除去醇之后再过滤可以得到不含无机杂质的产物。这被认为是有利的，这是因为终产物氨基酸可溶解于所有能够溶解无机杂质的相同溶剂中，从而使得纯化非常困难。
所用酸可以是任意一种溶解于非极性有机溶剂中的有机或无机酸，或者以气体形式加入。酸浓度可以是0.1M至6M，按摩尔计算，酸的当量至少应当为加料酮的75％。然后将所得到的浆状物在-80℃至25℃之间的任意温度搅拌0.1-48小时以完全形成盐。随后将所得到的浆状物在惰性气氛下过滤或离心以分离除去固体形式的氨基腈酸盐。然后可以将该盐干燥至恒重，或者任选用5-500％体积的最初量(original batch volume)洗涤，随后干燥至恒重。可将滤液置于降低的温度下，随后再次过滤或离心得到第二批氨基腈酸盐。
另外还认为，在有机溶剂存在下进行由氨基腈到其酸盐的转化也是有利的。这样可以保证除去可能存在的所有有机杂质。通过同时除去无机杂质和此处的有机杂质，得到相当高纯度的氨基腈酸盐。反过来，这样也可以使得在水解步骤中生成相当高收率和纯度的氨基酸。高纯度被认为是90％，最优选为95％。
步骤b)酸处理
其中A和X定义同上。
步骤将氨基腈酸盐进料至烧瓶、反应器、或者其它适宜的反应容器中。然后加入强酸的水溶液。可以任选加入极性共溶剂例如C1-5醇或甘醇二甲醚(glymes)。酸的选择范围较宽，包括HCl、H2SO4、HNO3、H3PO4、甲磺酸以及其它的强无机和有机酸。酸的浓度可以是2M至20M。然后进行水解直到分析显示腈已经水解。上述步骤可以在25℃至溶剂沸点之间的温度下进行。反应结束后，真空除去溶剂得到酸盐形式的氨基酸。可以加入极性溶剂以共沸蒸馏干燥该产物溶液。如果需要两性离子的话，可以使用任何适宜的碱将pH调节至接近该氨基酸的等电点，然后分离得到固体沉淀形式的产物，或者接着再用任何适宜的有机溶剂萃取该含水混合物。
合成实施例为了保证更完全地理解本发明，给出了下面的实施例。这些实施例仅仅是为了示例性描述本发明实施方案的目的，并不意味着以任何方式构成对本发明范围的限制，因此如本领域技术人员所知晓的那样，针对个别化合物如果需要的话可以对具体的试剂或条件进行变型。
实施例1
氨基腈HCl2。将配有机械搅拌器和回流冷凝器的四颈1L圆底烧瓶抽空/充入N2(3次)，然后进料23.6g MgSO4(过量)、6.71g NaCN(137mmol，1.02当量)和3.53g NH4Cl(67.4mmol，0.5当量)。烧瓶再次抽空/充入N2(3次)，然后加入168mL 4.9M NH3/MeOH(825mmol，6.1当量)。启动搅拌器，然后加入纯净的10.0mL环丁酮(cyclobutanone)1(134mmol，1当量)。混合物随后在氮气氛的环境温度下搅拌16小时，随后在55℃下加热5小时。混合物冷却后，在高真空、环境温度下除去全部溶剂。残余物随后悬浮于300mL MTBE中，在N2下过滤到圆底烧瓶中，固体用150mL MTBE洗涤。然后立即将滤液冷却至0℃，用75mL 2.87M HCl/MTBE(215mmol，1.6当量)逐滴处理。在0℃下搅拌2小时后，浆状物在N2下过滤，收集固体。将滤液冷却至0℃并再次过滤。所有固体用150mL MTBE在N2下洗涤得到9.5g为无色固体的氨基腈HCl2(54％)。13C NMR(如下)显示为纯净化合物。13C NMR(100MHz，DMSO)δ119.20(s)，46.29(s)，31.44(t)，14.66(t)。
氨基酸HCl3。将1.00g氨基腈HCl(7.55mmol，1当量)溶解于10mL 6NHCl中，在N2下加热至回流。12小时后，混合物冷却至环境温度，在高真空下除去挥发物，用甲醇共沸蒸馏除去最后痕量的H2O，得到1.15g为无色固体的氨基酸HCl3(＞99％)。13C NMR(如下)显示为纯的化合物。13C NMR(100MHz，DMSO)δ172.41(s)，56.37(s)，29.30(t)，14.48(t)。通过将商购氨基酸样品(Narchem Lot 45-34-D)用6N HCl转化为其HCl盐，得到13C NMR波谱，证实两者结构吻合。其显示出与上述合成样品相同的13C NMR共振。
权利要求
1.式I的环烷基氨基酸化合物及其可药用盐、盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、旋光异构体；对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、酯、互变异构体、单个异构体、以及异构体的混合物 式I其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的环烷基；X是C0-8。
2.权利要求1的化合物，其中X是0或1。
3.制备式I的环烷基氨基酸的方法， 式I其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的环烷基；X是C0-8；所述方法包括下述步骤a)用氰化物盐、胺和醇溶剂使环烷酮进行氨基化作用得到环烷基氨基腈；b)用酸处理步骤A的产物得到环氨基酸。
4.权利要求3的方法，其中所述盐选自NaCN、KCN、LiCN或TMSCN。
5.权利要求3的方法，其中所述盐是NaCN。
6.权利要求3的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇、仲丁醇或叔丁醇。
7.权利要求3的方法，其中所述醇是甲醇。
8.权利要求3的方法，其中所述醇在过滤无机盐之前除去。
9.权利要求3的制备式I化合物的方法 式I其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基或CF3取代的环烷基；X是C0；所述方法包括下述步骤a)用氰化钠盐、胺和甲醇使环烷酮进行氨基化作用得到环丁基氨基腈；b)用HCl处理步骤A的产物得到环氨基酸。
10.通式II的化合物 式II其中A是任选被部分或完全卤化且任选被一个或多个OH、NH2、C1-6、SO2、苯基、CF3取代的环烷基；且X是0-8。
全文摘要
本发明涉及药物领域，更具体地说涉及用于制备环烷基氨基酸和噁唑烷酮(oxazolidiones)的新组合物，以及制备环烷基氨基酸的方法，所述环烷基氨基酸任选被部分或完全卤化并任选被一个或多个羟基、氨基、磺酰基(sulfoxy)、苯基或三氟甲基(triflouro)取代。
文档编号C07C227/22GK1842514SQ200480024698
公开日2006年10月4日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年8月27日
发明者卡尔·A·布萨卡, 卡尔·G·格罗津格 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司