专利名称：3－(2，4，5－三氟－3－甲氧基－苯基)－3氧代－丙酸乙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药重要中间体的制备新方法。
背景技术：
喹诺酮类化合物尤其是氟喹诺酮类化合物以其高效、广谱的抗菌活性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大成功。四十多年的研究历史表明，8位取代基为甲氧基的时候能够最大限度的减小光毒性。所以很多著名喹诺酮药物的结构中6位为氟，8位为甲氧基。例如加替沙星(1)、巴罗沙星(2)和莫西沙星(3)。
同时，许多在研的重点药物也含有此种母核结构，例如化合物4至化合物8。
以上化合物都有很大的市场价值和潜在市场价值，发展前景广阔。但成本一直居高不下，这和母核的成本过高有关，更直接的说是和母核合成重要中间体3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(I)的价格过高有关。
国内外对化合物(I)研究报道不多，大多数的文章以其作为直接原料，追踪其文献报道化合物(I)的合成路线采用了昂贵的原料(丙二酸单乙酯)和溶剂(丁基锂)，并要求低温(-78℃)，成本很高(Sanchez等，J.Med.Chem.1995，38，4478)。
发明内容
本发明的目的在于设计一条合成化合物(I)的新路线，降低成本，增加可操作性。
反应路线 上述合成路线中，包括以下制备步骤1，步骤A向乙醇的金属化合物的无水乙醇溶液中加入与乙醇的金属化合物等当量(或适当过量)的丙二酸二乙酯，待反应结束，旋干乙醇，加入与步骤B相同的无水有机溶剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度为-25℃到78℃，反应时间为1-72小时。反应完毕后一般采用的后处理方法包括减压蒸除溶剂等。金属化合物中的金属优选Na和Mg。
2，步骤B向由步骤C制得的无水有机溶液中，缓慢加入化合物(II)的无水有机溶液进行取代反应。根据具体化合物的反应情况，反应温度为-25℃到90℃，反应时间为1-72小时。反应完毕后一般采用的后处理方法包括调节PH值、萃取、洗涤、减压蒸除溶剂等。在经过后处理所得到的产物用核磁共振或质谱等来检测证明。
反应中所使用的无水有机溶剂包括对反应无不良影响的任何溶剂。其中优选使用甲苯和二氯甲烷。为了提高起始化合物(II)的反应效率，方便后处理操作，步骤C制得的无水有机溶液中反应底物相当于起始化合物(II)的等摩尔量至2倍摩尔量，优选1.1倍摩尔量至1.5倍摩尔量。起始化合物(II)由市场上购得。
3，步骤C由步骤B制得的化合物(III)可不经纯制，直接在酸或碱的存在下在水中进行水解脱羧反应。反应温度为室温到100℃，反应时间为1-72小时。反应完毕后一般采用的后处理方法包括萃取、洗涤、干燥、减压蒸除溶剂、重结晶等。在经过后处理所得到的产物用核磁共振或质谱等来检测证明。
反应中所使用的酸或碱包括一切可用于酯水解的化合物。其中酸优选盐酸、硫酸和对甲苯磺酸；碱优选氢氧化钾和碳酸氢钠。其中本步骤更倾向于用酸。酸或碱的使用量用催化量，相当于起始化合物(II)的0.001倍摩尔量至0.01倍摩尔量，优选0.002倍摩尔量至0.004倍摩尔量。
有益效果本发明人设计的合成路线与现有技术比较有如下优势1，原料便宜易得，反应中所用到的丙二酸二乙酯、乙醇钠和酸(或碱)等都是工业中及其常用、易得并价廉的原料；2，溶剂便宜易得，乙醇、甲苯(或二氯甲烷)和水等都是工业中及其常用、易得并价廉的溶剂，而且可以回收利用；3，反应不需低温，实验条件温和、操作简易、适用度广；4，两步反应中间不需纯制，简化了操作，降低了成本；5，本反应适合工业生产。
具体实施方法下面进一步用实施例说明本发明，它不限制本发明下述制备例中所用常用试剂，均为市售试剂；核磁共振谱由VarianMercury-400傅里叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由MAT-95型质谱仪测定，熔点仪采用Büchi 510，温度计未校正，元素分析仪采用Leco CHN-2000。
实施例1 3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(化合物III)的制备 镁屑(1.21g，50.4mmol)溶于无水乙醇(12ml)中，2小时后待镁带消失后，在室温下加入丙二酸二乙酯(7.4ml，51.1mmol)，在78℃下回流2h。减压蒸除乙醇，加入无水甲苯(20ml)稀释，保持0℃向溶液中加入2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物II)(10.26g，45.8mmol)的无水甲苯(20ml)溶液，室温反应6h。0℃将溶液倾入0℃的3N盐酸(40ml)中，搅拌10分钟，分液，水层用甲苯(40ml)萃取2次，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥。蒸除甲苯得油状物3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(15.2g，95.3％)。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.11+1.29+1.36(6H，t，J＝7.08Hz)，4.03+4.05(3H，s)，4.10+4.29+4.36(4H，q，J＝7.08Hz)，5.12+13.77(1H，s，烯醇异构)，6.99～7.05+7.50～7.57(1H，m)。EI(M/Z)348(M+，16)，189(100)(数据是用经过纯制的产物测得)。
实施例2 3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(化合物III)的制备 乙醇钠(3.45g，50.7mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，室温加入丙二酸二乙酯(7.4ml，51.1mmol)，在78℃下回流2h。减压蒸除乙醇，加入无水二氯甲烷(20ml)稀释，保持0℃向溶液中加入2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物II)(10.26g，45.8mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液，室温反应5h。0℃将溶液倾入0℃的3N盐酸(40ml)中，搅拌10分钟，分液，水层用二氯甲烷(40ml)萃取2次，合并二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥。蒸除二氯甲烷溶剂得油状物3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(14.9g，93.5％)。
实施例3 3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物I)的制备 制得的3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(9.05g，26mmol)，加入对甲苯磺酸(11mg，0.058mmol)的水(15ml)溶液，在100℃下回流反应9h。冷却至室温，加入饱和碳酸钠(10mg)，搅拌5分钟。用二氯甲烷(20ml)萃取水溶液3次。合并的二氯甲烷溶液依次用饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(6.32g，88.1％)。放置得到固体。
1HNMR(CDCl3)δ，ppm1.27+1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94+5.81+12.71(1H，s)，4.057+4.059(2H，q)，7.38～7.44，+7.45～7.51(1H，m)。EI(M/Z)276(M+，32)，189(100)。
实施例4 3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物I)的制备 制得的3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯(9.05g，26mmol)，加入碳酸氢钠(8mg，0.095mmol)的水(15ml)溶液，在100℃下回流反应1h。冷却至室温，加入甲酸胺(8mg)，搅拌5分钟。用二氯甲烷(20ml)萃取水溶液3次，。合并的二氯甲烷溶液依次用饱和甲酸胺溶液、水和饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(6.31g，87.9％)。放置得到固体。
实施例5 3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(化合物I)的制备 镁屑(24.2g，1.008mol)溶于无水乙醇(240ml)中，加入碘片(1g)，3小时后待镁带消失后，在室温下加入丙二酸二乙酯(148ml，1.02mol)，在78℃下回流2h。减压蒸除乙醇，加入无水甲苯(300ml)稀释，保持0℃向溶液中加入2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰氯(化合物II)(205.2g，0.916mol)的无水甲苯(300ml)溶液，室温反应6h。0℃将溶液倾入0℃的3N盐酸(800ml)中，搅拌15分钟，分液，水层用甲苯(600ml)萃取2次，合并甲苯溶液，无水硫酸钠干燥。蒸除甲苯得油状物3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯甲酰基)-丙二酸二乙酯粗产物(312g)。不经纯制，加入对甲苯磺酸(371.8mg，0.058mmol)的水(400ml)溶液，在100℃下回流反应9h。冷却至室温，加入饱和碳酸钠(330mg)，搅拌15分钟。用二氯甲烷(400ml)萃取水溶液3次。合并的二氯甲烷溶液依次用饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，得3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(223.3g)的半固体。用乙酸乙酯(500ml)重结晶，得到(211g，83.4％总收率)白色固体。
权利要求
1.一种3-(2，4，5-三氟-3-甲氧基-苯基)-3氧代-丙酸乙酯的制备方法，包括如下步骤 步骤A向乙醇的金属化合物的无水乙醇溶液中加入与乙醇的金属化合物的丙二酸二乙酯，待反应结束，旋干乙醇，加入与步骤B相同的无水有机溶剂反应，反应完毕后采用的后处理方法包括减压蒸除溶剂，金属化合物中的金属优选Na和Mg；步骤B向由步骤C制得的无水有机溶液中，缓慢加入化合物(II)的无水有机溶液进行取代反应，反应完毕后采用的后处理方法包括调节PH值、萃取、洗涤、减压蒸除溶剂所得到的产物用核磁共振或质谱来检测；步骤C由步骤B制得的化合物(III)，直接在酸或碱的存在下在水中进行水解脱羧反应，反应完毕后采用的后处理方法包括萃取、洗涤、干燥、减压蒸除溶剂、重结晶，用核磁共振或质谱来检测产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A反应温度为-25℃到78℃。反应时间为1-72小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B反应温度为-25℃到90℃。反应时间为1-72小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B反应的无水溶剂优先为甲苯、二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物II用量为1摩尔至2摩尔。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物II的用量为1.1摩尔至1.5摩尔。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤C化合物III，与酸或碱存在下水中进行脱羧反应。反应温度为室温至100℃，反应时间为1-72小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所采用的酸优先采用盐酸、硫酸或对甲苯磺酸；碱优先采用氢氧化钾或碳酸氢钠。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于酸或碱的催化量相当化合物II的0.001摩尔至0.01摩尔。
全文摘要
本发明公开了一种3－(2，4，5－三氟－3－甲氧基－苯基)－3氧代－丙酸乙酯的制备方法。本发明的合成路线如上，本发明采用原料易得，溶剂均为工业中常用、价廉的溶剂并可回收利用反应条件温和，操作简易，适用度广，降低了成本，适用工业生产。
文档编号C07C67/32GK1789232SQ20051011190
公开日2006年6月21日 申请日期2005年12月23日 优先权日2005年12月23日
发明者刘博 , 陈五红, 杨春皓, 谢毓元 申请人:中国科学院上海药物研究所