取代的噻唑乙酸作为crth2配体的制作方法

专利名称：取代的噻唑乙酸作为crth2配体的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为CRTH2受体(表达在2型T辅助细胞上的趋化受体-同源性分子)配体的一类化合物，以及它们在治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病，主要是具有显著炎性成分的疾病中的应用。本发明也涉及这类配体的新成员与含有它们的药物组合物。
背景技术：
G蛋白偶联受体CRTH2的天然配体是前列腺素D2。如其名字所暗示的，CRTH2表达在2型T辅助细胞上(Th2)，但也已知它可表达在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上。PGD2与CRTH2受体相结合从而激活细胞进而导致复杂的生物学应答，包括炎性介质释放。因此，PGD2水平升高与许多具有强烈炎性成分的疾病有关，例如哮喘、鼻炎和变态反应。所以，阻断PGD2与CRTH2受体的结合可以是治疗这种疾病的有用治疗方案。
一些明显用作PGD2拮抗剂的小分子CRTH2配体是已知的，例如，在以下专利公开中所提出的WO 03/097042、WO 03/097598、WO 03/066046、WO 03/066047、WO 03/101961、WO 03/101981、GB 2388540、WO 04/089885和WO 05/018529。
NSAID(非类固醇抗炎药)组成另一类抗炎剂。一种NSAID是4-(4-氯苯基)-2-苯基噻唑-5乙酸(芬替酸)。已经研究了一些其它噻唑化合物可作为抗炎剂(参见，例如Nagatomi等，Arzneimittel-Forschung(1984)，34(5)，599-60；Bonina等，Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(12，905-13；Gieldanowski等，Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，1978，26，921-929；Brown等，J.Med.Chem，1974，第17卷，第11期，第1177-1181页；Attimarad等，Asian J.Chem.2004，16(1)，179-182；日本专利公开JP07149745和07149746；和国际专利公开WO 9727190，WO 2003103657。
发明概述在上述一些专利公开中所提及的PGD2拮抗剂的结构具有与吲哚美辛的吲哚核相关的二环或三环核心环体系，吲哚美辛是目前已知的与CRTH2结合的抗炎剂。本发明的出发点在于确认一类化合物，该类化合物具有5-或6-元含氮单环核如噻唑环，该单环核的取代基部分是通过单环核来定位，以与CRTH2相互作用和结合。因此，本发明涉及的化合物类型能够调节CRTH2活性，可用于治疗能够得益于这种调节的疾病，例如哮喘、变态反应和鼻炎。
发明详述依据本发明，提供一种通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物 式中X1是-S-、-O-、-N＝N-、-NR7-、-CR7＝CR8-、-CR7＝N-，其中R7和R8独立地是氢或C1-C3烷基；A是羧基-COOH或羧基生物电子等排物(bioisostere)；环Ar2和Ar3各自独立地表示苯环，或5-或6-元单环杂芳环，或由5-或6-元碳环或杂环与苯稠合或与5-或6-元单环杂芳环稠合组成的二环体系，所述环或环体系任选被取代；环B如Ar2和Ar3所定义，或者是任选取代的N-吡咯烷环，N-哌啶环或N-氮杂基环(N-azepinyl ring)；
s是0或1；L1表示通式为-(Alk1)m-的二价基，L2和L4各自独立地表示通式为-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n和p独立地是0或1，Alk1和Alk2独立地是任选取代的直链或支链C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基(alkenylene)，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基，以及Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-C(＝O)NR-、-NRCONH-、NRC(＝NR)NH-或＝N-NR-、或二价的5-或6-元单环碳环或杂环基，其中R是氢或C1-C3烷基；L3表示通式为-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n、p、Alk2和Z如L2和L4中所定义，Alk3是任选取代的直链或支链C1-C2亚烷基或C1-C2亚烯基，可以含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基；Q1表示氢或(C1-C6)烷基；Q2表示(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、腈(-CN)、苯基、苯氧基、具有5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基，当Q是苯基、苯氧基或具有5或6个环原子的杂芳基或杂芳氧基时，苯环或杂芳环任选被以下所列基团中的任何基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基环，或(ii)氢，但是只有当L3中的Z表示任选取代的二价5-或6-元单环碳环或杂环基时；
或Q1和Q2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环，或具有4-6个环原子的单环非芳族杂环；其中L2和L3的总长度不超过10个碳原子的未支化饱和链的长度。
在化合物(I)的一个更具体定义中，(i)L2、L3和L4的长度分别不超过5个原子的未支化饱和链的长度，(ii)L2、L3和L4的总长度不超过7个原子的未支化饱和链的长度，和(iii)L1、L2、L3和L4都不包括两个以上不同于氢的R取代基。
本发明涉及的化合物通过参考通式(I)来定义，作为对说明CRTH2的配体结合点的研究结果。这种研究得到一个全面的结论，即包含大致成三角取向的一个负电荷部分(表示为AL1-)和两个芳族和/或疏水部分(表示为H(B)sL4Ar2L2，和含有X1的环或含有X1和H(Ar3)L3C(Q1)(Q2)-链段)的一般药效团，形成与受体结合点相互作用的排列。结论是取代基AL1-和H(B)sL4Ar2L2应该位于含X1的环的相邻环原子上。连接基(linker)L1、L2、L3和L4使分子具有一定的灵活性，以便于最佳的结合。对连接基L2、L3和L4及其中的取代基的长度的限制是为了限制符合本发明使用的总分子尺寸和结构复杂性。为了避免疑问，且为了说明书和权利要求书的目的，L2和L3的总长度是n2+n3之和，其中n2是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目，n3是连接基L2的两端原子之间最短原子链中的连接原子的数目。优选本发明涉及的化合物的分子量不大于600。化合物(I)的任何部分中的任选取代基如化合物(I)中的定义。这些取代基可以调节药物动力学和溶解性质，以及获得与受体的其它结合作用。
另一方面，本发明提供文中所定义和讨论的化合物在制备用于治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的组合物中的应用。
另一方面，本发明提供一种治疗患有对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的对象的方法，该方法包括向所述对象给予能有效改善病症的量的如上定义和描述的化合物(I)。
具体地，本发明涉及的化合物可用于治疗与前列腺素D2(PGD2)或一种或多种它的活性代谢物的水平升高有关的疾病。
这类疾病的例子包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化病、久咳、结膜炎、特应性皮炎、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿舞蹈病、额颞叶性痴呆症(frontotemporal dementia)、路易体痴呆症、血管性痴呆、格-巴综合征、慢性脱髓鞘性多神经根神经瘤、多灶性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、中枢神经系统损伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、粘液囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-当综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织疾病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎(polyarteritis Nodossa)、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、嗜曙红性筋膜炎(eosinophilia fascitis)、高免疫球蛋白E综合征、脓毒症、脓毒性休克、心内局部缺血再灌注损伤(ischemic reperfusion injury in the heart)、移植术后同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
但是，本发明涉及的化合物的价值主要体现在治疗哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
文中所用的术语“(Ca-Cb)烷基”指具有a至b个碳原子的直链或支链烷基，其中a和b是整数。因此，例如，当a是1而b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”是指具有a至b个碳原子和两个不饱和价(unsatisfied valence)的饱和烃链，其中a和b是整数。
文中所用的术语“(Ca-Cb)烯基”是指具有a至b个碳原子和至少一个E或Z立体化学(如果适用的话)的双键的直链或支链烯基部分，其中a和b为整数。该术语包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚烯基”是指具有a至b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和价的烃链。
文中所用的术语“Ca-Cb炔基”是指具有两到六个碳原子且还具有一个三键的直链或支链烃基，其中a和b是整数。该术语包括，例如，乙炔基，1-和2-丙炔基，1-、2-和3-丁炔基，1-、2-、3-和4-戊炔基，1-、2-、3-、4-和5-己炔基，3-甲基-1-丁炔基，1-甲基-2-戊炔基。
文中所用的术语“二价(Ca-Cb)亚炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个三键和两个不饱和价的二价烃链，其中a和b是整数。
文中所用的术语“碳环”是指最多具有16个全部为碳的环原子的单环基、二环基或三环基，包括芳基和环烷基。
文中所用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环饱和碳环基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
文中所用的非限制性的术语“芳基”是指单环、二环或三环碳环芳基，包括具有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳环的基。这类基的示例是苯基、联苯基和萘基。
文中所用的非限制性术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环芳基，包括具有通过共价键直接相连的两个这类单环或通过共价键直接相连的一个这类单环和一个单环芳环的基。这类基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、苯并异唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
文中所用的非限制性术语“杂环基”或“杂环”包括如上所定义的“杂芳基”，还指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、二环或三环非芳族基，以及由含有一个或多个这种杂原子的单环非芳族基与另一个这种基或与单环碳环基共价连接所组成的基团。这类基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。
术语“羧基生物电子等排物”是药物化学家所熟悉的术语(参见，例如“药物设计和药物作用有机化学(The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action)”，Richard B.Silverman，pub.Academic Press，1992)，是指具有与羧基类似的酸-碱特征的基团。众所周知的羧基生物电子等排物包括-SO2NHR或-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和符合以下通式的基团，其中R是，例如，氢甲基或乙基 除非在文中出现的地方另有说明，应用于文中任何部分的术语“取代”是指最多被四个相容的取代基取代，各取代基独立地为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-CN)、氧代、苯基、苯氧基、具有5个或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者在RA和RB与同一个N原子相连时，RA和RB一起与该氮原子形成环氨基环。当取代基是苯基、苯氧基或具有5个或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基时，其苯环或杂芳环本身可以被上述除苯基、苯氧基、杂芳基或杂芳氧基以外的任何取代基取代。“任选的取代基”可以是上述取代基中的一种。
文中所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季铵盐。本发明的酸性化合物可与以下所列的碱形成盐(包括药学上可接受的盐)例如碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，诸如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物(I)可与以下所列的酸形成盐(包括药学上可接受的盐)无机酸，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。
因为存在不对称原子或旋转限制，本发明所涉及的化合物可以一种或多种立体异构体的形式存在，可作为在各手性中心具有R或S立体化学的多个立体异构体存在，或作为在各手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有这类对映异构体和非对映异构体和它们的混合物。
本发明涉及的化合物(I)的药物前体如酯的应用也是本发明的一部分。
对于依据本发明的应用，化合物(I)中以任何相容组合形式的以下结构特征是通常优选的Q1是氢，Q2是苯基或具有5个或6个环原子的单环杂芳基，它们任选被以下所列基团中的任何基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基环；或Q1是氢，Q2是任选被以下所列基团中的任何基团取代的苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环。
L3是-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-CH＝CH-、-NR11-或-NR11CH2-，其中R11是氢或C1-C3烷基；或L3表示通式为-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m是0，n是1，Z是任选被下组中的一个或多个基团取代的亚苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环。在这些情况中，Z可以是例如，任选被下组中的一个或多个基团取代的1，2-亚苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环。
具体地，Q1可以是氢，X1可以是-S-，A可以是羧基-COOH；L1是键、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-或-NR11-，其中R11和R12独立地是氢或C1-C3烷基，标记*的键是与含X1的环相连的键。例如，L1可以是-CH2-或-CH(CH3)-。
Ar3是苯基、噻吩基、萘基或2-、3-或4-吡啶基，它们中的任何一个都任选被一个或多个选自下组的取代基取代氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环；L2是键，Ar2是任选取代的苯环、噻吩环、呋喃环、吡咯环或吡啶环，任选的取代基选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环；s是0。
本发明涉及的化合物的一个优选子集由通式(IA)及其盐、水合物和溶剂合物组成 式中A1是氢或甲基，X1、Q1、Ar3和L3如上所定义和讨论的，R4和R5独立地表示氢或一种或多种任选的取代基。在该子集中，通常优选的是A1是氢，Q1是氢，X1是-S-，Ar3是任选取代的苯基，L3是键、-O-、-S-或-NR-，其中R是氢或C1-C3烷基。
在子集中特别优选的是其中A1是氢、Q1是氢、X1是-S-、Ar3是任选取代的苯基、L3是键的化合物(IA)。在该子集中，任选的取代基R4和R5以及Ar3中任选的取代基优先独立地选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环。
本发明涉及的化合物的一个优选子集由通式(IA)的化合物及其盐、水合物和溶剂合物组成
式中A1是氢或甲基，X2是键、-CH2-、-O-、-S-或-NR-，其中R是氢或C1-C3烷基，X1和Ar3如权利要求1中所定义，R4和R5独立地表示氢或一种或多种任选的取代基。在该子集中，通常优选的是A1是氢，X1是-S-，Ar3是任选取代的苯基，X2是-CH2-或键。
在该子集中，任选的取代基R4和R5以及Ar3中的任选取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一N原子连接，形成环氨基环。
本发明涉及的化合物的具体例子包括[2-二苯甲基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，以及它们的盐、水合物和溶剂合物。
本发明还包括包含通式(II)或(IIA)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
组合物如上所述，本发明涉及的化合物能够调节CRTH2活性，可用于治疗能够得益于这种调节的疾病。这类疾病的例子如上所述，包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
应理解，对任何具体病患的具体剂量水平取决于许多因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、大致健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、联合用药和进行治疗的具体疾病的严重性。如药学领域中所需要的，根据临床试验来确定最佳的剂量水平和定量给药的频率。
可制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药物动力学性质相容的任何途径给药。可口服给药的组合物的形式可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体制剂和凝胶制剂，诸如口服、局部或无菌的胃肠外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂型，可含有常规的赋形剂，例如粘合剂，诸如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，诸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，诸如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，诸如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。可根据通常制药行业中熟知的方法对药片进行包衣。口服液体制剂的形式可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以表现为干燥产品，该产品在使用前与水或其它合适的载体重新构建。这类液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，诸如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂肪；乳化剂，诸如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，诸如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的话，常规的增香剂或着色剂。
对于局部施用于皮肤，将药物制成乳膏、洗剂或软膏。可用于所述药物的乳膏或软膏制剂是本领域众所周知的常规制剂，例如标准药物手册如英国药典(British Pharmacopoeia)中所描述的。
对于局部施用于眼睛，将药物制成在合适的无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液。该溶液或悬浮液中还可以含有添加剂，例如缓冲剂，诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠(disodium edeate)；防腐剂，包括杀细菌剂和杀真菌剂，诸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、二氯苄氯铵或氯己定；和增稠剂，诸如羟丙甲纤维素。
也可以将该药物配制成用于吸入，例如作为鼻喷入剂、或干粉或气溶胶吸入剂。
活性成分也可以在无菌介质中通过胃肠外给药。根据使用的载体和浓度，药物可以悬浮或溶解在载体中。有利的是，将如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂溶解在载体中。
本发明涉及的化合物可以单独给药，或者作为与其它用于治疗具有主要炎性成分的疾病的药物的组合治疗的一部分。在治疗哮喘、鼻炎和过敏性气道综合症的情况中，这类药物包括皮质类固醇、长效吸入性β激动剂、β激动剂、色甘酸、奈多罗米、茶碱、白细胞三烯受体拮抗剂、抗组胺剂和抗胆碱能药(例如，异丙托铵)且这些药物通常作为鼻喷入剂、干粉或气溶胶吸入剂给药。
在治疗关节炎和相关炎性疾病中，其它已知的药物包括糖皮质激素类、NSAID(非类固醇抗炎药物-常规的前列腺素合成抑制剂、COX-2抑制剂、水杨酸盐)和DMARD(缓解疾病的抗风湿性药物，诸如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、金、环孢霉素)。
合成路径本发明所涉及的化合物(I)的合成有多种合成方案，但是所有的方案都依赖于合成有机化学家已知的化学。因此，可根据标准文献中描述的且本领域技术人员所熟知的步骤来合成通式I的化合物。通常的文献来源是；“高等有机化学(Advanced organic chemistry)”，第4版(Wiley)，J March；“综合的有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock；“ 杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)；例如在“Synthesis”、“Acc.Chem.Res.”、“Chem.Rev”中找到的综述文章；或者可以通过在线标准文献搜索识别的主要文献资源，或如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”之类的次要资源。
在以下合成路径的讨论中，环“Ar1”是含X1的通式(I)中所示的环。
如以下的方程式所示，可通过连接两个合适地官能化且(如果需要的话)适当保护的含有活性部分La2和Lb2的链段来形成连接基L2。La2和Lb2定义为可通过例如亲核取代、多重键加成或环化反应形成给定的如下所示的L2连接基的任何部分 例如，可以通过HBL4Ar2-Alk1-“离去基团”与亲核衍生物H-Z-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来形成表现为-Alk1-Z-(Alk2)p-的连接基-L2-，其中Z可以是O、S或NR，Alk1可以是烷基。该反应还可以通过调换La2和Lb2的官能团(functionalisation)，使Z和Alk2连接。其中Z是SO或SO2的连接基可以通过相应的-(Alk1)m-S-(Alk2)p-衍生物在合适的条件下发生氧化反应而得到。
其它代表性的例子-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)或NHSO2)，可通过HBL4Ar2-(Alk1)-NH2分别与酰化衍生物“离去基团”-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H或“离去基团”-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来形成。或者，该转化反应可以通过使用合适的偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和促进剂如1-羟基苯并三唑，直接分别与酸HO-CO-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H和HO-SO2-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应来进行。类似地，-L2-是-Alk1-Z-(Alk2)p-(其中，Z是NH(CO)NH)，可通过使用合适的酸或碱催化作用使HBL4Ar2-(Alk1)-NH2与异氰酸酯衍生物OCN-(Alk2)p-Ar1(L1A)L3Ar3H反应而形成。在NH(CO)或NHSO2的情况中，该反应还可以通过调换La2和Lb2的官能团来进行，提供“逆-键(retro-bond)”。类似地，可以使Z和Alk2之间连接。
同样，可根据标准的环化反应步骤，使用合适的溶剂、催化剂和温度来制备L2是-(Alk1)m-Z-(Alk2)p-的化合物，其中Z是5-元杂环体系，例如， 例如，通过La2是酰基酰肼、Lb2是酰胺或硫代酰胺，或者通过La2和Lb2的逆取向(reverse orientation)，来形成1，2，4-三唑。通过La2是偕胺肟(amidoxime)、Lb2是羧酸酯，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成1，2，4-二唑。通过La2是酰基酰肼、Lb2是羧酸酯，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成1，3，4-二唑。通过La2是硫代酰胺、Lb2是卤代酮，或者通过La2和Lb2的逆取向，来形成噻唑。
按照类似的方式，如下文所述，可根据对于L2中描述的步骤通过形成连接基L3或L4来制备通式I的化合物。因此，La和Lb定义为可通过例如亲核取代、多重键加成或环化反应形成如下所示的给定连接基L的任何部分。
和 Ar1部分也可以是用于以逐步方式连接L1、L2和L3部分的中心支架。这可以通过Ar1核的芳基取代基与L1、L2和/或L3连接，接着再进一步官能化，形成最终的通式I化合物来实现。
而且，五元X1-吡咯部分也可以通过含有L1、L2和L3单元的反应物的环化反应来组装，其中反应物可以如下所示含有全部其它部分，其中Lg是如卤素之类的离去基团 或者以能够进一步官能化为上述最终的通式I的结构的形式。一个这样的例子如下所示
例如，可由酰基酰肼和酰胺或硫代酰胺制备1，2，4-三唑；可由偕胺肟和羧酸酯制备1，2，4-二唑；可由酰基酰肼和羧酸酯制备1，3，4-二唑；可由硫代酰胺和α-卤代酮制备噻唑；通过各种缩合和环加成反应制备吡嗪、嘧啶和吡啶。
反应中使用的结构单元可以是商购的，或根据本领域技术人员熟知的标准方案制备的，这些制备方案在“高等有机化学(Advanced organicchemistry)”，第4版Edition(Wiley)，J March，“综合的有机转化(Comprehensive Organic Transformation)”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，“杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry)”，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky或其它合适的文献资源中进行了描述。
文中的例子描述了合成X1是S的化合物(I)的具体方案。
以下实施例说明了本发明所涉及的化合物的制备。一些化合物通过合成得到，而一些则是通过商购途径得到。在实施例中一般注释在Bruker Avance AMX300MHz仪器上得到NMR光谱。对于一些化合物，仅报告了选定的特征性1H NMR信号。在Agilent 1100系列的仪器上进行LC/MS。LC/MS方法如下An10p8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分钟；梯度0-5分钟15-100％MeCN(在水中)，5-71/2分钟100％MeCN；改性剂5mM甲酸铵；MS-离子化模式API-ES(正)。An10n8柱XTerra MS C18；流量1.0毫升/分钟；梯度0-5分钟15-100％MeCN(在水中)，5-71/2分钟100％MeCN；改性剂5mM甲酸铵；MS-离子化模式API-ES(负)。
一般合成途径I 形成腈中间体的合成路径 中间体-1 4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步骤1a(RP1a)在氮气下，将丁二酸酐(1.0克，10毫摩尔)溶解在4-氟苯(3.75毫升，40毫摩尔)中，并冷却到-9℃。加入AlCl3(2.67克；20毫摩尔)，温度在-9至0℃之间保持41/2小时。使反应升温到室温，并搅拌过夜。将反应混合物在0℃倒入4MHCl水溶液(10毫升)中，过滤沉淀，并用水洗涤。用甲苯对固体进行重结晶，得到1.40克(71％)无色固体LC/MS(an10n8)Rt 0.26分钟，m/z 195[M-H]，413[2M-2H+Na]；1HNMR(CDCl3)δ2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，7.16(m，3H)，8.03(m，2H)。
按照类似的方法，制备以下化合物
中间体-2 4-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。LC/MS(an10n8)Rt 0.50分钟，m/z237[M-H]，497[2M-2H+Na]；1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.85(s，3H)，7.12-7.14(m，3H).13CNMR/APT(DMSO-d6)δ29.1(CH2)，39.2(CH2)，56.4(CH3)，57.2(CH3)，114.5(CH)，115.0(CH)，120.4(CH)，128.5(C)，153.8(C)，174.7(CO)，200.2(CO)。
中间体-3 4-氧代-4-(4-苯氧基-苯基)-丁酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.57(t，J＝6.22，2H)，3.21(t，J＝6.22，2H)，7.05(m，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，1H)，7.47(m，2H)，8.01(m，2H)，12.13(br s，1H(COOH))。
中间体-4 4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.60(dd.J＝2.9，8.9Hz，1H)和12.11(brs，1H)。
中间体-5 4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步骤1b(RP1b)在氮气下，在一个火焰干燥的烧瓶中，将丁二酸酐(471毫克，4.7毫摩尔)溶解在干燥THF(5毫升)中。将该混合物冷却到-78℃。缓慢加入3-氟苯基溴化镁的THF溶液(1N，5毫升，5毫摩尔)。将该混合物在-78℃搅拌3小时，然后使温度升高至室温。将混合物转移到1N HCl(水溶液)中，用CH2Cl2萃取。干燥并蒸发有机相。通过快速色谱在SiO2上纯化残余物，得到350毫克(38％)标题化合物1HNMR(CDCl3)δ2.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.31(t，J＝6.5Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.47(td，J＝8.1，5.7，1H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)。
按照类似的步骤制备以下化合物中间体-6 4-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ2.57(t，J＝6.2Hz，2H)，3.25(t，J＝6.2Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.87(m，1H)，8.02(m，1H)，12.17(brs，1H)。
中间体-7 4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸。在氮气下，在火焰干燥的烧瓶中将4-碘代三氟甲苯(500微升，3.4毫摩尔)溶解在干燥的二乙醚(5毫升)中。加入镁(83毫克，3.4毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌45分钟。在氮气下，在火焰干燥的烧瓶中，将丁二酸酐溶解在THF(5毫升)中，然后冷却到-78℃。缓慢加入新鲜制备的格氏试剂。使该混合物在3小时内升温到室温。将该混合物转移到NH4Cl(水溶液)中，并用CH2Cl2萃取。有机层进行干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过快速色谱在SiO2上纯化产物，得到250毫克(30％)1H NMR(CDCl3)δ2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)。
中间体-8 3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸-典型步骤2(PR2)在室温下，将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(1.20克，6.12毫摩尔)悬浮在醚(10毫升)中。滴加溴(0.34毫升，6.73毫摩尔)。4小时后，将反应物浓缩，用醚/庚烷对残余物进行重结晶，得到1.26克(75％)浅橙色晶体。1H NMR(CDCl3)δ3.16(dd，J＝2.2，6.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝3.5，6.9Hz，1H)，5.41(dd，J＝2.2，3.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，8.08(m，2H)；13C NMR/APT(CDCl3)δ190.9，175.6，168.3，164.9，132.3，132.1，116.6，116.3，38.8，38.3。
按照类似方法，制备以下化合物中间体-9 3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.18(dd，J＝5.7，17.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝8.5，17.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝5.8，8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，8.10(d，J＝8.9Hz，2H)。
中间体-10 3-溴-4-氧代-4-苯基-丁酸。LC/MS(an10p8)Rt2.69分钟，m/z257/259[M+H]，279/281[M+Na]；1H NMR(CDCl3)δ3.17(dd，J＝5.7，17.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝8.7，17.6Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.7，8.7Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.64(m，1H)，8.05(m，2H)。
中间体-11 3-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.17(dd，J＝5.7，17.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝9.0，17.7 Hz，1H)，3.91(s，3H)，5.40(dd，J＝5.5，8.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)。
中间体-12 3-溴-4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.18(m，1H)，3.54(m，1H)，5.39(m，1H)，7.34(m，1H)，7.50(m，1H)，7.83(m，2H)和10.11(brs，1H)。
中间体-13 3-溴-4-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.16(dd，J＝17.7，5.3 Hz，1H)，3.55(dd，J＝17.7，9.0Hz，1H)，5.32(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.85(m，2H)。
中间体-14 3-溴-4-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸。1H NMR(CDCl3)δ3.19(dd，J＝17.7，5.5Hz，1H)，3.59(dd，J＝17.5，9.0Hz，1H)，5.44(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz)和8.16(d，J＝3.0Hz)。
中间体-15 3-(4-氯-苯基)-2-苯基-丙腈-典型步骤3(RP3)反应在N2下、于火焰干燥的玻璃器皿中进行。在-78℃，向LDA(10毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中缓慢加入(在40分钟内)苄基氰(1.2毫升，10毫摩尔)。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃，将其缓慢加入(在16分钟内)到4-氯代苄基溴的THF(10毫升)溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，静置过夜，达到室温。向反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取该水性混合物。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，用庚烷对残余物进行重结晶，得到1.26克(53％)浅棕色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.16(m，2H)和4.01(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(m，7H)。
按照类似方法，制备以下化合物中间体-16 2，3-二苯基-丙腈。1H NMR(CDCl3)δ3.19(m，2H)和4.02(t，J＝7.9Hz，1H)。
中间体-17 2-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙腈。1H NMR(CDCl3)δ3.16(m，2H)和4.14(t，J＝7.2Hz，1H)。
中间体-18 (4-氯-苯基)-苯基-乙腈-典型步骤4(RP4)反应在N2下、于火焰干燥的玻璃器皿中进行。将4-氯苄基氰(1毫升；7.8毫摩尔)溶解在苯(10毫升)中，并加热到回流。在30分钟内加入溴化物(442微升；8.6毫摩尔)。将该混合物在回流下搅拌20分钟，然后冷却到约40℃，并在30分钟内将其加入到氯化铝(1克；7.8毫摩尔)在苯(10毫升)中的回流混合物中。将该混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却到室温。将该混合物转移到冰和浓HCl(50毫升)中，然后用二乙醚萃取。干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩有机层，得到棕色油。通过快速色谱在SiO2上纯化该产物，得到523毫克(28％)黄色油。1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，1H)和7.36(m，9H)。APT(CDCl3)δ 42.42(CH)。
按照类似方法，制备以下化合物中间体-19 (4-氟-苯基)-苯基-乙腈。1H NMR(CDCl3)δ5.15(s，1H)，7.08(m，2H)，7.36(m，7H)。
中间体-20 (3，4-二氟-苯基)-苯基-乙腈。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ5.12(s，1H)，7.15(m，3H)，7.41(m，5H)。
中间体-21 二-(4-氟-苯基)-乙腈。将4，4`-二氟二苯基甲醇(1克，4.54毫摩尔)溶解在TFA(10毫升)中。加入氰化钾(620毫克，9.53毫摩尔)，将混合物冷却到0℃。缓慢加入硫酸(浓硫酸，3mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后用H2O和乙酸乙酯猝灭。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱在SiO2上纯化残余物，得到450毫克(43％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ5.14(s，1H)，7.09(m，4H)和7.32(m，4H)。13CNMR(APT，CDCl3)δ41.53(CH)。
中间体-22 二-(4-甲氧基-苯基)-乙腈。将4，4`-二甲氧基二苯基甲醇(5克，20毫摩尔)溶解在干燥CH2Cl2(50毫升)中，然后冷却到0℃。缓慢加入亚硫酰氯(1.5毫升，20毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在真空下浓缩。将产物溶解在干燥CH2Cl2(10毫升)中，向混合物中加入溶解在干燥CH2Cl2(20毫升)中的氰化钾(2.6克，40毫摩尔)和18-冠-6(500毫克)的混合物。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物转移到水中，然后用CH2Cl2萃取。用水和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。用乙酸乙酯对残余物进行重结晶，得到2.54克(50％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，6H)，5.07(s，1H)，6.90(m，4H)，7.25(m，4H)。
中间体-23 (4-甲氧基-苯基)-苯基-乙腈。在氮气下，在火焰干燥的烧瓶中，将(4-甲氧基苯基)乙腈(5毫升，37毫摩尔)溶解在干燥苯(10毫升)中。将该混合物加热到回流，在2小时内以小批量分批加入溴(1.9毫升，37毫摩尔)。将混合物在回流下搅拌30分钟，然后在80分钟内加入到AlCl3(4.9克，37毫摩尔)在苯(30毫升)中的回流混合物中。将该混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却到室温。将该混合物转移到1NHCl和冰中，然后用二乙醚进行萃取。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩。通过快速色谱在SiO2上纯化产物，得到1.3克(16％)标题化合物1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.12(s，1H)，6.90(m，2H)，7.27(m，2H)，7.37(m，5H)。
中间体-24 2-(4-氯-苯基)-3-苯基-硫代丙酰胺-典型步骤5(RP5)将2-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙腈(200毫克，0.8毫摩尔)溶解在吡啶(5毫升)和三乙胺(1毫升)中。用硫化氢饱和该混合物，并在硫化氢气氛下于室温搅拌3天。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到250毫克粗产物，该产物直接使用在后续步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(dd，J＝8.1，13.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝7.0，13.8Hz，1H)，4.03(t，J＝7.5Hz，1H)和7.20(m，9H)。
按照类似的方法，制备以下化合物中间体-25 2-苯基-硫代丁酰胺。LC/MS(an10p8)Rt 2.9分钟，m/z 180[M+1].1HNMR(CDCl3)δ 0.93(t，3H)；2.01(m，1H)；2.41(m，1H)；3.75(dd，1H)；6.75(brs，1H)；7.36(m，5H)；7.58(brs，1H)。
中间体-26 2-(4-氯-苯基)-2-苯基-硫代乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ5.59(s，1H)。
中间体-27 3-(4-氯-苯基)-2-苯基-硫代丙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(m，1H)，3.77(dd，J＝6.6，13.9 Hz，1H)，4.00(t，J＝7.73 Hz，1H)。
中间体-28 2，2-二-(4-氟-苯基)-硫代乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ5.57(s，1H)，6.76(brs，1H(NH))，7.08(m，4H)和7.23(m，4H)和7.68(brs，1H(NH))。
中间体-29 2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-硫代乙酰胺。LC/MS(an10p8)Rt 2.96分钟，m/z 288[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，6H)，5.54(s，1H)，6.83(bs，1H(NH))，6.90(m，4H)，7.1 8(m，4H)，7.73(brs，1H(NH))。
中间体-30 2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-硫代乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，5.59(s，1H)，6.83(bs，1H(NH))，6.90(m，2H)，7.18(m，2H)，7.35(m，5H)，7.76(bs，1H(NH))。
中间体-31 2-(4-氟-苯基)-2-苯基-硫代乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，6.84(brs，1H(NH))，7.06(m，2H)，7.26(m，2H)，7.37(m，5H)，7.86(br s，1H(NH))。
中间体-32 2-(3，4-二氟-苯基)-2-苯基-硫代乙酰胺。1H NMR(CDCl3)δ5.56(s，1H)，6.81(brs，1H(NH))，7.04(m，1H)，7.14(m，2H)，7.25(m，2H)，7.38(m，3H)，7.92(br s，1H(NH))。
[2-二苯甲基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸-典型步骤6(RP6)将3-溴-4-(4-氯苯基)-4-氧代-丁酸(119毫克，0.4毫摩尔)和2，2-二苯基-硫代乙酰胺(91毫克，0.4毫摩尔)溶解在DMF(1mL)中，并在微波炉中加热到100℃，并维持10分钟。将反应混合物在0℃倒入到水中。过滤出沉淀，用CH2Cl2重结晶，得到77毫克(54％)的黄色粉末1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，5.96(s，1H)，7.37(m，10H)，7.52(d，J＝8.48Hz，2H)，7.60(d，J＝8.67Hz，2H)，12.82(br s，1H(COOH))。
按照类似方法，制备以下化合物 [2-二苯甲基-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.18分钟，m/z 446[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.59(s，2H)，5.92(s，1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9and 3.0Hz)，7.04(d，J＝8.5Hz)，7.22-7.45(m，10H)。
[2-二苯甲基-4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.70分钟，m/z450[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.60(s，2H)，3.73(s，3H)，5.93(s，1H)，7.14(d，J＝Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.36(m，8H)，7.44(m，1H)。
[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.93分钟，m/z404[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，5.88(s，1H)，7.12(m，2H)，7.25-7.38(m，10H)，7.58(m，2H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(1，2-二苯基-乙基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt4.74分钟，m/z434[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(m，1H)，3.85(s，2H(CH2))，4.75(m，1H(CH))。
-乙酸LC/MS(an10p8)Rt3.1分钟，m/z372[M+1]。
[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。1HNMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(m，1H)，3.84(s，2H(CH2))，4.80(m，1H(CH))。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，6.01(s，1H)，7.37(m，9H)，7.50(d，J＝8.10Hz，2H)，7.60(d，J＝8.29Hz，2H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt5.17分钟，m/z469[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(m，1H)，3.61(dd，J＝6.90和13.94，1H)，3.86(s，2H(CH2))和4.81(t，J＝7.90，1H(CH))。
-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 5.04分钟，m/z 438[M+1]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，2H)，5.86(s，1H)，7.11(m，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.55(m，2H)。
(2-二苯甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.95分钟，m/z386[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，6.01(s，1H)，7.22-7.48(m，12H)和7.60(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.52分钟，m/z416[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.85(s，2H)，5.86(s，1H)，6.97(m，2H)，7.26-7.37(m，10H)和7.54(m，2H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氟-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt0.98分钟，m/z 438[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，2H)，6.00(s，1H)，7.19(m，2H)，7.29(m，1H)，7.36-7.43(m，6H)，7.54(m，2H)，7.59(m，2H)，12.87(brs，1H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 4.81分钟，m/z440[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，2H)，6.03(s，1H)，7.19(m，4H)，7.30(m，2H)，7.41(m，4H)，7.62(m，2H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 3.45分钟，m/z434[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，5.81(s，1H)，6.89(m，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.58(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.79(CH2)，54.62，55.65(CH3/CH)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.71分钟，m/z450[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，5.84(s，1H)，6.87(m，2H)，7.21(m，2H)，7.24-7.36(m，5H)，7.41(m，2H)，7.55(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.83(CH2)，54.57，55.66(CH3/CH)。

{4-(4-氯-苯基)-2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 3.98分钟，m/z456[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.89(s，2H)，5.79(s，1H)，7.04(m，1H)，7.15(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.44(m，2H)，7.53(m，2H)。13C-APT(CDCl3)δ32.60(CH2)，54.54(CH)。
[2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.76分钟，m/z440[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.83(s，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，4H)，7.28-7.44(m，5H)，7.58(m，2H).13C-APT(CDCl3)δ32.65(CH2)，54.46(CH)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[苯基-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.88分钟，m/z515[M+H]；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，2H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.36-7.45(m，3H)，7.54-7.65(m，4H)，7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J＝8.2Hz，2H)，9.87(m，1H(NH))和12.82(s，1H(OH))。
[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt2.17分钟，m/z464[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，6H)，3.83(s，2H)，5.77(s，1H)，6.89(m，4H)，7.11(m，2H)，7.22(m，4H)，7.56(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(4-苯氧基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt4.04分钟，m/z478[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.87(s，1H)，7.07(m，4H)，7.14(m，1H)，7.25-7.41(m，12H)，7.58(m，2H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-羟基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，2H)，5.82(s，1H)，6.70(m，2H)，7.02-7.15(m，5H)，7.26-7.30(m，4H)，7.53(m，2H)。
[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt 2.69分钟，m/z404[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.90(s，1H)，7.07(m，1H)，7.26-7.41(m，13H)。
[2-二苯甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.09分钟，m/z455[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.91(s，2H)，5.91(s，1H)，7.34(m，10H)，7.72(m，4H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.18分钟，m/z458[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.81(s，1H)，7.04(m，4H)，7.18-7.36(m，6H)，7.46(m，1H)。
[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸.LC/MS(an10p8)Rt2.88分钟，m/z 422[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.88(s，2H)，5.81(s，1H)，7.20(m，1H)，7.26-7.37(m，9H)，7.48(m，1H)。
[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。LC/MS(an10p8)Rt3.08分钟，m/z440[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，2H)，5.82(s，1H)，7.04(m，4H)，7.24-7.29(m，6H)and7.37(m，2H)。
腈中间体的合成-典型步骤7(RP7)向冷却的(5℃)叔丁醇钾(2.1毫摩尔)的干燥DMF(0.6毫升)溶液中加入在干燥DMF(0.4毫升)中的苄腈(1毫摩尔)和2-氯吡啶(1.1毫摩尔)的混合物。在室温下进行O/N搅拌后，加入NH4Cl水溶液和EtOAc。分离有机相，用MgSO4干燥，在真空下浓缩。在硅胶色谱上纯化残余物，得到所需产物，该产物在用Et2O处理后沉淀。
[4-(4-氯-苯基)-2-(苯基-吡啶-2-基-甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-苯基-2-吡啶-2-基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.00分钟，m/z422[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，2H)，6.2(s，1H)，7.2-8.0(m，12H)，8.7(d，1H)。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(3-氯-吡啶-2-基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根据RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(3-氯-吡啶-2-基)-2-苯基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.54分钟，m/z454.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，6.66(s，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.5(d，4H)，7.7(dd，1H)，8.6(dd，1H)。
{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根据RP6和RP7由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.20分钟，m/z434[M+H]+。
{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸。根据RP6和RP7由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.37分钟，m/z450.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.78(s，2H)6.0(s，1H)，6.9(d，2H)，7.2(t，1H)，7.3(m，4H)，7.4(d，1H)，7.5(d，2H)，7.6(dt，1H)，8.1(d，1H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(环己基-苯基-甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)4-氧代-丁酸和2-环己基-2-苯基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.20分钟，m/z 425.4[M+H]+。
[2-[(环丁烷羰基-氨基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-环丁基-2-苯基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.01分钟，m/z425[M+H]；1H NMR(CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.19(m，2H)，3.13(p，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，2H)，6.49(d，J＝7.5，1H(NH))，7.13(m，3H)，7.36(m，4H)and 7.54(m，2H)。
-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-联苯-2-基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 4.94分钟，m/z419.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.83(s，2H)，4.33(s，2H)，7.3-7.5(m，13H)。
[4-(4-氯-苯基)-2-(2-苯氧基-苄基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(2-苯氧基-苯基)-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.80分钟，m/z435.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，4.39(s，2H)，6.9(d，1H)，7.0(d，2H)，7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(t，3H)，7.5(d，2H)。
[2-联苯-2-基甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-联苯-2-基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.60分钟，m/z403[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.31(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3-7.5(m，11H)。
典型步骤8(RP8)将在DME/H2O/EtOH(7/3/2，20毫升)中的Pd(PPh3)4(～50毫克)、K2CO3(2毫摩尔)、[2-(2-溴-苄基)-噻唑-5-基]-乙酸(1毫摩尔)和相应的苯基硼酸(1.3毫摩尔)的混合物在微波中于150℃加热10分钟。冷却后，加入水、乙酸和EtOAc。过滤出固体物质，滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在热乙腈中，过滤出固体颗粒。使滤液冷却到室温，然后沉淀出所需化合物。在一些情况中，通过色谱纯化粗产物。
中间体-33 [2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸和2-(2-溴-苯基)-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.22分钟，m/z 405.4[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.85(s，2H)，4.55(s，2H)，7.1(m，3H)，7.3(t，1H)，7.4(d，1H)，7.5-7.6(m，3H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(3′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.65分钟，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.76(s，3H)，3.81(s，2H)，4.43(s，2H)，6.8-6.9(m，2H)，7.1(t，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.7(m，2H)。
[2-(4′-氰基-联苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和4-氰基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.47分钟，m/z428[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，2H)，4.36(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3-7.5(m，8H)，7.7(d，2H)。
[2-(3′-乙酰基氨基-联苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-乙酰胺基苯硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 2.18分钟，m/z 460[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ1.98(s，3H)，3.78(s，2H)，4.3(s，2H)，7.0-7.1(m，4H)，7.2-7.4(m，2H)，7.4(m，4H)，7.6(m，2H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(4′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和4-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.60分钟，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，3.84(s，3H)，4.37(s，2H)，6.9(d，2H)，7.1(t，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.4(m，1H)，7.5(m，2H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(2′-甲氧基-联苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和2-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.55分钟，m/z433[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.71(s，3H)，3.81(s，2H)，4.3(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(m，3H)，7.2-7.4(m，4H)，7.4-7.5(m，3H)。
[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基(Benzo[1，3]dioxol-5-yl)-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3，4-亚甲基二氧代苯硼酸(3，4-methylenedioxobenzene boronicacid)制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.35分钟，m/z447[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.34(s，2H)5.96(s，2H)，6.7(m，3H)，7.1(t，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3(d，1H)，7.5(t，2H)。
[2-(3′-氰基-联苯-2-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-氰基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt 3.157分钟，m/z428[M+H]+；1H NMR(CDCl3)δ3.55(s，2H)，3.9(s，2H)，6.8(m，2H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)。
[4-(4-氟-苯基)-2-(3′-三氟甲氧基-联苯-2-基甲基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP8由[2-(2-溴-苄基)-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸和3-三氟甲氧基苯基硼酸制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.91分钟，m/z487[M+H]+；1HNMR(CDCl3)δ3.78(s，2H)，4.3(s，2H)，7.1(t，2H)，7.3(m，1H)，7.3(t，2H)，7.4-7.5(m，7H)。
-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和1-乙酰基-4-苯基-哌啶-4-硫代羟酸酰胺2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-苯基-硫代乙酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt2.32分钟，m/z454.5[M+H]+。
[4-(4-氯-苯基)-2-(4-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基]-乙酸。作为其盐酸盐分离的标题化合物通过[2-[(1-乙酰基-哌啶-4-基)-苯基-甲基]-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸与4NHCl水溶液在95℃反应18小时，然后再蒸发掉溶剂来制备LC/MS(an10p8)Rt2.07分钟，m/z412.4[M+H]+。
[4-(4-氯-苯基)-2-(1-苯基-环丙基)-噻唑-5-基]-乙酸。根据RP6由3-溴-4-(4-氯-苯基)-4-氧代-丁酸和1-苯基-环丙烷硫代羟酸酰胺制备标题化合物LC/MS(an10p8)Rt3.57分钟，m/z369.8[M+H]+。
生成咪唑类似物的一般合成途径 中间体-34 3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸甲酯。将3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(15毫摩尔)溶解在甲醇(60毫升)中，在0℃加入亚硫酰氯(17毫摩尔)。在80℃搅拌2小时后，蒸发溶剂。用二乙醚洗提(strip)残余物。产物直接用于后续步骤中1H NMR(CDCl3)δ3.00(m，1H)，3.33(m，1H)，3.67(s，3H)，5.44(t，1H)，7.15(t，2H)，8.06(t，2H)。
中间体-35 2，2-二苯基乙脒。根据R.A.Moss，W.Ma，D.C.Merrer和S.Xue(Tetrahedron Lett.1995，36，8761-8764)由二苯基乙腈制备LC/MS(an10p8)Rt1.57分钟，m/z211[M+H]+。
[2-二苯甲基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸。将2，2-二苯基乙脒(10毫摩尔)和碳酸钾(38毫摩尔)在THF/H2O(150毫升/50毫升)中的悬浮液加热到回流。缓慢加入在THF(50毫升)中的3-溴-4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(10毫摩尔)。使反应混合物回流16小时，然后浓缩。将残余物溶解在水(10毫升)中，用CH2Cl2(10毫升)萃取。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩至产生[2-二苯甲基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-乙酸甲酯LC/MS(an10p8)Rt3.64分钟，m/z401[M+H]+。向该甲酯的THF溶液中加入过量的LiOH·H2O水溶液。将反应在室温下搅拌过夜，加入3％的HCl，直到pH＜1，用CH2Cl2萃取所述混合物。有机相干燥(MgSO4)，并浓缩，得到产物，该产物用在水/THF中的LiOH进行水解LC/MS(an10n8)Rt1.43分钟，m/z387[M-H]-。
生物学试验材料与方法cDNA构建物的产生/来源.通过PCR扩增人海马cDNA文库的人CRTH2受体的编码序列(genbank登录号NM_004778)，利用5’HindIII和3’EcoRI将其插入pcDNA3.1(+)表达载体(invitrogen)。为产生CRTH2-Renilla萤光素酶(CRTH2-Rluc)融合蛋白，通过PCR扩增不具有终止密码子的CRTH2编码序列和Rluc，融合在读码框中并亚克隆入pcDNA3.1(+)Zeo表达载体(invitrogen)。N-末端带有GFP2标签的人β-视紫红质抑制蛋白2(β-arr2)(βarr2-GFP2)和Renilla萤光素酶购自BioSignal Packard Inc，(Montreal，加拿大)。通过限制性内切酶消化并在ABI Prism(Applied Biosystems，FosterCity，加利福尼亚州)的两个方向上测序证实了构建物的序列相同性。
序列ID CRTH2(蛋白质序列)MSANATLKPLCPILEQMSRLQSHSNTSIRYIDHAAVLLHGLASLLGLVENGVILFVVGCRMRQTVVTTWVLHLALSDLLASASLPFFTYFLAVGHSWELGTTFCKLHSSIFFLNMFASGFLLSAISLDRCLQVVRPVWAQNHRTVAAAHKVCLVLWALAVLNTVPYFVFRDTISRLDGRIMCYYNVLLLNPGPDRDATCNSRQAALAVSKFLLAFLVPLAIIASSHAAVSLRLQHRGRRRPGRFVRLVAAVVAAFALCWGPYHVFSLLEARAHANPGLRPLVWRGLPFVTSLAFFNSVANPVLYVLTCPDMLRKLRRSLRTVLESVLVDDSELGGAGSSRRRRTSSTARSASPLALCSRPEEPRGPARLLGWLLGSCAASPQTGPLNRALSSTSS序列ID CRTH2(核苷酸序列)atgtcggccaacgccaca ctgaagccac tctgccccat cctggagcag atgagccgtctccagagccacagcaacacc agcatccgct acatcgacca cgcggccgtg ctgctgcacgggctggcctcgctgctgggc ctggtggaga atggagtcat cctcttcgtg gtgggctgccgcatgcgccagaccgtggtc accacctggg tgctgcacct ggcgctgtcc gacctgttggcctctgcttccctgcccttc ttcacctact tcttggccgt gggccactcg tgggagctgggcaccaccttctgcaaactg cactcctcca tcttctttct caacatgttc gccagcggct
tcctgctcagcgccatcagc ctggaccgct gcctgcaggt ggtgcggccg gtgtgggcgcagaaccaccgcaccgtggcc gcggcgcaca aagtctgcct ggtgctttgg gcactagcggtgctcaacacggtgccctat ttcgtgttcc gggacaccat ctcgcggctg gacgggcgcattatgtgctactacaatgtg ctgctcctga acccggggcc tgaccgcgat gccacgtgcaactcgcgccaggcggccctg gccgtcagca agttcctgct ggccttcctg gtgccgctggcgatcatcgcctcgagccac gcggccgtga gcctgcggtt gcagcaccgc ggccgccggcggccaggccgcttcgtgcgc ctggtggcag ccgtcgtggc cgccttcgcg ctctgctgggggccctaceacgtgttcagc ctgctggagg cgcgggcgca cgcaaacccg gggctgcggccgctcgtgtggcgcgggctg cccttcgtca ccagcctggc cttcttcaac agcgtggccaacccggtgctctacgtgctc acctgccccg acatgctgcg caagctgcgg cgctcgctgcgcacggtgctggagagcgtg ctggtggacg acagcgagct gggtggcgcg ggaagcagccgccgccgccgcacctcctcc accgcccgct cggcctcccc tttagctctc tgcagccgcccggaggaaccgcggggcccc gcgcgtctcc tcggctggct gctgggcagc tgcgcagcgtccccgcagacgggccccctg aaccgggcgc tgagcagcac ctcgagttag
细胞培养和转染.COS-7细胞在添加了10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、1000μg/ml链霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)1885中生长并保持在37℃，10％CO2气氛中。HEK293细胞维持在补加了10％(v/v)热灭活胎牛血清(HIFCS)、2mM GlutamaxTM-I、1％非必需氨基酸(NEAA)、1％丙酮酸钠和10μg/ml庆大霉素的极限必需培养基(MEM)。对于结合实验，采用磷酸钙-DNA共沉淀法用CRTH2受体并加入氯喹来瞬时转染COS7细胞(如Holst等，2001↓所述)。为进行功能性生物发光共振能量转移(BRET)试验，制备了稳定表达βarr2-GFP2和CRTH2-Rluc的HEK293细胞克隆(CRTH2-HEK293细胞)。
结合试验.转染24小时后，将COS-7细胞以30.000个细胞/孔的密度接种入96孔板。然后在18-24小时后利用0.1nM[3H]PGD2(NEN，172Ci/mmol)在由HBSS(GIBCO)和10mM HEPES构成的结合缓冲液中对全细胞上进行竞争性结合实验。用DMSO稀释竞争性配体，所述DMSO恒定维持于最终温育体积的1％(v/v)。在没有和有10μM PGD2存在时测定总的和非特异性结合情况。在4℃按常规进行结合反应3小时，用冰冷却的结合缓冲液洗涤两次(每次100μl)以终止反应。在Microscint20中温育过夜后，用TOPCOUNTER(Packard)进行液体闪烁计数来测定放射性。以30.000个细胞/孔的密度接种稳定的HEK293细胞，18-24小时后基本如以上COS7细胞的所述进行结合试验。测定按一式两份进行。
BRET试验.
对稳定表达人CRTH2-Rluc和GFP2-β-arr2的HEK293细胞进行功能性BRET试验。使细胞分离并以2×106个细胞/孔的密度重悬于含有1000mg/LL-葡萄糖的D-PBS中，然后用于BRET试验中。用含1000mg/L L-葡萄糖的D-PBS将DeepBlueCTM稀释至50μM(光敏感)。将100μL细胞悬浮液转移至96-孔微板(白色OptiPlate)的孔中并置于Mithras LB940仪器(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，德国)中。然后使用注射器1注射12uL/孔的激动剂，同时利用注射器2注射10μL/孔的DeepBlueCTM。注射5秒后，连续测定400nm和515nm处各孔的光输出值，通过GFP2-β-arr2(515nm)所发出的荧光与受体-Rluc(400nm)所发出光的比例来计算BRET信号(mBRET比)。加入拮抗剂，然后将微板置于Mithras LB940中，温育15分钟，然后加入激动剂和DeepBlueCTM。将化合物溶解于DMSO，使最终试验中DMSO的浓度恒定维持于1％。
人嗜酸性粒细胞形状改变试验.根据Graz大学伦理委员会批准的方案并如以前所述(Bohm等，2004)从健康志愿者采集血样。通过柠檬酸盐全血(citrated whole blood)的葡聚糖沉淀和Histopaque梯度来制备多形核白细胞(含有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)制备物。用试验缓冲液(包括含有Ca2+/Mg2+，添加了0.1％BSA、10mM HEPES和10mM葡萄糖的PBS，pH 7.4)洗涤得到的细胞，以5×106个细胞/mL悬浮。细胞在37℃与拮抗剂或载体(PBS或DMSO)一起温育10分钟，然后用各种浓度的激动剂(PGD2或嗜伊红粒细胞趋化蛋白)在37℃刺激4分钟。将样品转移至冰上并与250μL固定剂溶液混合以终止反应。立即用FACSCalibu流式细胞仪(Becton Dickinson)分析样品并根据它们在FL-1和FL-2信道中的自身荧光鉴定嗜酸性粒细胞。形状改变应答量化为在没有拮抗剂时对PGD2最大应答的百分比。
材料组织培养培养基与试剂购自Gibco invitrogen corporation(Breda，荷兰)。PGD2得自Cayman，[3H]PGD2得自NEN。
数据分析利用GraphPadPrism软件3.0(Graphpad Prism Inc.，圣迭戈，美国)进行曲线分析，IC50值计算为拮抗性效力的量度。
参考文献Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，“G蛋白融合与诱变所揭示的速激肽NK1受体的两种活性分子表型”(Two activemolecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-proteinfusions and mutagenesis)，J Biol Chem.，2001年6月8日；276(23)19793-9。Epub，2001年2月22日。
生物学数据在下述受体结合试验和功能性拮抗剂试验中测试了化合物，评估了它们的IC50值。这些化合物分为三类AIC50低于0.5μM。
BIC50值在0.5μM和5μM之间。
CIC50值高于5μM。
表1-4给出了上述合成的化合物与一些其它得自商业来源的化合物的生物学测试结果。


图1的例子表明了上述化合物抑制前列腺素D2诱导的嗜酸性粒细胞形状改变的能力。
表1
表2
表3
表权利要求
1.一种通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物 式中X1是-S-、-O-、-N＝N-、-NR7-、-CR7＝CR8-、-CR7＝N-，其中R7和R8独立地是氢或C1-C3烷基；A是羧基-COOH或羧基生物电子等排物；环Ar2和Ar3各自独立地表示苯环，或5-或6-元单环杂芳环，或由5-或6-元碳环或杂环与苯稠合或与5-或6-元单环杂芳环稠合组成的二环体系，所述环或环体系任选被取代；环B如Ar2和Ar3所定义，或者是任选取代的N-吡咯烷环，N-哌啶环或N-氮杂基环；s是0或1；L1表示通式为-(Alk1)m-的二价基，L2和L4各自独立地表示通式为-(Alk1)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n和p独立地是0或1，Alk1和Alk2独立地是任选取代的直链或支链C1-C3亚烷基或C2-C3亚烯基，可含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基，以及Z是-O-、-S-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO-、-NR-、-NRSO2-、-C(＝O)NR-、-NRCONH-、NRC(＝NR)NH-、＝N-NR-、或二价的5-或6-元单环碳环或杂环基，其中R是氢或C1-C3烷基；L3表示通式为-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m、n、p、Alk2和Z如L2和L4中所定义，Alk3是任选取代的直链或支链C1-C2亚烷基或C1-C2亚烯基，可含有相容的-O-、-S-或-NR-键，其中R是氢或C1-C3烷基；Q1表示氢或(C1-C6)烷基；Q2表示(i)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、腈(-CN)、苯基、苯氧基、具有5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、-CONRARB、-NRBCORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基环，当Q是苯基、苯氧基或具有5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基时，苯环或杂芳环任选被以下所列基团中的任何基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2RA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或RA和RB连接在同一N原子上，形成环氨基环，或(ii)氢，但是只有当L3中的Z表示任选取代的二价5-或6-元单环碳环或杂环基时；或Q1和Q2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环，或具有4-6个环原子的单环非芳族杂环；其中L2和L3的总长度不超过10个碳原子的未支化饱和链的长度。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，(i)L2、L3和L4的长度分别不超过5个原子的未支化饱和链的长度，(ii)L2、L3和L4的总长度不超过7个原子的未支化饱和链的长度，和(iii)L1、L2、L3和L4都不包括两个以上不同于氢的R取代基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L3是键，Q1是氢，Q2是苯基或具有5或6个环原子的单环杂芳基，所述苯基或杂芳基任选被以下所列基团中的任何基团取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷硫基、卤素、全氟化或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基、三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L3是键，Q1是氢，Q2是任选被以下所列基团中的任何基团取代的苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L3是-CH2-、-O-、-S-、-SO2-、-NHC(＝O)-、-CH＝CH-、-NR11-或-NR11CH2-，其中R11是氢或C1-C3烷基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Q2是氢，L3表示通式为-(Alk3)m-(Z)n-(Alk2)p-的二价基，其中m是0，n是1，Z是任选被以下所列基团中的一个或多个基团取代的亚苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Z是任选被以下所列基团中的一个或多个基团取代的1，2-亚苯基氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其特征在于，Q1是氢。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于，X1是-S-。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于，A是羧基-COOH。
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于，A是选自-SO2NHR、-P(＝O)(OH)(OR)、-SO2OH、-P(＝O)(OH)(NH2)、-C(＝O)NHCN和通式如下的基团的羧基生物电子等排物，其中R是氢甲基或乙基
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，L1表示键、-CR11R12-、*-CH2CR11R12-、*-OCR11R12-、*-SCR11R12-、*-NR11CH2-或-NR11-，其中R11和R12独立地是氢或C1-C3烷基，标记*的键是与含X1的环连接的键。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于，L1表示-CH2-或-CH(CH3)-。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar3是苯基、噻吩基、萘基或2-、3-或4-吡啶基，所述这些基团中的任一个都任选被取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，Ar3中的任选取代基选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于，L2是键，Ar2是任选取代的苯环、噻吩环、呋喃环、吡咯环或吡啶环。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，Ar2中的任选取代基选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其特征在于，s是0。
19.一种通式(IA)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物 式中，A1是氢或甲基，X1、Q1、Ar3和L3如权利要求1中所定义，R4和R5独立地表示氢或一个或多个任选的取代基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，A1是氢。
21.如权利要求19或20所述的化合物，其特征在于，Q1是氢。
22.如权利要求19至21中任一项所述的化合物，其特征在于，X1是-S-。
23.如权利要求19至22中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar3是任选取代的苯基。
24.如权利要求19至23中任一项所述的化合物，其特征在于，L3是键、-O-、-S-或-NR-，其中R是氢或C1-C3烷基。
25.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，A1是氢，Q1是氢，X1是-S-，Ar3是任选取代的苯基，L3是键。
26.如权利要求19至25中任一项所述的化合物，其特征在于，任选的取代基R4和R5以及Ar3中的任选取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-、(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
27.一种通式(IB)的化合物或其盐、水合物或溶剂合物 式中A1是氢或甲基，X2是键、-CH2-、-O-、-S-或-NR-，其中R是氢或C1-C3烷基，X1和Ar3如权利要求1中所定义，R4和R5独立地表示氢或一个或多个任选的取代基。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，A1是氢。
29.如权利要求27或28所述的化合物，其特征在于，X1是-S-。
30.如权利要求27至29中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar3是任选取代的苯基。
31.如权利要求27至30中任一项所述的化合物，其特征在于，X2是-CH2-或键。
32.如权利要求27至31中任一项所述的化合物，其特征在于，任选的取代基R4和R5以及Ar3中任选的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二甲基氨基、氰基、(C1-C3烷基)SO2-、NH2SO2-(C1-C3烷基)NHSO2-、(C1-C3烷基)2NSO2-、-CONRARB和-NRBCORA，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基，或者RA和RB与同一氮原子相连，形成环氨基环。
33.一种选自下组的化合物[2-二苯甲基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[1-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，{4-(4-氟-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，{4-(4-氯-苯基)-2-[(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲基]-噻唑-5-基}-乙酸，[2-[(3，4-二氟-苯基)-苯基-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-二苯甲基-4-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，[2-[二-(4-氟-苯基)-甲基]-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸，及其它们的盐、水合物和溶剂合物。
34.一种药物组合物，其包含如权利要求1至33中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物在制备用于治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的组合物中的应用。
36.一种治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病的方法，所述方法包括向患有这种疾病的对象给予有效量的如权利要求1至33中任一项所述的化合物。
37.如权利要求35中所述的应用或如权利要求36中所述的方法，其特征在于，所述疾病是与前列腺素D2(PGD2)或它的一种或多种活性代谢物的水平升高有关的疾病。
38.如权利要求37所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病或过敏性疾病。
39.如权利要求37中任一项所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病选自哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维化肺、囊性纤维化病、久咳、结膜炎、特应性皮炎、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、艾滋病痴呆综合征、亨廷顿舞蹈病、额颞叶性痴呆症、路易体痴呆症、血管性痴呆、格-巴综合征、慢性脱髓鞘性多神经根神经瘤、多灶性运动神经病、丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和脑脊髓炎、中枢神经系统损伤、偏头痛、中风、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、贝切特病、粘液囊炎、腕管综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-当综合征(EDS)、纤维肌痛、肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、莱特尔综合征(反应性关节炎)、结节病、硬皮病、斯耶格伦综合征、软组织疾病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎(多肌炎皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿病、肾炎综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、嗜曙红性筋膜炎、高免疫球蛋白E综合征、脓毒症、脓毒性休克、心内局部缺血再灌注损伤、移植术后同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。
40.如权利要求37所述的应用或方法，其特征在于，所述疾病选自哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎。
全文摘要
通式(I)的化合物可用于治疗对调节CRTH2受体活性有响应的疾病如哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征和过敏性鼻支气管炎(见图)式中X
文档编号C07D417/06GK1980908SQ200580022519
公开日2007年6月13日 申请日期2005年5月30日 优先权日2004年5月29日
发明者T·于尔文, T·弗里穆尔, φ·里斯特, E·科斯尼斯, T·霍格伯, J·-M·雷维维尔, M·格里姆斯楚普 申请人:7Tm制药联合股份有限公司