专利名称：四取代的烯酰胺的形成及其立体选择性还原的制作方法
背景技术：
本发明涉及合成四取代的烯酰胺的方法和不对称还原四取代的烯酰胺以形成手性酰胺的方法以及在合成方法中得到的中间体化合物。该方法用于合成药学上有用的化合物，特别是WO 03/077847中描述的化合物。
在WO 03/077847中，通过非立体选择性的方法合成化合物、并使用手性HPLC分离该异构体，该方法不能用于大规模生产，且产生大量不期望的异构体。
US 2004/0019216和Huang等在JACS 1256653-6655(2003)中公开了铜催化的碳-杂原子键的形成，特别是在酰胺或胺部分的氮和芳基、杂芳基或乙烯基卤化物或磺酸酯的活性碳之间形成碳-氮键。Wallace等在Org.Lett.5(24)4749-4752(2003)等中描述了通过钯催化三氟甲磺酸烯醇酯与酰胺、氨基甲酸酯和磺酰胺偶联形成烯酰胺。WO 03/066570涉及在弱碱和一种包含第8族金属和至少一个包含碳烯的配体的过渡金属催化剂的存在下，使伯或仲氨基或酰胺基与芳基化合物反应生成N-芳基酰胺和N-芳基胺。US 6,235,936和US 6,465,693分别涉及了通过使适当的芳基或乙烯化合物(具有一个带离去基团的活性碳)与过渡金属催化剂反应生成碳-杂原子键使肼、腙、羟胺和肟芳基化和乙烯化。US 5,817,877涉及在碱和一种包含第8族金属和螯合配体，例如第15族-取代的亚芳基或第15族-取代的金属茂的过渡金属催化剂的存在下，通过使不饱和的有机磺酸酯与反应物胺接触来制备具有至少一个不饱和基团的有机胺。US 6,235,938涉及在碱和一种包含第8族金属和具有至少一个有空间位阻的烷基取代基的螯合双膦配体的过渡金属催化剂的存在下，通过使具有氨基的化合物与芳基化合物反应来制备N-芳基胺化合物。US 6,323,366涉及在过渡金属催化剂的存在下，通过使活化的芳基或乙烯基与亚胺混合，并将所得的N-芳基亚胺转变成所需的伯芳基或乙烯基胺，来制备伯芳基或乙烯胺。US 6,100,389和5,977,361涉及N-芳基胺和酰胺化合物的制备。Anderson等在J.Org.Chem.689563-9573(2003)中描述了Pd催化的九氟丁基磺酸芳基酯(ArOS2-(CF2)3CF3)的胺化。Yin等在JACS 1246043-6048(2002)中描述了Pd催化的芳基卤化物的酰胺化。
本发明包括钯催化的伯酰胺与甲苯磺酸乙烯基酯的偶联。使用甲苯磺酸乙烯基酯避免了使用三氟甲磺酸乙烯基酯(其不能用于大规模生产)。此外，甲苯磺酸盐中间体为晶体且易于处理。该方法是高纯度地产生Z异构体的立体选择性的烯醇化和偶联。
本发明涉及不对称的铑-催化的四取代的烯酰胺的氢化。该反应涉及高对映体选择性。此外，路易斯酸，例如BF3·MeOH(或其他BF3源)，的使用使得能够在低H2压力和反应温度下进行氢化，从而能够使用较少的催化剂(与必须量相比)提供安全性和成本优势。此外，在一个优选的具体实例中，本发明在同一反应中设立了两个手性中心。总的来说，本发明的合成路线提供了无需使用叠氮化物的额外的优点。
US 6,465,664涉及使用包含铜和一个不对称的双齿双膦配体的催化剂的不对称的1，4-氢化为环状和非环状烯酸酯和烯酮的方法。US5,489,682涉及使用选自第3、4、5或6族镧系元素和锕系元素的手性金属催化剂来催化烯胺的不对称还原。US 5,292,893、US 5,491,233和US 5,442,119涉及用于氢化三取代的烯烃和烯胺的催化的不对称加氢方法。
本发明利用手性的过渡金属催化剂。使用手性催化剂进行立体选择氢化被描述在如Tang等，Chem.Rev.1033029(2003)；Blaser等，Adv.Synth.Catal.345103(2003)；和Blaser等，Applied CatalysisAGeneral，221119(2001)中。EP 0 770 085、US 5,907,045、US6,077,958、US 6,586,357描述了手性膦和在这些二膦和过渡金属之间的配合物，包括芳香的五原子联杂环系配合物，包括 和
以及它们在立体控制的还原中的用途。这些配体也描述在Benincori等，J.Org.Chem.652043-2047(2000)中。EP 1 070 075涉及阻转异构的手性的含磷配体(具有C1对称性)和含有旋光形式的含磷配体的有机金属配合物以及它们在立体选择性的有机合成中的用途。
WO 00/29370、US 6,566,552、US 6,545,165、US 2002/0165408发表了利用[(+)TMBTP)Ru(对异丙基甲苯)I2]通过对映选择性地将桥氧基还原成旋光活性的羟基来制备L-肉碱的步骤。
WO 01/57014、US 2003/0158422、US 2003/0158423、US2003/0171602、EP 1 127 886涉及在对映选择性还原中从酰基卤多步生产δ-内酯，优选利用钌(R)MeOBIPHEP催化剂。
WO 03/078399涉及使用包含下式中任一个的手性二磷配体的铱或铑催化剂来不对称氢化六氢喹啉盐 HBF4在氢化包含烯酰胺的吡啶(使用Rh催化剂)中的用途如Dbler，TetrahedronAsymmetry 7117(1996)所述。此外，Shriver描述了路易斯酸促进Rh催化的乙烯(非不对称反应)氢化的用途，Inorganic Chemistry 173069(1978)。
本发明提供了伯酰胺与甲苯磺酸乙烯基酯在钯催化剂的存在下的钯催化的偶联。
本发明还提供了采用手性铑催化剂的四取代的烯酰胺的不对称氢化。
此外，本发明提供了N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的特定的晶形，它是一种可以从本发明的偶联和氢化中生产的产品。
附图的简要说明
图1表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的3-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]苯甲腈(实施例2)的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。
图2表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的3-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]苯甲腈(实施例2)的热重量分析(TG)数据。
图3表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的3-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]苯甲腈(实施例2)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度69.3℃、最高温度71.6℃和104J/g的焓变化的熔融吸热。
图4表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(实施例3)的X射线粉末衍射图谱。
图5表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(实施例3)的热重量分析(TG)数据，并且图17.A显示在85～148℃观察到的0.17％的重量损失。
图6表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(实施例3)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度122.4℃、最高温度125.2℃和87J/g的焓变化的熔融吸热。
图7表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(实施例4)的X射线粉末衍射图谱。
图8表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(实施例4)的热重量分析(TG)数据。
图9表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(实施例4)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度124.4℃、最高温度126.4℃和80J/g的焓变化的熔融吸热。
图10表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(实施例7)的X射线粉末衍射图谱。
图11表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(实施例7)的热重量分析(TG)数据。
图12表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(实施例7)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度151.1℃、最高温度153.9℃和91J/g的焓变化的熔融吸热。
图13表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例8和14)的X射线粉末衍射图谱。
图14表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例8和14)的热重量分析(TG)数据。
图15表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到的3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例8和14)差示扫描量热法(DSC)数据，其显示具有推断的起始温度70.9℃、最高温度75.5℃和51J/g的焓变化的熔融吸热。
图16是计算机产生的B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的不对称单元中的两个分子的投影图。
图17表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW33373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的X射线粉末衍射图谱。
图18显示B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺样品的固态氟-19 MAS NMR光谱。
图19显示B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺样品的固态碳-13CPMAS NMR光谱。B型具有特征信号，化学位移值为164.6、137.1、111.3、23.6和16.9ppm。
图20表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW33373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体的X射线粉末衍射图谱，具有对应于3.3、4.3、4.6、5.1和12.6埃的d间距的特征衍射峰。
图21表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW33373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体的X射线粉末衍射图谱，具有对应于4.3、4.6、5.1、5.6和12.6埃的d间距的特征衍射峰。
图22表示在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW33373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体的X射线粉末衍射图谱，具有对应于4.3、4.6、5.1、5.7和12.7埃的d间距的特征衍射峰。
图23显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体样品的固态氟-19MAS NMR光谱。类型1溶剂化物显示了特征信号，其化学位移值为-59.9和-60.8ppm。
图24显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的2型晶体样品的固态氟-19MAS NMR光谱。类型2溶剂化物显示了特征信号，其化学位移值为-59.8和-60.5ppm。
图25显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的3型晶体样品的固态氟-19MAS NMR光谱。类型3溶剂化物显示了特征信号，其化学位移值为-60.5ppm。
图26显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体样品的固态碳-13CPMAS NMR光谱。类型1溶剂化物显示了特征信号，其化学位移值为164.1、142.3、112.5、26.6和18.6ppm。
图27显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的2型晶体样品的固态碳-13CPMAS NMR光谱。类型2溶剂化物显示的信号的化学位移值与类型1溶剂化物类似，另外还具有化学位移值为48.7ppm的特征信号。
图28显示N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的3型晶体样品的固态碳-13CPMAS NMR光谱。类型3溶剂化物显示的信号的化学位移值与类型1溶剂化物类似，另外还具有化学位移值为143.6、140.3、25.6、29.7、24.1和20.9ppm的特征信号。
发明概述本发明提供如下所示的-种通过钯催化的伯酰胺(IV)与结构式(III)的化合物偶联来制备烯酰胺(II)的实用的方法 其中R1选自氢、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRf2、-NRf2和氰基；R2选自氢、卤素和羟基；R3选自氢、直链或支链C1-10烷基，其中该烷基部分是未取代的或被选自卤素、CF3、OCF3和ORa的取代基取代；其中Ra选自环烷基、芳基、芳基-C1-3烷基-和未取代的或被1个或2个独立地选自卤素、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基的Rb取代基所取代的杂芳基；R4选自芳基、杂芳基和C1-10烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代；每个Rc独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基；每个Rd独立地选自卤素、羟基、氰基、甲氧基和三氟甲基；Re选自氢、直链或支链C1-10烷基、芳基-C1-6烷基-、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基部分任选地被1至3个Rc取代基取代，并且所述的烷基部分是未取代的或被1、2或3个Rd部分取代；并且每个Rf独立地选自氢、直链或支链C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-，其中烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，且苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代。
此外，本发明涉及四取代的烯酰胺(II)立体选择性还原为相应的酰胺(I)
其中R1、R2和R3如上所述。
另一方面，本发明涉及N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的晶形，特别是无水晶形、B型和分为三种类型1、类型2和类型3的结晶状溶剂化物。
发明的详细说明本发明涉及一种制备烯酰胺(II)的方法 其中R1选自氢、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRf2、-NRf2和氰基；R2选自氢、卤素和羟基；R3选自氢、直链或支链C1-10烷基，其中该烷基部分是未取代的或被选自卤素、CF3、OCF3和ORa的取代基取代；其中Ra选自环烷基、芳基、芳基-C1-3烷基-和未取代的或被1个或2个独立地选自卤素、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基的Rb取代基所取代的杂芳基；Re选自氢、直链或支链C1-10烷基、芳基-C1-6烷基-、芳基、杂芳基，其中所述芳基和杂芳基部分被1至3个Rc取代基任选取代，并且所述烷基部分是未取代的或被1、2或3个Rd部分取代；每个Rf独立地选自氢、直链或支链C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-，其中烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，且所述苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代。
包括在碱和钯催化剂的存在下，使用胺(IV) 其中R3定义如上；处理式(III)的化合物 其中R1、R2和R3定义如上，并且R4选自芳基、杂芳基和C1-10烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代。
在本发明的一种实施方式中，R1选自氢、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRf2、-NRf2和氰基。在该实施方式的一个类别中，R1选自氢、氯、溴、-C(O)OCH3、NH2和氰基。在该具体实例的一个类别中，R1选自-NH2和氰基。在该类的一个子集中，R1是酰胺基(-NH2)。在该类的另一个子集中，R1是氰基。在该具体实例的另一个集合中，R1选自氯和溴。在一个子集中R1是溴。在另一个类中R1是氢。
在本发明的另一具体实例中，R2选自氢、氟、氯、溴和碘。在一个类中，R2选自氢和氯。在一个子集中，R2是氢。在另一个子集中，R2是氯。
在本发明的又一具体实例中，R3选自氢、直链或支链C1-10烷基，其中烷基部分是未取代的或被选自卤素、-CF3、-OCF3和-ORa的取代基取代。在该具体实例的一个集合中，R3是未取代的或被选自卤素、-CF3、-OCF3和-ORa取代的直链或支链C1-8烷基。在该类的另一个子集中，R3选自被ORa取代的支链C3-6烷基。在一个子集中，R3是 在本发明的一种具体实例中，Ra选自C4-6环烷基、芳基、芳基-C1-3烷基-和杂芳基，其中Ra可以是未取代的或被1个或2个Rb取代基取代。在该具体实例的一个集合中，Ra选自苯基、苯甲基、吡啶基和嘧啶基、其中Ra可以是未取代的或被Rb取代基取代。在一个子集中，Ra是被三氟甲基取代的吡啶基。在另一个子集中，Ra是 在本发明的一种具体实例中，每个Rb独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、氰基和三氟甲基。在一个集合中，每个Rb独立地选自氯、碘、甲基、氰基和三氟甲基。在一个子集中，每个Rb是三氟甲基。
在本发明的一种具体实例中，R4选自芳基、杂芳基和C1-10烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代。R4选自芳基、杂芳基和C1-6烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代。在该具体实例的一个集合中，R4选自苯基、吡啶基、嘧啶基和C1-6烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代。在该类的一个子集中，R4选自苯基、吡啶基和C3-6烷基，其中芳基和杂芳基部分是未取代的或被1个或2个Rc取代基取代，并且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代。在另一个子集中，R4选自苯基，其中苯基是未取代的或被Rc取代基取代。在又一个子集中，R4是4-甲基苯基。
在本发明之一具体实例中，每个Rc独立地选自卤素、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基。在该具体实例的一个集合中，每个Rc独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基。在该具体实例的一个子集中，Rc选自氟、氯和甲基。在另一个子集中Rc是甲基。
在本发明之一具体实例中，每个Rd独立地选自卤素、羟基、氰基、甲氧基和三氟甲基。在该具体实例的一个集合中，每个Rd独立地选自氟、氯和三氟甲基。在该类的一个子集中，每个Rd独立地选自氟和氯。
在本发明之一具体实例中，Re选自氢、直链或支链C1-10烷基、芳基-C1-6烷基-、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基部分任选地被1至3个Rc取代基取代，且烷基部分是未取代的或被1、2或3个Rd部分取代。在该具体实例的一个集合中，Re选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯甲基、苯基和吡啶基，其中芳基和杂芳基部分被1个或2个Rc取代基任选取代，且烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd部分取代。在该类的一个子集中，Re选自氢、甲基、叔丁基、苯甲基和苯基。在又一个子集中，Re是氢或甲基。
在本发明的又一具体实例中，每个Rf独立地选自氢、直链或支链C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-，其中烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，且苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代。在该具体实例的一个集合中，每个Rf独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯甲基，其中烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，且苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代。在该类的一个子集中，每个Rf独立地选自氢和甲基。
在本发明之一具体实例中，所述碱是无机碱。在该具体实例的一个集合中，所述碱是碳酸钾。在本发明之另一具体实例中，所述钯催化剂是包含钯原子的任何化合物。在该具体实例的一个集合中，所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)。在该类的一个子集中，所述钯催化剂是双(二亚苄基丙酮)钯(0)。
在本发明之一具体实例中，钯催化剂包含一种膦配体。在该具体实例的一个集合中，膦配体是二磷配体。在该类的一个子集中，膦配体选自1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，1’-双(二异丙基膦基)二茂铁。
在本发明的一种具体实例中，反应在叔醇溶剂、芳烃溶剂或其混合物中进行。在该具体实例的一个集合中，反应在叔醇溶剂中进行。在该类的一个子集中，溶剂是叔戊醇。在该具体实例的另一个集合中，反应在叔醇溶剂和芳烃溶剂的混合物中进行。在该类的一个子集中，反应在叔戊醇和甲苯的混合物中进行。
本反应可以在很宽的温度范围内进行。在一个具体实例中，将反应混合物加热到室温以上。在该具体实例的一个集合中，将反应加热至50～140℃。在该具体实例的一个子集中，将反应加热至80～120℃。在该具体实例的另一个子集中，将反应加热至90～110℃。
类似地，本反应可以在很宽的浓度范围内进行。
此外，本发明涉及烯酰胺(II) 其中R1、R2和R3定义如上，在手性催化剂的存在下，通过氢气处理立体选择性还原成酰胺(I) 其中R1、R2和R3定义如上。
烯酰胺II通常溶于选自以下的溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、THF、醋酸异丙基酯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、DMA、DMF、水和这些溶剂的组合。通常反应在约5～200g/L溶剂的浓度下进行。反应可以在温度0～100℃下进行。通常所用的氢气压力为1～100大气压(101.3kPa～10,130kPa)。
例如乙酸、四氟硼酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸或路易斯酸(例如BF3、BF3·溶剂)、B(OMe)3、B(O-iPr)3、LiBF4、LiOTf、NaPF6、Cs2CO3、MgSO4、Sc(O-iPr)3、Cu(OTf)2、[[Cu(OTf)]2·苯]、Cu(COCF3)2·H2O、Zn(OTf)3、Sc(OTff3)、La(OTf)3、Mg(OTf)2、LiBF4(DME)3、K(BPh4)和BEt3等添加剂可以任选地用于反应混合物中。在一个具体实例中，添加剂选自四氟硼酸、三氟乙酸、BF3、BF3·IPA和BF3·MeOH。在该具体实例的一个集合中，添加剂选自BF3·IPA和BF3·MeOH。该添加剂可以优选在0～200mol％之间使用。
手性催化剂可以通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成。另外，可以使用预先形成的催化剂配合物。
当原地形成手性催化剂时，金属前体选自(COD)Ru(甲基烯丙基)2、[(COD)RhCl]2、(COD)2RhX、(NBD)2RhX、Rh(acac)(CO)2、Rh(乙烯)2(acac)、Rh(CO2)Cl2、RuCl2(COD)、Ru(Ar)X2、[(COD)IrCl]2和(COD)2lrX，其中X每次出现时独立地选自Cl、Br、I、OTf、BF4、PF6、Sb6、CIO4；Ar是未取代的或被1～6个直链或支链C1-6烷基取代基取代的苯基。在本发明的一个具体实例中，Ar是未取代的或被1～6个甲基取代的苯基。在本发明的一个集合中，Ar选自苯、对异丙基甲苯、甲苯、六甲基苯、均三甲基苯。在本发明的一个集合中，金属前体选自(COD)2RhBF4、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4、(NBD)2RhOTf和(COD)Ru(甲基烯丙基)2。在本发明该分类的子类中，金属前体选自(COD)2RhBF4、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4和(NBD)2RhOTf。任何手性二膦可以有利地作为配体。特别是，(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-4-甲氧基苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-4-三氟甲基苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-BINAP、(R)-甲苯-BINAP、(R)-二甲苯-BINAP、(R)-联芳基二膦(Hexaphemp)、(R)-Synphos或(S)-二甲苯-Phanephos可以作为配体。在本发明的一个具体实例中，配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-1-萘膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-联芳基二膦、(R)-二甲苯-BINAP。在该具体实例的一个集合中，配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦和(-)-TMBTP。可以任选使用催化剂活性剂。用于本发明方法的特别的催化剂活化剂包括四氟硼酸、乙酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、甲苯磺酸和甲磺酸。在本发明的一个子集中，催化剂活化剂是四氟硼酸。在本发明的另一个子集中，没有使用催化剂活化剂。
当使用预先形成的催化剂配合物时，可以有利地使用((双膦)(COD)RhX)、(双膦)(NBD)RhX)和(双膦)RuX2，其中X定义如上。通常反应进行1～48小时。特别是反应进行6～36小时。
在本发明的一个具体实例中，R1是酰胺基。在该具体实例的一个集合中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、2，2，2-三氟乙醇(“三氟乙醇”)、THF和1，2-二氯乙烷。在该类的一个子集中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和三氟乙醇，在该类的另一个子集中，溶剂为异丙醇。
在该具体实例的另一个集合中，氢气压力为1～100大气压。在一个子集中，氢气压力为5～60大气压。在该类的另一个子集中，氢气压力为20～40大气压。在该类的又一个子集中，氢气压力为10～40大气压。在该具体实例的另一个集合中，添加剂选自四氟硼酸、三氟乙酸和BF3·MeOH。在该具体实例的一个子集中，添加剂是BF3·MeOH。添加剂可在3～40mol％之间，优选在20～40mol％之间被有利地使用。
在该具体实例的另一个集合中，催化剂选自预先形成的催化剂配合物(-)-TMBTP(COD)RhBF4，或通过使金属前体、配体和任选的催化剂活化剂接触而原地形成的催化剂。在该类的一个子集中，金属前体是(COD)2RhBF4。在该类的一个子集中，配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-联芳基二膦和(R)-二甲苯-BINAP。在另一个子集中，配体是(-)-TMBTP。在本发明的另一个子集中，催化剂活化剂是四氟硼酸。在本发明的另一个子集中，没有催化剂活化剂存在。
在该具体实例的另外一个集合中，底物催化剂之比是10～5000。在该类的一个子集中，底物催化剂之比是100～1000。在该类的另一个子集中，底物催化剂的摩尔之比是200～500。在该具体实例的一个另外分类中，反应温度是环境温度～90℃。在一个子集中，反应温度是20～50℃。在该类的另一个子集在中，反应温度是25～35℃。在该类的另一个子集在中，反应温度是35～65℃。在该具体实例的另一个集合中，反应进行18～24小时。在本发明的另一个集合中，反应在50～150g/L溶剂的浓度下进行。在本发明的一个子集中，可有利地使用80～120g/L溶剂的浓度。
在本发明的另一个具体实例中，R1是氰基。
在该具体实例的一个集合中，将氰基烯酰胺II溶于选自甲醇、THF和二氯乙烷的溶剂中。在该类的一个子集中，将氰基烯酰胺II溶于二氯乙烷中。
在该具体实例的一个集合中，氢气压力为20～80大气压。在该类的一个子集中，氢气压力为30～60大气压。在该具体实例的另一个集合中，添加剂不存在或者是BF3·MeOH。在该类的一个子集中，不存在添加剂并且反应混合物没有使用添加剂。添加剂可在0～40mol％之间有利地使用，优选添加剂不存在(0mol％)。
在该具体实例的另一个集合中，用于氰基烯酰胺的催化剂选自预先形成的催化剂配合物(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦(COD)RhBF4，和通过使金属前体、配体和任选的催化剂活化剂接触而原地形成的催化剂。在该类的一个子集中，金属前体是(NBD)2RhBF4。在该类的另一个子集中，配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(-)-TMBTP和(R)-联芳基二膦。在该类的另一个子集中，配体是(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦。在另一个子集中，催化剂活化剂是四氟硼酸。在本发明的另一个子集中，不存在催化剂活化剂。
在该具体实例的另一个集合中，在氰基烯酰胺反应中底物∶催化剂的摩尔之比是10～500。在该类的一个子集中，底物∶催化剂的摩尔之比是20～100。在该类的另一个子集中，底物∶催化剂的摩尔之比是30～50。
在该具体实例的另一个集合中，氰基烯酰胺反应的反应温度是50～90℃。在该类的一个子集中，反应温度是75～85℃。在另一个集合中，氰基烯酰胺反应在10～100g/L溶剂的浓度下进行。在该反应的一个子集中，可有利地使用60～100g/L溶剂的浓度。
本发明的另一个具体实例涉及无水的和溶剂化的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的晶形。
B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺是无水晶形。通过单晶X射线晶体衍射测定其结构。晶体是三斜晶系，空间群为P1，且晶胞常数是a＝10.6199，b＝11.058，c＝12.299，α＝112.476°，β＝92.403°且γ＝93.453°。在不对称单元中存在两个N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺分子。
图16表示计算机产生的不对称单元的两个分子的投影图。原子参数明细显示在表1中。
表1
B型样品的X射线粉末衍射图谱如图17中所示。其具有对应于d间距为3.6、4.3、4.7、5.7和11.3埃的特征衍射峰。图18显示B型样品的固态氟-19MAS NMR光谱。B型显示了化学位移值为-58.7和-61.4ppm的特征信号。图19显示B型样品的固态碳-13CPMASNMR光谱。B型显示了化学位移值为164.6、137.1、111.3、23.6和16.9ppm的特征信号。
此外，N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺可与多种溶剂体系例如iPAc-己烷、iPAc-环己烷、iPAc-甲基环己烷、iPAc-正己烷、iPAc-正庚烷、三氟甲苯-戊烷-甲基环己烷、MTBE-己烷、甲苯-己烷、甲苯-异辛烷和iPAc-异辛烷形成溶剂化物。这些溶剂显示了类似的X射线粉末衍射图谱。图20(类型1图谱)、图21(类型2图谱)、图22(类型3图谱)是三个代表性的图谱。类型1图谱具有对应于4.3、4.6、5.1、5.7和12.7埃的d间距的特征衍射峰。类型2图谱具有对应于4.3、4.6、5.1、5.6和12.6埃的d间距的特征衍射峰。类型3图谱具有对应于4.3、4.6、5.1、5.7和12.7埃的d间距的特征衍射峰。图23显示类型1溶剂化物样品的固态氟-19MAS NMR光谱。类型1溶剂显示了化学位移值为-59.9和-60.8ppm的特征信号。图24显示了类型2溶剂化物样品的固态氟-19MASNMR光谱。类型2溶剂化物显示了化学位移值为-59.8和-60.5ppm的特征信号。图25显示了类型3溶剂化物样品的固态氟-19MASNMR光谱。类型3溶剂化物显示了化学位移值为-60.5ppm的特征信号。图26显示了类型1溶剂化物样品的固态碳-13CPMAS NMR光谱。类型1溶剂化物显示了化学位移值为64.1、142.3、112.5、26.6和18.6ppm的特征信号。图27显示了类型2溶剂化物样品的固态碳氟-13CPMAS NMR光谱。类型2溶剂化物显示了化学位移值与类型1溶剂化物类似的信号，除此之外还具有化学位移值为48.7ppm的特征信号。图28显示了类型3溶剂化物样品的固态碳氟-13CPMAS NMR光谱。类型3溶剂化物显示了化学位移值类似于类型1溶剂化物的信号，除此之外还具有化学位移值为143.6、140.3、25.6、29.7、24.1和20.9ppm的特征信号。
下列示范的合成方案显示通过钯催化的特定的伯酰胺IV(下述化合物4)与结构式II的化合物(下述化合物3)偶联形成特定的烯酰胺II(下述化合物5)，以及随后的将烯酰胺II(下述化合物5和6)立体选择性还原成相应的酰胺I(各自下述的化合物7和8)的两条路线。化合物7变成药学上有用的化合物8，N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺。
反应方案I
起始酰胺(化合物4)可以从相应的酸(化合物A)制备。酸(化合物A)可以按照WO 03/077847描述的或其他本领域熟知的方法制备。可以通过本领域普通的技术人员熟知的程序将酸(化合物A)转化成酰胺(化合物4)。一种这样的程序是在适当的溶剂中用亚硫酰氯处理，在一个具体实例中，用非质子性溶剂(例如乙腈)形成酰氯，随后用氨处理形成酰胺。
甲苯磺酸乙烯基酯(3)可以由相应的酮(2)通过采用溶于溶剂，特别是N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或DMF)中的碱(例如任何醇盐碱，特别是叔丁醇钠和对甲苯磺酰酐处理而形成。在方案I中列举的特殊实例中，苯甲腈取代的酮(2)其本身可从相应的溴苯(1)开始，通过用氰化锌在钯催化剂和还原剂(例如二乙基锌)的存在下，在适当的极性非质子性溶剂(例如DMF或DMAC)中处理而形成。位于酮的苯基上的其他R1和R2取代基通过本领域普通的技术人员熟知的程序，包括使用六氰基合铁酸钾(II)按照J.Organometallic Chem.689(2004)pp.4576-4583描述的方法合成。
甲苯磺酸乙烯基酯(3)在碱，特别是无机碱(例如碳酸钾)和钯催化剂，特别是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)的存在下，使用酰胺(4)与适当的膦配体，特别是二膦配体，例如1，4-双(二苯基膦基)丁烷、1，1’-双(二异丙基膦基)二茂铁，在适当的溶剂，特别是叔醇(例如叔戊醇)或芳烃(例如甲苯)或叔醇与芳烃的混合物(例如叔戊醇和甲苯的混合物)中处理，形成氰基烯酰胺(5)。
该氰基烯酰胺(5)既可以被直接立体特异性地还原成所需的氰基酰胺(8)(线路A)，也可以首先被转变成酰胺-烯酰胺(6)，立体特异性地还原成相应的手性酰胺(7)，然后转变成氰基酰胺(8)(线路B)。
在路线A中，在手性催化剂的存在下，用氢处理氰基烯酰胺(5)而形成所需的氰基酰胺产品(8)。将氰基烯酰胺溶于适当的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、THF、醋酸异丙基酯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、DMA、DMF、水或上述溶剂的组合，特别是甲醇、THF或三氯乙烷，并且最特别是二氯乙烷。该反应通常在浓度为5～200g/L溶剂下，特别是10～100g/L溶剂或60～100g/L进行。通常使用的氢气压力为1～100大气压，特别是20～80大气压，更特别是30～60大气压。例如乙酸、四氟硼酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸或路易斯酸(例如BF3·溶剂)、B(OMe)3、B(O-iPr)3、LiBF4、LiOTf、NaPF6、Cs2CO3、MgSO4、Sc(O-iPr)3、Cu(OTf)2、[[Cu(OTf)]2·苯]、Cu(COCF3)2·H2O、Zn(OTf)3、Sc(OTf3)、La(OTf)3、Mg(OTf)2、LiBF4(DME)3、K(BPh4)和BEt3，特别是BF3·MeOH等添加剂可以任选地被用于反应混合物中。在一个实例中没有使用添加剂。该添加剂可以在0～200mol％之间，特别是0～40mol％有利地使用，优选不存在添加剂(0mol％)。手性催化剂可以是预先形成的催化剂配合物，特别是(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦(COD)RhBF4，或者手性催化剂也可以由金属前体，例如(NBD)2RhBF4、配体，例如(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(-)-TMBTP和(R)-联芳基二膦和任选的催化剂活化剂，例如四氟硼酸原地形成。底物与催化剂摩尔之比是10～500，特别是20～100，更特别是30～50。
在路线B中，氰基烯酰胺(5)通过本领域普通的技术人员熟知的方法，转变成相应的酰胺(6)。特别是，氰基烯酰胺(5)在碱，特别是无机碱(例如碳酸钾)的存在下，在适当的溶剂(例如DMSO)中用含水的过氧化氢处理。生成的酰胺-烯酰胺(6)在手性催化剂的存在下用氢处理，形成所需的手性酰胺产物(7)。酰胺-烯酰胺溶于适当的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、THF、醋酸异丙基酯、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、DMA、DMF、水或上述溶剂的组合，特别是甲醇、乙醇、异丙醇和三氟乙醇，并且最特别是异丙醇。该反应通常在5～300g酰胺-烯酰胺(6)/升溶剂中的浓度下进行。在一个具体实例中，反应在5～200g酰胺-烯酰胺(6)/升溶剂中进行，特别是10～100g/L溶剂，或60～100g/L进行。在另一个具体实例中，反应在10～250g/L溶剂或150～250g/L中进行。通常使用的氢气压力为1～100大气压，在一个具体实例中氢气压力为5～40大气压，在另一个具体实例中为氢气压力20～40大气压。例如乙酸、四氟硼酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸或路易斯酸(例如BF3·溶剂)、B(OMe)3、B(O-iPr)3、LiBF4、LiOTf、NaPF6、Cs2CO3、MgSO4、Sc(O-iPr)3、Cu(OTf)2、[[Cu(OTf)]2·苯]、Cu(COCF3)2·H2O、Zn(OTf)3、Sc(OTf3)、La(OTf)3、Mg(OTf)2、LiBF4(DME)3、K(BPh4)和BEt3，特别是四氟硼酸、三氟乙酸和BF3·MeOH，更特别是BF3·MeOH等添加剂可以任选地被用于反应混合物中。该添加剂可以在0～200mol％之间，特别是3～40mol％，优选20～40mol％有利地使用。手性催化剂可以是预先形成的催化剂配合物，特别是(-)-TMBTP(COD)RhBF4，或者手性催化剂也可以由金属前体，例如(COD)2RhBF4或(NBD)2RhBF4、配体，例如(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-联芳基膦和(R)-二甲苯-BINAP，特别是四氟硼酸，和催化剂活化剂，例如四氟硼酸原地形成。底物与催化剂的摩尔之比是10～5000，在一个具体实例中底物与催化剂的摩尔之比为200～2000，特别是300～1000。在另一个具体实例中，底物与催化剂的摩尔之比为200～500，更特别是30～50。
使用该新方法的代表性实验步骤描述如下。这些步骤仅仅是示例性的，且不应当理解为对本发明的新方法的限制。
缩写Ac乙酰基；Acac乙酰乙酰基；(COD)环辛二烯；DARCO KB-B碳树脂的商品名；dipf双-1，1’-二异丙基膦基二茂铁；DMAC二甲基乙酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；DME1，2-二甲氧基乙烷；DMF二甲基甲酰胺；dppb1，4-二苯基膦基丁烷；ee对映体过量；in英寸；IPA异丙醇；IPAC醋酸异丙基酯；LCAP液相色谱分析百分比；LHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；Me甲基；MTBE甲基叔丁基醚；NBD降冰片二烯；Pd2dba3双钯三(二亚苄基丙酮)；RT室温；SOLKA FLOC助滤剂；tBu叔丁基；TEA三乙胺；Tf三氟甲磺酰基；THF四氢呋喃；TMBTP四甲基双二苯基膦基-噻吩；Ts对甲苯磺酰基。
实施例12-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺
在12L装备有高架搅拌器、氮气入口和热电偶的3颈分液漏斗中，制备2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酸在MeCN(6.5L)中的溶液。加入亚硫酰氯(316mL)超过30分钟。在室温下搅拌所得溶液2小时。将一个22L装备有高架搅拌器、氮气入口和热电偶的3颈圆底烧瓶装入30％NH4OH(含水的)(5L)并冷却至-20℃。以反应内部温度保持在-15～-20℃的速度将酰氯溶液从分液漏斗加入到该NH4OH溶液超过2小时。一旦加入完成后，将所得悬浮液升温到室温并另外搅拌1小时。将反应混合物转入50L包含甲苯(15L)和水(15L)的提取器中，并分离层。用饱和NaHCO3水溶液(5L)洗涤有机层，然后用水(5L)洗涤。将有机层转入12L4颈圆底烧瓶，并在50℃下，在真空中浓缩体积至2L。
接近浓缩结束时，开始出现固体沉淀，加热该批料至78℃以使所有固体溶解。加入庚烷(5L)，缓慢冷却该批料得到结晶固体。过滤悬浮液，用正庚烷(1L)洗涤滤饼。将所得固体在氮气流中干燥，得到626g标题化合物(99.6LCAP，98.0wt％，81％分离的产率)。
实施例23-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]苯甲腈 步骤A催化剂的制备给一个12L装备有热电偶、高架搅拌器、橡胶隔片、N2入口和连接至鼓泡器的气体转接器的4颈圆底烧瓶装入乙酸钯(12.8g)、三邻甲苯基膦(69.9g)和二甲基甲酰胺(2.8L)。在室温下，N2穿过溶液起泡20分钟。然后在暖气罩上加热烧瓶至56℃，并在60℃下搅拌混合物20分钟。经注射器加入二乙基锌的甲苯溶液(1.1M，78.0mL)。在56℃下搅拌所得悬浮液45分钟。
步骤B氰化反应给一个12L装备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和连接至鼓泡器的气体转接器的4颈烧瓶，装入3-(3-溴苯基)-4-(4-溴苯基)丁烷-2-酮、氰化锌(201g)和二甲基甲酰胺4.0L。在室温下，N2穿过悬浮液起泡30分钟，并使用暖气罩在56℃下起泡1小时。将溴代酮/Zn(CN)2浆液加入催化剂溶液(在56℃下)。在转换完成后，在N2中，在56℃下搅拌反应混合物4.5小时。在冰浴中冷却所得悬浮液，并加入30％氢氧化铵水溶液(971mL)超过5分钟，并保持温度低于30℃。悬浮液温热至室温，并搅拌60分钟，然后通过SOLKA FLOC床过滤，并用甲苯(5L)洗脱。将滤液加入含有20％氢氧化铵水溶液(6.9L)和5L甲苯的提取器中。在室温下搅拌该双相混合物15分钟，然后分离。用7L盐水(1∶1饱和的NaCl∶水)洗涤、然后用7L水洗涤该有机层。将有机相转入12L装备有高架搅拌器、热电偶、机械搅拌器并且连接至批料浓缩器的4颈烧瓶中。在15～38℃下，在真空中浓缩批料至1.5L的体积，然后加入庚烷(850mL)。
此时提取样品并在瓶中结晶。将该种样本再次装入烧瓶而产生了种床用于结晶。一旦形成种床(～30分钟)，加入6.5L庚烷超过40分钟，并将批料冷却至0℃。过滤批料，用庚烷(2L)洗涤滤饼。在氮气流中干燥所得固体，得到755g标题化合物(98.9面积％，＞99wt％，93％分离的产量)。
XRPD图1表示在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱(XRPD)。标题化合物显示出对应于d间距为7.4、4.6、4.0、3.8、3.5、3.4埃的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)图2表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的标题化合物的热重量分析(TG)数据。在44～100℃观察到重量损失0.07％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到标题化合物的差示扫描量热法(DSC)数据。图3表示标题化合物的DSC曲线，并显示具有推断的起始温度69.3℃、最高温度71.6℃和104J/g的焓变化的熔融吸热。
实施例34-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯 向一个12L的装备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口的4颈烧瓶中装入N，N-二甲基乙酰胺(7.2L)，随后加入3-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]苯甲腈(实施例2,744g)，然后在室温下用氮气穿过反应混合物起泡30分钟。
将混合物冷却至-10℃，在搅拌中一次性地加入固体NaOtBu(265g)(tmax＝-2℃)。允许搅拌冷却溶液直到停止放热，且温度开始下降(约2分钟)。除去冷却浴，将反应升温至室温然后搅拌1小时。冷却混合物至-20℃，并在搅拌中分两次加入固体的对甲苯磺化酸酐(Ts2O，893g)，保持温度低于-5℃(tmax＝-8℃)。冷却混合物至-10℃并搅拌1小时。将该反应用1M NaHCO3(1.9L)淬灭，并转入50L的含有15L IPAc和13L水的提取器中。分离层，并用7.5L水洗涤有机层2次。在55℃下，在轻度真空中(25英寸Hg)浓缩有机层至大约2L。当体积达到2L时批料开始结晶，因此关闭真空并加热烧瓶至73℃得到均匀溶液。在允许混合物缓慢冷却至室温的同时加入庚烷(6.6L)。将所得悬浮液在室温下老化1小时，然后过滤。用3L庚烷洗涤滤饼，并在氮气流中干燥，得到974g标题化合物(99面积％，＞99wt％，85％分离的产量)。
XRPD图4表示在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱。标题化合物显示出对应于d间距为9.3、8.1、6.6、5.7、4.1、3.4埃的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)图5表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的标题化合物的热重量分析(TG)数据。在85～148℃观察到重量损失0.17％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到标题化合物的差示扫描量热法(DSC)数据。图6表示标题化合物的DSC曲线，并显示具有推断的起始温度122.4℃、最高温度125.2℃和87J/g的焓变化的熔融吸热线。
实施例4N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺制备1 给一个3L的3颈圆底烧瓶装入叔戊醇(2.4L)。用氮气穿过溶液起泡2小时。给一个5L的装备机械搅拌器、回流冷凝器和回流冷凝器顶部的氮气/真空转接器的3颈圆底烧瓶装入Pd2dba3(27.5g)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(51.2g)、2-甲基-2{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(313g)、4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(526g)和碳酸钾(332g)。用蜡密封烧瓶，抽成真空并注入氮气。向反应烧瓶加入叔戊醇(2.4L)，然后加热至100℃，并在100℃下搅拌18小时。将生成的悬浮液冷却至25℃，并转入22 L装备有机械搅拌器的4颈圆底烧瓶。用7.2L MTBE稀释批料，然后向混合物中加入DARCO KB-B。将该合成混合物在室温下搅拌2小时，然后通过SOLKA FLOC床过滤。用7L MTBE洗涤滤饼。将批料真空转移到12L装备有高架搅拌器和热电偶的4颈圆底烧瓶。在10～20℃下浓缩批料以除去全部MTBE，然后在30～40℃浓缩，剩余叔戊醇的体积减少到约1.5L。加入庚烷(5L)超过30分钟，冷却批料至20℃。用2L庚烷-MTBE(10∶1)洗涤滤饼，然后在氮气流中干燥得到553g标题化合物。
XRPD图7表示在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱。标题化合物显示出对应于d间距为7.6、5.7、5.3、5.1、4.6、4.1埃的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)图8表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的标题化合物的热重量分析(TG)数据。在83～134℃观察到的重量损失0.06％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到标题化合物的差示扫描量热法(DSC)数据。图9表示标题化合物的DSC曲线，并显示具有推断的起始温度124.4℃、最高温度126.4℃和80J/g的焓变化的熔融吸热线。
实施例5N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺制备2 给一个250mL的3颈圆底烧瓶在第一个颈上装备回流冷凝器、在中间颈上装备高架搅拌器。将氮/真空入口转接器连接到回流冷凝器的顶部。给所有的玻璃接头涂抹Dow Corning高真空油脂。给烧瓶装入Pd2dba3(0.687g)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(1.28g)、2-甲基-2{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(7.82g)、4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(13.1g)和碳酸钾(4.15g)，在烧瓶的第三颈上用橡胶隔片戴帽，抽成真空并注入氮气。经注射器加入叔戊醇(60mL)。刺穿第三颈上的隔膜，并刺穿涂有Dow Corning高真空油脂的蜡封，插入涂有TEFLON的热电偶。开始搅拌并加热(油浴)。在100℃下，以150rpm搅拌反应混合物18小时，HPLC分析表明反应完全转化。用MTBE(180mL)稀释反应混合物，无需气封，用DARCO KB-B(6.0g)搅拌2小时。通过SOLKA FLOC床过滤并用MTBE(180mL)洗脱。通过HPLC分析滤液，得到92％分析产率、7％酰胺原料和3％重排的酰胺。将黄色滤液的体积浓缩至50mL。磁力搅拌混合物，同时加入庚烷(150mL)超过30分钟，产物沉淀。在室温下搅拌1小时后过滤悬浮液，用10∶1庚烷-MTBE(100mL)洗涤滤饼，导致母液损失4.4wt.％。在真空中干燥后，以87％分离的产量、98.3％wt.％纯度和1.3％dppb氧化物杂质LCAP得到13.6g浅黄色粉末产物。
实施例6N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺制备3 给一个100mL 24/40接头的3颈圆底烧瓶在第一个颈上装备回流冷凝器，在中间颈上装备高架搅拌器。将氮/真空入口转接器连接到回流冷凝器的顶部。给所有的玻璃接头涂抹Dow Corning高真空油脂。给烧瓶装入t-AmOH(24mL)、1，4-双(联苯膦基)丁烷(0.512g)、2-甲基-2{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺(3.13g)、4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯(5.26g)和碳酸钾(3.31g)。使用氮气(从冷凝器的顶部进入，从烧瓶的第三颈排出)吹扫导管的顶部空间，并以50rpm搅拌1小时。
给隔离的50mL圆底烧瓶装入Pd2dba3(0.275g)和甲苯(12mL)，使用氮气流缓慢吹扫烧瓶的顶部空间，并在室温下磁力搅拌悬浮液30分钟。在第一烧瓶惰性化完成后，将第一烧瓶第三颈的氮气输出转接器替换成橡胶隔片。将第二烧瓶中的催化剂悬浮液经注射器加入到第一烧瓶中。刺穿第三颈上的隔膜，并刺穿涂有Dow Corning高真空油脂的蜡封，插入涂有TEFLON的热电偶。开始搅拌并加热(油浴)。在100℃下，以150rpm搅拌反应混合物16小时，HPLC分析表明反应完全转化。使用MTBE(75mL)将反应混合物转移到200mL圆底烧瓶，无需排气，与DARCO KB-B(2.6g)一起搅拌3小时，通过SOLKA FLOC过滤并用MTBE(75mL)洗脱。通过HPLC分析滤液，提供了95％分析产率、4％酰胺原料和2％重排的酰胺。将黄色滤液的体积浓缩至20mL，磁力搅拌混合物，同时加入庚烷(60mL)超过100分钟，产物沉淀。在室温下搅拌3小时后过滤悬浮液，用10∶1庚烷-MTBE(50mL)洗涤滤饼，导致母液损失3.3wt.％。在真空中干燥后，以91％分离的产量、99.2％wt％纯度和0.45％dppb氧化物杂质的LCAP得到5.63g浅黄色粉末产物。
实施例73-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺 向5L装备有高架搅拌器、热电偶和氮气入口的3颈圆底烧瓶中加入524g实施例4的氰基烯酰胺产物、N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺和112g K2CO3。加入DMSO(2.7L)，并将导管浸没在室温的水浴中。向反应器中缓慢加入过氧化氢溶液(165mL30％水溶液)，并保证温度不超过25℃。加入完成后，将反应放置1小时。用1L醋酸异丙基酯稀释批料，并通过SOLKAFLOC床过滤。用4.5L醋酸异丙基酯洗涤床，并将所得溶液转移到50L包含5.5L水的提取器中。分离层，用3.1L水洗涤有机层两次，浓缩至5L，在约60℃下将溶剂换成5L甲苯。完成溶剂转换后，加入500mL庚烷并将混合物冷却至20℃。在20℃下老化批料30分钟，然后过滤并用1L甲苯洗涤。将所得固体在氮气流中干燥过夜得到522g标题化合物(99.4LCAP、98.0％wt％、0.02％dppb氧化物、512g分析物)。
XRPD图10表示在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱。标题化合物显示出对应于d间距为6.2、5.9、5.2、4.6、4.2、3.9埃的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)图11表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的标题化合物的热重量分析(TG)数据。在99～163℃观察到的重量损失0.17％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到标题化合物的差示扫描量热法(DSC)数据。图12表示标题化合物的DSC曲线，并显示具有推断的起始温度151.1℃、最高温度153.9℃和91J/g的焓变化的熔融吸热。
实施例83-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺制备1
步骤A催化剂的制备在N2填充的手套箱中，将2.83g(-)-TMBTP加入0.5L含搅动棒的瓶中。将(COD)2RhBF4(1.85g)加入其中，然后加入甲醇(360mL)。放置并搅拌所得溶液1小时。将BF3-MeOH(41.2g，12wt.％溶于MeOH，4.94g BF3)加入催化剂溶液，向所得混合物加入到1L不锈钢弹中。使用50mL甲醇将混合物冲洗到钢弹中。将异丙醇(200mL)加入钢弹的冲洗室，并且在从手套箱中移出之前，将钢弹的每个容器密封。
步骤B氢化3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(486g，实施例7)装入5L瓶中，向瓶中加入异丙醇(3.3L)产生浆液。所得浆液通过聚乙烯管线在真空中转入2加仑不锈钢高压釜中。用1L异丙醇冲洗5L瓶，也将洗液转入2加仑高压釜中。使用N2将高压釜脱气(5次)，然后置于部分真空中。将催化剂钢弹经由柔韧的聚乙烯管道(用N2吹洗过)连接到高压釜，将催化剂溶液抽入高压釜，然后使用异丙醇洗涤容器。将高压釜密封，用N2脱气三次，用H2脱气三次，然后加压到至多150psi。启动搅拌器，并升温至40℃。将反应在150psi、40℃下老化18小时。将温度降至室温，将所得溶液转移到聚乙烯罐中，并进行ee和纯度分析(475.7g分析的标题化合物，98％分析产率、99.6LCAP、92.1％ee)。
实施例93-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺制备2 (R，S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二邻甲苯基膦步骤A催化剂的制备注释在本试验中仅使用脱气的溶剂，并且在任何装载之前，将Schlenk烧瓶和高压釜置于氩气气氛下。将(COD)2RhOTf(23.41mg，0.05mmol)和29.92mg(0.0525mmol)(R，S)-((二叔丁膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基-膦置于20mL Schlenk烧瓶中。随后，加入10mL 2，2，2-三氟乙醇，并在60℃下搅拌反应混合物1小时。
步骤B氢化将3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(26.6g，50.0mmol)放入250mL Schlenk烧瓶，并加入2，2，2-三氟乙醇(90mL)。搅拌该浆液直到溶解均匀。经套管将该溶液转移到300mL不锈钢高压釜，然后加入催化剂溶液。将高压釜密封，用氢气脱气(3个循环，140psig/14psig)并将反应器加热至60℃。20分钟后将压力设定到150psig H2并开始搅拌。将反应老化16小时。将温度降至室温并除去氢气。将所得溶液从高压釜中移出，并进行ee和纯度分析(25.7g分析的标题化合物、96％分析产率、99.8LCAP、95.3％ee)。
实施例103-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺制备3 (R，S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二邻甲苯基膦步骤A催化剂的制备注释在本试验中仅使用脱气的溶剂，并且在任何装载之前，将Schlenk烧瓶和高压釜置于氩气气氛下。将(NBD)2RhBF4(18.7mg)和(R，S)-((二叔丁膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基-膦(29.95mg)置于20mL Schlenk烧瓶中。随后，加入10mL2，2，2-三氟乙醇，并在室温下搅拌反应混合物10分钟。
步骤B氢化将3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺(26.6g)放入250mL Schlenk烧瓶，并加入2，2，2-三氟乙醇(90mL)。搅拌悬浮液直到溶解均匀。经套管将该溶液转入300mL不锈钢高压釜，然后加入催化剂溶液。将高压釜密封，用氢气脱气(3个循环，140psig/14psig)并将反应器加热至60℃。20分钟后将压力设置在150psig H2并开始搅拌。将反应物老化17小时。将温度降至室温并除去氢气。将所得溶液从高压釜中移出，并进行ee和纯度分析(23.9g分析的标题化合物、90％分析产率、99.8LCAP、95.3％ee)。
步骤C分离步骤在39℃和75毫巴下，将2.68g(5.02mmol)手性酰胺7的TFE溶液浓缩至约6.4g或1kg/L。加入85.25mL MTBE，并在恒定容积、40～45℃和450托下蒸馏除去多余的TFE。最终TFE浓度为1.47wt.％。加入ECOSORB C-941(0.271g)，将溶液加热至40℃，并老化20.75小时。将浆液通过SOLKA FLOC过滤，并且浓缩滤液至50％过饱和(46℃，365毫巴)。给该溶液接种13.8mg手性酰胺(在该点水浓度为816ppm-基于重量)，并在20～25℃下老化18小时。加入一共33.09mL正庚烷超过16小时，并且在20～25℃下放置该悬浮液5小时。在20～25℃下再次加入68mL正庚烷超过8小时，并放置1小时。过滤悬浮液，在20～25℃下用40mL 5∶1正庚烷/MTBE洗涤。在和0.1英寸Hg45℃下，在真空箱中干燥固体17.75小时，得到无水手性酰胺(1.95g，73％产量，99.8％ee，＜0.1％MTBE、TFE和正庚烷，10ppm Rh)。
XRPD在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’PertPRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱。手性酰胺7的无水晶形显示出对应于8.2、7.4、6.0、5.4、4.5、3.6埃的d间距的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的手性酰胺7的无水晶形的热重量分析(TG)数据。在33～151℃测得重量损失0.14％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到差示扫描量热法(DSC)数据。手性酰胺7的无水晶形的DSC曲线，显示具有推断的起始温度144.4℃、最高温度148.5℃和50J/g的焓变化的熔融吸热。
实施例11N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺路线B 将来自实施例10中的粗氢化溶液从4L异丙醇溶剂转换成1LDMF(40℃，30mmHg)。所得的470g 3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例10)的DMF溶液转入12L装备有机械搅拌器、热电偶和2L加液漏斗的4颈圆底烧瓶。将氰尿酰氯(103g)在2L MTBE中制成浆液，所得浆液经2L加液漏斗加入反应超过10分钟。在搅拌下将反应混合物老化1小时。将批料冷却至10℃，并用3L MTBE稀释。保持温度低于20℃，同时向反应中加入2L水和2L饱和的NaHCO3溶液。将所得浆液转入50L含有3L MTBE、3L水和3L饱和NaHCO3溶液的提取器中。用3L水洗涤该有机层两次。分析有机层显示＞99％的分析产率。
Ecosorb处理/半溶剂化物分离在37℃下，17英寸Hg下共沸蒸馏该有机层使KF达到219(特别是在500)同时保持体积在大约11L。然后用320g ECOSORB C941处理批料。在50℃下老化批料4小时，然后通过SOLKA FLOC板过滤，并用6L MTBE洗涤。将所得滤液再装入22L容器，将体积浓缩至1L，并再次用116g ECOSORB C941处理。将该浆液通过SOLKA FLOC垫过滤，并用6L MTBE洗涤。将所得的无色MTBE层通过1微米管路过滤器转移到12L装备有高架搅拌器和热电偶的4颈圆底烧瓶中，并在35℃和17英寸Hg下将体积浓缩至约2L。将批料冷却至室温，移出样品形成种床，一旦样品结晶，将其返回烧瓶，并将批料老化30分钟而产生了大颗粒床。在氮气流中干燥分离的固体，得到413.4g作为半溶剂化物的标题化合物(92.1％ee，94.6wt.％标题产物，99.8面积％(0.08面积％甲基酯)，从7出发的分离产量为86％)。
实施例12N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺路线R 向2L装备有高架搅拌器和热电偶的3颈圆底烧瓶中加入DMF(100mL)、MTBE(250mL)和氰尿酰氯(12.95g)。将所得溶液老化2小时。在约45分钟内，向烧瓶中加入3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例10，56.50g，88.5wt％，50g分析物)的DMF(50mL)和MTBE(92mL)溶液。将反应老化60分钟，加入MTBE(400mL)，将溶液冷却至0℃。加入10％NH4Cl水溶液(500mL)，并保持温度低于10℃。将反应老化30分钟，使得层澄清。用水(500mL)洗涤有机层两次，将所得有机溶液与MTBE共沸蒸馏，水浓度减少至＜500ppm。向干燥的有机溶液中加入ECOSORB C-941(40g)，并将混合物在40℃下老化过夜。将混合物冷却至室温，过滤并用MTBE(200mL)洗涤。将溶液浓缩至225～250g/kg溶液，用50mg半溶剂化物接种，并在室温下老化过夜。加入正庚烷(935mL)超过6小时，并将悬浮液冷却至0℃。老化1小时后，过滤批料并用正庚烷(235mL)洗涤，得到43.0g半溶剂化物的标题化合物(92.1％ee，94.6wt.％标题产物，99.8面积％，83％分离的产量)。
实施例13分离N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺多晶型B在3L装备有高架搅拌器和热电偶的3颈圆底烧瓶中，将350g N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺半溶剂化物在总共1.82L的醋酸异丙酯∶庚烷＝2∶3中制成浆液。将混合物老化1小时，然后通过很小的SOLKA FLOC床过滤，让溶液从滤床充分地过滤，并使母液的损失最小化。将滤饼用1L PAc∶庚烷＝1∶3洗涤，并进入分离的烧瓶。将两种滤液合并(合并的ee＝98.5％ee)。将这两种溶液通过1微米管路过滤器转入22L 4颈圆底烧瓶。在蒸汽罐上将批料加热至45℃，然后加入2.35L庚烷。加入N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺多晶型B晶种(多晶型B晶种子从相同的溶剂系统中通过长的时间架构得到)(15.0g)，在45℃下老化批料过夜。向所得浆液中加入150mL庚烷超过5小时，然后以2.0mL/分钟加入220mL庚烷，然后以9mL/分钟加入1131mL庚烷，然后以60mL/分钟加入6783mL庚烷。加入全部庚烷后，将批料冷却至室温并老化过夜。将批料冷却至0℃并老化1小时，过滤，用1L庚烷洗涤得到标题化合物的晶形B(287g，87％分离的产量(来自半溶剂化物对晶种进行了校正)，98.6％ee，99.5LCAP，99.5wt.％分析值)。
实施例14分离3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺 在氢化完成后(实施例8)，在旋转蒸发器上除去溶剂。用甲苯(10ml/g)和10％NH4Cl溶液(10mL/g)稀释粗油。分离层，将甲苯层浓缩得到油。用MTBE(3mL/g)稀释油，用5wt.％手性酰胺(7)MTBE半溶剂化物接种，并搅拌过夜。产生接种床后，加入庚烷(3mL/g)并在过滤前将批料冷却至10℃。以3g的规模回收到90％的标题化合物，2％在溶液中，还有一些粘在烧瓶上。99.6LCAP。0.2％甲基酯杂质。
XRPD图13表示在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的标题化合物的X射线粉末衍射图谱。标题化合物显示出对应于9.0、6.0、5.3、5.1、4.5、3.9埃的d间距的特征衍射峰。
热分析(TG和DSC)图14表示在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率得到的标题化合物的热重量分析(TG)数据。在室温～100℃测得重量损失6.6％。在氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率在密封锅中得到标题化合物的差示扫描量热法(DSC)数据。图15表示标题化合物的DSC曲线，并显示具有推断的起始温度70.9℃、最高温度75.5℃和51J/g的焓变化的熔融吸热。
实施例15分离3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺
在氢化完成后(实施例8)，在真空中，在最多45℃下，将64.9g溶液浓缩至16.9g。手性酰胺在EPA中的溶解度超过1350g/L(每升溶剂的手性酰胺克数)。加入MTBE(348.2g)，并用250mL10％NH4Cl溶液洗涤该溶液。用水再次洗涤有机溶液3次(每次248mL)。使用MTBE(284.4g)浓缩剩余的有机溶液以共沸蒸馏水。将溶液浓缩至53±5g/kg。水的最终浓度为532ppm。然后使用0.5wt.％的手性酰胺MTBE半溶剂化物给该溶液接种，并在20～25℃下老化20小时。此时，在特定的时间段内分三批加入庚烷。第一批庚烷(54mL)用9小时加入。第二批庚烷(90mL)用6小时加入。第三批庚烷(294mL)用3小时加入。加入庚烷结束后，将溶液在20～25℃下老化2小时。在5微米玻璃过滤器上过滤溶液。使用164mL 5∶1正庚烷/MTBE交替洗涤，将该固体在真空中在小于45℃下干燥。水的最终浓度＜0.5wt.％(通过KF)。MTBE的最终浓度为11～12wt.％(作为半溶剂化物)，庚烷的最终浓度＜0.5wt.％(都通过GC)。以产量90％，99.3LCAP分离到手性酰胺/MTBE半溶剂化物。
实施例16N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺路线A
(R，S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基乙基二-3，5-二甲基苯基膦步骤A催化剂的制备在N2填充的手套箱内，向30mL含搅拌棒的瓶中加入((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦，300mg)。向其中加入(NBD)2RhBF4(183mg)，然后加入1，2-二氯乙烷(20mL)。将所得溶液搅拌并老化1小时，将所得混合物加入50mL不锈钢弹。
步骤B氢化在N2填充的手套箱内，用100mL 1，2-二氯乙烷稀释起始的氰基烯酰胺(实施例4的产物，10g)，并将溶液转移到150mL不锈钢弹(连接着50mL含有催化剂溶液的不锈钢弹)。该150mL钢弹经柔韧的聚乙烯管道(用N2吹洗过)连接高压釜，将底物溶液抽入高压釜，随后从上面容器中加入催化剂溶液。将高压釜密封并用N2脱气三次。然后用H2吹扫将高压釜脱气三次并加压至最多500psi。启动搅拌器，并将温度升高至80℃。在80℃下、在500psi下老化反应18小时。将温度降至室温，将所得溶液转移到琥珀罐中进行ee和纯度分析(9.5g分析的氰基烯酰胺，95％分析产率，90％LCAP，85％ee)。
实施例173-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺线路B，使用((R，S)-((二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)的氢化
((R，S)-((二叔丁基膦基)二茂铁基乙基二邻甲苯基膦在N2填充的手套箱内，向20mL含搅拌棒的小瓶中加入(R，S)-((二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(57.1mg)。向其中加入(COD)2RhOTf(46.8mg)，然后加入MeOH(20mL)。将所得溶液搅拌并老化20分钟，将所得混合物加入150mL不锈钢弹。在N2填充的手套箱内，将烯酰胺6(8.0g，实施例7的产物)溶于50mLMeOH，并将该溶液与催化剂、10mL烧瓶洗液一起转入同样的150mL不锈钢弹中。150mL不锈钢弹连接着25mL含有10mL MeOH的不锈钢冲洗弹。该钢弹组件经柔韧的聚乙烯管道(用N2充满)连接至高压釜，将反应溶液倒入高压釜，随后从上面容器中加入MeOH冲洗溶液。将高压釜密封并用N2吹扫脱气三次。然后用H2吹扫将高压釜脱气三次并加压至最多1000psi。启动搅拌器，并将温度升至50℃。将反应在50℃下、在1000psi下老化23.5小时。将温度降至室温，将所得溶液转入琥珀罐中进行ee和纯度分析(98.0％LCAP7，92.8％ ee 0.2％LCAP烯酰胺6)。
实施例18分离3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺的溶剂化物的晶型1将3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(540g)溶于1.4L体积的IPAc。加入环己烷(1.95L)，并且给批料接种3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例11)晶体半溶剂化物。老化20分钟后，加入环己烷(13.25L)超过1.5小时。在室温下老化批料1.5小时，然后用冰水浴冷却至5℃。过滤浆液，并用环己烷(500mL)洗涤。在35℃真空干燥炉中使用氮气吹扫干燥批料。ML损失48g(8.8％)。最后的固体重量为442.8g(94wt.％，因而416g)。
实施例19分离3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺的溶剂化物的晶型2将3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(1012g)加入并溶于4.1L体积的MTBE中。给批料接种3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(实施例11)晶体半溶剂化物。老化20分钟后，加入庚烷(12.3L)超过1.5小时。在室温下老化批料1.5小时，然后用冰水浴冷却至5℃。过滤悬浮液，并用庚烷(2.1L)洗涤。在真空中使用氮气吹扫干燥批料。ML损失38g(3.7％)。最后的固体重量为1011g(93wt.％，因而940g)。
实施例20分离3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺的溶剂化物的晶型3在按照实施例7中的碳酸氢盐处理之后，将3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺(2.4g)溶于80mL MTBE。在35℃下将溶剂MTBE转换成甲苯。保持最终体积为约45mL。加入15wt.％(0.36)Ecosorb C941，在70～75℃下老化90分钟。冷却至室温，经硅藻土过滤。将无色溶液浓缩变干，加入3ML(约1.2V)IPAc并保持温度在60℃。然后加入21mL异辛烷超过30分钟。缓慢冷却溶液并在56℃下自身接种(少量的溶液样品转入小瓶并冷却至室温而产生晶种)。一旦样品结晶，将其返回批料。当批料缓慢冷却至室温时(超过3小时)，变成浆液。在室温下老化批料2小时。收集微湿的固体并放入35℃真空干燥炉中干燥过夜。固体HPLC分析得到99.2A％和98wt％。手性HPLC＝90.4％ee。NMR结果表明其是异辛烷溶剂化物。
实施例213-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺的晶形分析选择单个晶体用于在Bruker Smart Apex系统上收集单晶X射线数据。在30秒扫描频率和自动索引上收集晶胞得到晶胞是三斜的。使用30秒扫描频率进行象限数据收集后，确定该结构是三斜的P1空间群。
在Philips Analytical X’Pert PRO X射线衍射系统上、使用PW3040/60控制台产生X射线粉末衍射图谱。用PW3373/00陶瓷的CuLEF X射线管K-α射线作为源。该实验在环境条件下进行。
除X射线粉末衍射图谱外，3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]-丙基}苯甲酰胺的晶型还以其固态碳-13和氟-19核磁共振(NMR)光谱为特征。固态碳-13 NMR光谱在Bruker DSX 400WBNMR系统上，使用Bruker 4mm双共振CPMAS探针得到。碳-13NMR光谱利用具有可变振幅交叉极化的质子/碳-13交叉极化魔角旋转技术。让样品在15.0kHz下自旋。在进行傅立叶变换之前，将40Hz的谱线展宽加到光谱上。在TMS刻度上使用甘氨酸(176.03p.p.m)的羰基碳作为第二参照来记录化学位移。
固态氟-19NMR光谱在Bruker DSX 400WB NMR系统上，使用Bruker 4mm CRAMPS探针得到。该NMR光谱利用简单脉冲获得脉冲程序。使样品在15.0kHz下自旋。利用vespel端帽减少氟背景值。在进行傅立叶变换之前，将100Hz的谱线展宽加到光谱上。使用聚(四氟乙烯)(TEFLON)作为外部的第二参照来记录化学位移，该第二参照分配的化学位移是-122ppm。
虽然本发明参照某些特定的实施方式方案进行了描述和说明，但本领域熟练的技术人员应该理解，在不脱离本发明之精神和范围的前提下可以进行的各种变化、改进和替换。例如，除签署上述的特殊溶剂以外的其他溶剂也可用于本文描述的化学合成。因此，本发明试图由随后的权利要求定义其范围，且该权利要求尽可能适当的广泛地解释。
权利要求
1.一种用于立体选择性合成酰胺(I)的方法 其中R1选自氢、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRf2、-NRf2和氰基；R2选自氢、卤素和羟基；R3选自氢、直链或支链C1-10烷基，其中该烷基部分是未取代的或被选自卤素、-CF3、-OCF3和-ORa的取代基取代；其中Ra选自环烷基、芳基、芳基-C1-3烷基-和未取代的或被1个或2个独立地选自卤素、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基的Rb取代基取代的杂芳基；每个Rc独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基；每个Rd独立地选自卤素、羟基、氰基、甲氧基和三氟甲基；Re选自氢、直链或支链C1-10烷基、芳基-C1-6烷基-、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基部分任选地被1至3个Rc取代基取代，并且所述的烷基部分是未取代的或被1、2或3个Rd部分取代；每个Rf独立地选自氢、直链或支链C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-，其中烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，并且其中所述的苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代，包括在手性催化剂的存在下使用氢气处理式(II)的烯酰胺化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其中手性催化剂选自(1)通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成的手性催化剂；和(2)预先形成的催化剂配合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1选自酰胺基和氰基；R2选自氢和氯；R3是 Ra选自苯基、苯甲基、吡啶基和嘧啶基，其中每个苯基、苯甲基、吡啶基和嘧啶基是独立地未取代的或被Rb取代基取代；每个Rb独立地选自氯、碘、甲基、氰基和三氟甲基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R1是氰基；R2是氯；R3是 且Ra是 所述的手性催化剂选自(1)通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成的手性催化剂；其中所述的金属前体选自(COD)2RhBF4、[(COD)RhCl]2、[(NBD)RhCl]2、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4、(NBD)2RhOTf和(COD)Ru(甲基烯丙基)2；所述的配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(-)-TMBTP和(R)-联芳基二膦；所述的活化剂不存在或者是四氟硼酸；和(2)预先形成的催化剂配合物(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦(COD)RhBF4。
5.根据权利要求3所述的方法，其中R1是酰胺基；R2是氯；R3是 且Ra是 所述氢气压力为1～100大气压，所述温度为环境温度～90℃，所述溶剂选自纯的MeOH、EtOH、IPA、2，2，2-三氟乙醇、THF和1，2-二氯乙烷或其混合物，所述手性催化剂选自(1)通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成的手性催化剂；其中所述的金属前体选自(COD)2RhBF4、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4、(NBD)2RhOTf和(COD)Ru(甲基烯丙基)2；所述的配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-1-萘基膦、(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-3，5-二甲基苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-联芳基二膦、(R)-二甲苯-BINAP；所述的活化剂不存在或者是四氟硼酸；或(2)预先形成的催化剂配合物，其选自(-)-TMBTP(COD)RhBF4、(-)-TMBTP(COD)RhOTf、(-)-TMBTP(NBD)RhBF4或(-)-TMBTP(NBD)RhOTf；((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(COD)RhBF4、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(COD)RhOTf、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(NBD)RhBF4、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(NBD)RhOTf；此外包括选自四氟硼酸、三氟乙酸、BF3、BF3·IPA和BF3·MeOH的添加剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R1是酰胺基；R2是氯；R3是 且Ra是 所述的氢气压力为10～40大气压，所述的温度为35～65℃，所述的溶剂选自纯的MeOH、IPA和2，2，2-三氟乙醇或其混合物，所述的手性催化剂选自(1)通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成的手性催化剂；其中所述的金属前体选自(COD)2RhBF4、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4、(NBD)2RhOTf；所述的配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦和(-)-TMBTP；所述的活化剂不存在；或(2)预先形成的催化剂配合物，其选自(-)-TMBTP(COD)RhBF4、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(COD)RhBF4、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(COD)RhOTf、((R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦)(NBD)RhBF4；任选地包括选自BF3·IPA和BF3·MeOH的添加剂。
7.根据权利要求3所述的方法，其中R1是酰胺基；R2是氯；R3是 且Ra是 所述的氢气压力为20～40大气压，所述的手性催化剂选自(1)通过使金属前体、配体和任选的活化剂接触而原地形成的手性催化剂；其中所述的金属前体选自(COD)2RhBF4、(COD)2RhOTf、(NBD)2RhBF4、(NBD)2RhOTf和(COD)Ru(甲基烯丙基)2；所述的配体选自(R，S)-(二-叔丁基膦基)二茂铁基-乙基二-邻甲苯基膦、(R，S)-(二苯基膦基)二茂铁基-乙基二-叔丁基膦、(-)-TMBTP、(R)-联芳基二膦、(R)-二甲苯-BINAP；所述的活化剂不存在或者是四氟硼酸；且(2)预先形成的催化剂配合物，其选自(-)-TMBTP(COD)RhBF4；此外包括选自四氟硼酸、三氟乙酸和BF3·MeOH的添加剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)的烯酰胺化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1定义，是通过在碱和钯催化剂的存在下使用酰胺(IV) 处理式(III)的化合物而得到的 其中R4选自芳基、杂芳基和C1-10烷基，其中所述芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代，并且所述烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代；R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1选自酰胺基和氰基；R2选自氢和氯；R3是 R4选自苯基，该苯基是未取代的或被Rc取代基取代；Ra选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中每个苯基、吡啶基和嘧啶基独立地是未取代的或被Rb取代基取代；每个Rb独立地选自氯、碘、甲基、氰基和三氟甲基；每个Rc独立地选自氟、氯、甲基和三氟甲基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中R1是氰基；R2是氯；R3是 R4是4-甲基苯基；且Ra是 所述碱是碳酸钾，所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)；并且所述的钯催化剂还包含一种选自1，4-双(二苯基膦基)丁烷和1，1’-双(二异丙基膦基)二茂铁的膦配体。
11.一种合成烯酰胺(II)的方法 其中R1选自氢、卤素、-C(O)ORe、-C(O)NRf2、-NRf2、氰基；R2选自氢、卤素和羟基；R3选自氢、直链或支链C1-10烷基，其中该烷基部分是未取代的或被选自卤素、CF3、OCF3和ORa的取代基取代；其中Ra选自环烷基、芳基、芳基-C1-3烷基-和未取代的或被1个或2个独立地选自卤素、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基的Rb取代基取代的杂芳基；每个Rc独立地选自卤素、羟基、C1-3烷基、氰基、甲氧基和三氟甲基；每个Rd独立地选自卤素、羟基、氰基、甲氧基和三氟甲基；Re选自氢、直链或支链C1-10烷基、芳基-C1-6烷基-、芳基、杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基部分任选地被1至3个Rc取代基取代，并且所述的烷基部分是未取代的或被1、2或3个Rd部分取代；每个Rf独立地选自氢、直链或支链C1-6烷基、苯基-C1-6烷基-，其中所述的烷基部分是未取代的或被1个或2个Rd取代基取代，并且所述的苯基部分是未取代的或被1、2或3个Rc取代基取代，包括在碱和钯催化剂的存在下，使用酰胺(IV) 处理式(III)的化合物 其中R4选自芳基和杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基部分是未取代的或被1至3个Rc取代基取代。
12.根据图19的B型N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺的无水晶体，其特征在于固态碳-13CPMAS NMR特征信号具有164.6、137.1、111.3、23.6和16.9ppm的化学位移值。
13.选自下列的化合物根据图26的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的1型晶体，其特征在于固态碳-13CPMAS NMR特征信号具有164.1、142.3、112.5、26.6和18.6ppm的化学位移值；根据图27的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的2型晶体，其特征在于固态碳-13CPMAS NMR特征信号具有164.1、142.3、112.5、48.7、26.6和18.6ppm的化学位移值；根据图28的N-[1S，2S]-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基吡啶-2-基)氧]丙酰胺溶剂化物的3型晶体，其特征在于固态碳-13CPMAS NMR特征信号具有143.6、140.3、25.6、29.7、24.1和20.9ppm的化学位移值；根据图1的3-[1-(4-氯苯甲基)-2-氧代丙基]甲腈晶体，其特征在于在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’Pert PROX射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的、显示出对应于7.4、4.6、4.0、3.8、3.5、3.4埃的d间距的特征衍射峰的X射线粉末衍射图谱；根据图4的4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯晶体，其特征在于在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的、显示出对应于9.3、8.1、6.6、5.7、4.1、3.4埃的d间距的特征衍射峰的X射线粉末衍射图谱；根据图7的N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺晶体，其特征在于在带有PW3040/60控制台的Philips Analytical X’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-α射线作为源得到的、显示出对应于7.6、5.7、5.3、5.1、4.6、4.1埃的d间距的特征衍射峰的X射线粉末衍射图谱；根据图10的3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)胺]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺晶体，其特征在于在带有PW3040/60控制台的PhilipsAnalytical X’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-a射线作为源得到的、显示出对应于6.2、5.9、5.2、4.6、4.2、3.9埃的d间距的特征衍射峰的X射线粉末衍射图谱；根据图13的3-{(1S，2S)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)氨基]-丙基}苯甲酰胺晶体，其特征在于在带有PW3040/60控制台的Philips AnalyticalX’Pert PRO X射线衍射系统上，使用PW3373/00陶瓷的Cu LEF X射线管K-a射线作为源得到的、具有对应于9.0、6.0、5.3、5.1、4.5、3.9埃的d间距的特征衍射峰的X射线粉末衍射图谱。
14.选自下列的化合物4-甲基苯磺酸3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基酯；N-[(1Z)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰胺；3-{(1Z)-1-(4-氯苯甲基)-2-[(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}丙酰基)氨基]丙-1-烯-1-基}苯甲酰胺。
全文摘要
本发明提供如下所示的一种通过钯催化的伯酰胺(IV)与结构式(III)的化合物偶联来制备烯酰胺(II)的实用方法以及通过该方法生产的晶形，特别是无水晶形、B型和分为三种类型1、类型2和类型3的结晶溶剂化物，以及通过该方法生产的结晶状中间体化合物。另外，本发明还涉及将四取代的烯酰胺(II)立体选择性还原为相应酰胺(I)。
文档编号C07D211/72GK1984877SQ200580023016
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月8日
发明者K·R·坎波斯, A·克拉帕斯, J·C·麦威廉斯, C·S·舒尔茨, D·J·怀莱士, A·M·陈, L·F·弗里, A·V·佩雷塞普金, 王雅玲, R·M·温斯洛夫, 陈诚义 申请人:默克公司