间位取代的噻唑烷酮化合物、其制备方法以及作为药物的应用的制作方法

专利名称：间位取代的噻唑烷酮化合物、其制备方法以及作为药物的应用的制作方法
专利说明间位取代的噻唑烷酮化合物、其制备方法以及作为药物的应用 本发明涉及噻唑烷酮化合物、其制备方法以及作polo样激酶(PIk)抑制剂治疗各种疾病的应用。
肿瘤细胞是通过未受抑制的细胞周期过程来区别的。另一方面，这是基于诸如RB、p16、p21、p53等的控制蛋白的丢失以及细胞周期过程的所谓的促进剂——细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)的活化。Cdk已在药物中被认为是抗肿瘤靶向蛋白。除Cdk外，还描述了调节向细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶，所谓的polo样激酶，它们不仅涉及细胞周期的调节，而且与有丝分裂和胞质分离期间的其他过程(形成纺锤体、染色体分离)协同。因此，该类蛋白代表了用于增殖性疾病如癌症的治疗性介入的有利点(Descombes和Nigg.Embo J，17，1328 ff，1998；Glover等人，Genes Dev 12，3777 ff,1998)。
在“非小细胞肺癌”(Wolf等人Oncogene，14,543ff，1997)、黑素瘤(Strebhardt等人JAMA，283，479ff，2000)、鳞状细胞癌(Knecht等人Cancer Res，59，2794ff，1999)以及食管癌(Tokumitsu等人Int J Oncol 15，687ff，1999)中发现了Plk-1的高表达率。
在大多数的各种肿瘤中证实了肿瘤患者中的高表达率与差的预测之间的相关性(Strebhardt等人，JAMA，283，479ff，2000；Knecht等人，Cancer Res，59，2794ff，1999；以及Tokumitsu等人，Int J Oncol 15，687ff，1999)。
Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成性表达导致了恶性转化(增殖作用增加、软琼脂中的生长、菌落形成以及无毛小鼠中的肿瘤发育)(Smith等人，Biochem Biophys ResComm，234，397ff.，1997)。
在HeLa细胞中微量注射Plk-1抗体导致不适当的有丝分裂(Lane等人；Journal细胞Biol，135，1701ff，1996)。
用“20-mer”反义寡聚物，可以抑制Plk-1在A549细胞中的表达，并且使它们存活的能力停止。在无毛小鼠中还可证实显著的抗肿瘤作用(Mundt等人，BiochemBiophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
与HeLa细胞相比，在非无限增殖化的人Hs68细胞中微量注射抗Plk抗体显示出明显更高比例的仍处于G2期的生长休止并且几乎不表现出不适当有丝分裂迹象的细胞(Lane等人Journal细胞Biol，135，1701ff，1996)。
与肿瘤细胞相反，反义寡分子抑制原发性人肾小球膜细胞的生长和存活率(Mundt等人，Biochem Biophys Res Comm，269，377ff.，2000)。
在哺乳动物中，目前除Plk-1外，还描述了其他三种polo激酶，它们是以促有丝分裂应答的形式被涛发的并且在细胞周期的G1期发挥它们的作用。另一方面，它们是所谓的Prk/Plk-3(鼠Fnk的人同系物＝成纤维细胞生长因子诱发的激酶Wiest等人，Genes．Chromosomes & Cancer，32384ff，2001)、Snk/Plk-2(血清诱发的激酶，Liby等人，DNA Sequence，11，527-33，2001)以及sak/Plk4(Fode等人，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.，91，6388ff；1994)。
因此，抑制Plk-1以及polo族的其他激酶如Plk-2、Plk-3和Plk-4，代表了一种用于治疗各种疾病的有前途的方法。
polo族之Plk域中的序列同一性在40-60％之间，使得激酶抑制剂与该族中的一种或者多种其他激酶会发生部分相互作用。但是，取决于所述抑制剂的结构，该作用也可选择性或者优先仅在polo族的一种激酶上发生。
国际专利申请WO03/093249中公开了噻唑烷酮类化合物能够抑制polo族激酶。
因此，本发明的目的是提供与现有技术相比能够更好地抑制polo样激酶的化合物，和/或能够得到抑制该激酶、特别是polo样激酶的替代化合物，和/或提供与现有技术中公开的化合物相比具有更好的物理化学性质的化合物。
本发明的第一实施方案 在本发明的第一实施方案中，已发现权利要求1中的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐是在抑制polo样激酶方面得到改善的化合物。

其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，并且T2也可另外代表(-CF)＝， U代表-CR4＝或-N＝， R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基或环丙基， 或代表至少一次被甲基取代的羟基乙基， R3代表K、L或M，或代表R15， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的 所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-OH)、-NH-(CO)-O-R9或-NR12-(CO)-R9， R4代表氢、氰基或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基， R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12R13， R6代表-SO2-R14， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基或C3-C4-炔基， R9代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C5-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， R10和R11相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键， R12和R13相互独立地代表氢或C1-C4-烷基， R14代表C1-C3-烷基或代表芳基，以及 R15代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基或-(CH2)n-芳基取代的C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键， R16代表氢或代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基或杂芳基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选被一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代， 或代表一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的C1-C4-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C2-C4-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，以及n代表1-4。
本发明之第一实施方案的另一个变体是根据权利要求1的权利要求2中的通式化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R3代表K、L或M， X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或-NR12R13取代或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取得的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，R9代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷氧基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， R16代表氢或代表C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，或代表C1-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，或代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， 或代表C1-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代，或代表C2-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原予，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明之第一实施方案的另一个变体是根据权利要求1或2的权利要求3中的通式化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取得的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键， R9代表C1-C5-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R12取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基或任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代， R10和R11选相互独立地代表C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键， R14表C1-C3-烷基或代表苯基，以及 n代表1-4。
本发明之第一实施方案的另一个变体是根据权利要求1-3之一的权利要求4中的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R1代表甲基、乙基、异丙基或环丙基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素取代， R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代，或代表被甲基至少取代一次的羟基乙基， X代表卤素、羟基或代表基团-OR6或-NR10R11或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基(triazinthionyl)、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤索、羟基或任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代， R4代表氢或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基， R5代表甲基、乙基、叔丁基、苯基或-NH2， R6代表-SO2-甲基， R7代表C1-C3-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代， R8代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代。
R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基(tetrahydrotriazolthionyl)、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或C1-C3-烷氧基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基或乙基取代， R10和R11互独立地代表C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代， R12和R13相互独立地代表氢或甲基、乙基或异丙基， R14代表C1-C4-烷基或代表苯基，以及 n代表1或2。
本发明之第一实施方案的另一个主题是根据权利要求1-4之一的权利要求5中的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 U代表-CH＝、-CF＝、-C(CH3)＝或-N＝， R1代表甲基、乙基、异丙基或环丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氟取代， R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或氟取代，或代表被甲基至少取代一次的羟基乙基， K代表甲基、乙基或乙烯基，其任选一次或多次相同或不同地被X取代， X代表卤素、羟基或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)-(CO)-O-R8， M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-R16、-NH-(CO)-O-R9或-N(CH3)-(CO)-R16， R7代表乙基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代， R8代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或氟取代， R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋哺基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-N(C1-C3-烷基)2、-O-(CO)-(C1-C3-烷基)或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或被基团-(CO)-C1-C4-烷基、-(CO)-O-C1-C4-烷基、-(SO2)-C1-C3-烷基、-(SO2)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的甲基或乙基取代。
本发明之第一实施方案的另一个主题是根据权利要求1-5之一的权利要求6中的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R1代表乙基， X代表碘或羟基，或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代， R7代表乙基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(CH3)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代， R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被甲氧基、乙氧基、丁氧基-乙氧基、甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、氯、氟、羟基或被基团-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-O-(CO)-(CH3)或-O-(SO2)-甲基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被氟或被基团-(CO)-CH3、-(CO)-C2H5、-(CO)-C(CH3)3、-(CO)-O-C(CH3)3、-(SO2)-CH3、-(SO2)-苯基、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被氟、羟基或甲硫基取代的甲基或乙基取代。
本发明之第一实施方案的另一个主题是根据权利要求1-6之一的权利要求7中的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R10代表C1-C4-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，或者代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明之第一实施方案的另一个变体是根据权利要求7的权利要求8中的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R16代表任选一次或多次相同或不同地被基团-NR10R11代的C1-C4-烷基，或者代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-矿杂环烷基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中K代表任选一次或多次相同或不同地被K取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的甲基、乙基或乙烯基，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中L代表基团-O-R7、-O-(CH2)-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)-(CO)-O-R8，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12R13，是本发明第一实施方案的另一个主题。
根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R5代表甲基、乙基、叔丁基、苯基或-NH2，是本发明第一实施方案的另一个优选主题。
本发明第一实施方案的另一个主题是根据权利要求1-8之一的通式I化合物，其中 R16代表氢或代表C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基，C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，或代表C1-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5或-(SO2)-R14取代，或代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基或杂芳基取代，但优选不被杂芳基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5，-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但优选不被C1-C3-烷基取代取代， C1-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代，或代表C2-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，也优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明第一实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R16代表C1-C4-烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团．NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基取代，或代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基或杂芳基取代，但优选没有杂芳基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但也优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明第一实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R16代表一次或多次相同或不同地被基团-NR10R11取代的C1-C4-烷基，或代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基或杂芳基取代，但优选没有杂芳基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但也优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明第一实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R16代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被基团-NR10R11、C2-C10-杂环烷基、咪唑甚或苯并咪唑基取代，但优选没有咪唑基或苯并咪唑基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、苯基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述苯基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但也优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明第一实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-8之一的通式I的化合物，其中R16代表甲基，其任选一次或多次相同或不同地被吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、咪唑堪或苯并咪唑基取代，但优选没有咪唑甚或苯并咪唑基，或代表被甚团-NR10R11取代的甲基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14或-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基或乙基取代，其中所述苯基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但也优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明的第二实施方案 在本发明的第二实施方案中发现，根据权利要求1的权利要求9中的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐可实现本发明的目的，其中 K代表一次或多次相同或不同地被P取代的C1-C3-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被X取代的C2-C4-烯基， P代表基团-OR6、-NR18R19、C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8， R7代表任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或代表一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代， R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基或被杂芳基取代的甲基，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，而且该C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， R17代表一次或多次相同或不同地被卤素或氰基取代的C1-C3-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、环丙基或氰基取代的C3-C4-烯基或C3-C4-炔基， R18和R19相互独立地代表C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳墓、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，其中R18或R19代表C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基取代的芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9的权利要求10中的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， R3代表K、L或M， P代表基团-OR6、-NR18R19、C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8， R9代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选白氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、另基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， R6代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基或被取杂芳基代的甲基，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR12R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12，或-(SO2)-R14或一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷甚取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9的权利要求22中的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和船，其中 P代表基团-OR6、-NR18R19或C2-C5-杂环烷基，或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，或所述C2-C5-杂环烷基的环本身被基团-(CO)-R5取代一次，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或-NR12R13或任选被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， R5代表C1-C4-烷基或苯基， R7代表任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基环本身多次相同或不同地被卤素或芳基取代，或被一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代， R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10杂环烷基或被杂芳基取代的甲基，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基或芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12或-(SO2)-R14取代，其中在此情况下所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，或该C2-C5-杂环烷基的环被-(CO)-O-R12、-(CO)-R5或芳基取代一次，其中在此情况下所述芳基本身一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，或所述C2-C5-杂坏烷基的环被一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求10的权利要求23中的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 P代表基团-OR6、-NR18R19或C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，或C2-C5-杂环烷基环本身被基团-(CO)-R5取代一次，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，并且C6-C10-杂环烷基环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， R5代表C1-C4-烷基或苯基， R7代表任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或代表一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基环本身多次相同或不同地被卤素或芳基取代，或被一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代， R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-朵环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12或-(SO2)-R14取代，其中所述芳基本身在此情况下任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，或该C2-C5-杂环烷基的环被-(CO)-O-R12、-(CO)-R5或芳基取代一次，其中在此情况下所述芳基本身一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，或C2-C5-杂环烷基的环一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代，并且所述C6-C10-环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NRl2R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22或23的权利要求24中的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中P代表基团-OR6、-NR18R19或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、任选本身一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23或24的权利要求25中的通式I化合物，其中R18和R19相互独立地代表C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，它们任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中R18和R19代表吡咯烷基或吡啶基或代表一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的吡咯烷基或吡啶基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中K代表一次或多次相同或不同地被P取代的C1-C3-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被X取代的C2-C4-烯基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中K代表一次或多次相同或不同地被P取代的C1-C3-烷基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中P代表基团-OR6、-NR18R19、C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，并且C6-C10-杂环烷基环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中P代表基团-OR6、-NR18R19或C2-C5-杂环烷基，或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，或该C2-C5-杂环烷基环本身被基团-(CO)-R5取代一次，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，并且所述C6-C10-杂环烷基环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中P代表基团-OR6或-NR18Rl9，或者代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代。
在优选的实施方案中，所述吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8。L优选代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12R13。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R5代表C1-C4-烷基或苯基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R5代表甲基、乙基、叔丁基或苯基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R7代表任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基环本身一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R7代表C1-C3-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代，其中该环中的所述C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或代表一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基环本身一次或多次相同或不同地被卤素或芳基或一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基或代表被杂芳基取代的甲基，但优选代表没有杂芳基取代的甲基，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)-，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但优选没有C1-C3-烷基取代，并且所述C6-C10-杂环烷基环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NRl2R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R16代表氢，但优选不代表氢，代表C2-C4-烯基、环内基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基或代表被杂芳基取代的甲基，但优选代表没有杂芳基取代的甲基，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10．杂环烷基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，但优选没有-(C＝S)－，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12或-(SO2)-R14取代，其中所述芳基在此情况下本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但优选没有C1-C3-烷基取代，或所述C2-C5-杂环烷基的环被-(CO)-O-R12、-(CO)-R5或芳基取代一次，其中在此情况下该芳基本身一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，但优选没有C1-C3-烷基取代，或陔C2-C5-杂环烷基的环被一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R17代表一次或多次相同或不同地被卤素或氰基取代的C1-C3-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、环丙基或氰基取代的C3-C4-烯基或C3-C4-炔基。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R18和R19相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷纂、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，其中R18或R19代表C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3．烷基或C1-C3-烷氧基取代的C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R18和R19相互独立地代表C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，其中R18或R19代表C2-C10-杂环烷基或杂芳基，其一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键所。
本发明第二实施方案的另一个主题是根据权利要求9、10、22、23、24或25的通式I化合物，其中R18和R19相互独立地代表C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中R18和R19分别代表吡咯烷基或吡啶基或代表一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的吡咯烷基或吡啶基。
本发明的第三实施方案 本发明的第三实施方案的目的是提供与现有技术相比能够更好地抑制polo样激酶的化合物，和/或提供与现有技术中公开的化合物相比具有更好的物理化学性质的化合物。
在本发明的第三实施方案中，已发现根据权利要求1和/或2的权利要求11中的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐可实现本发明的目的，其中 R3表K或L， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基，其中所述C1-C3-烷基任选一次或多次相同或不同地被羟基或卤素取代， X代表NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7， R7代表一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，而且该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原于，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11的权利要求12中的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 X代表-N(C1-C3-烷基)2或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基， R7代表一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R3代表K或L。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中K可以被一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基取代，其中所述C1-C3-烷基任选一次或多次相同或不同地被羟基或卤素取代。
本发明的第三实施方案的另一个优选主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中K代表被X取代一次的C1-C3-烷基，其中所述C1-C3-烷基任选一次或多次相同或不同地被羟基或卤素取代。该C1-C3-烷基优选仅被X取代。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中L代表基团-O-R7。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中X代表NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，在优选的实施方案中包含至少一个氮，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，优选没有-(C＝S)-，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中X代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代。
在优选的实施方案中，X代表未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中X代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代。在优选的实施方案中，吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基未被取代。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R7代表一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，并且该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，在优选的实施方案中包含至少一个氮，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R7代表C1-C3-烷基，其一次或多次相同或不同地被-NR12R13、优选-N(C1-C3-烷基)2或C2-C10-杂环烷基取代，但优选仅被C2-C10-杂环烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，在优选的实施方案中包含至少一个氮，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被。
本发明的第三实施方案的另一个主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R7代表C1-C3-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代。
本发明的第三实施方案的另一个优选主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R7代表乙基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代。
本发明的第三实施方案的另一个优选主题是根据权利要求11或12的通式I的化合物，其中R7代表乙基，其任选一次或多次相同或不同地被-N(CH3)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代。
本发明的第四实施方案 本发明的第四实施方案的目的是提供与现有技术相比能够更好地抑制polo样激酶的化合物，和/或提供与现有技术中公开的化合物相比具有更好的物理化学性质的化合物。
在本发明的第四实施方案中，已发现根据权利要求1和/或2的权利要求13中的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐可特别容易地实现本发明的目的，其中 R3代表M， M代表基团-(NR12-(CO)-R16， R16代表一次或多次相同或不同地被以下基团取代的甲基C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、杂芳基、氰基、环丙基、卤素、羟基或基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14，其中所述甲基本身任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代。
根据本发明的第四实施方案，其中R3代表M、M代表基团-NR12-(CO)-R16、以及R16代表甲基的通式I化合物特别适合于实现本发明的目的，而该甲基又至少被C2-C10-杂环烷基、杂芳基或被基团-NR10R11取代，并且该杂环烷基和杂芳基包含至少一个氮原子。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13的权利要求14中的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 R16代表一次或多次相同或不同地被以下基团取代的甲基C2-C10-杂环烷基、杂芳基或基团-NR10R11，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13或14的通式I的化合物，其中R3代表M。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13或14的通式I的化合物，其中M代表基团-NR12-(CO)-R16。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13或14的通式I的化合物，其中R16代表甲基，其一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、杂芳基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团NR10R11、-O-(CO)-R5、(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，优选没有杂芳基取代，其中所述甲基本身任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，并在优选的实施方案中包含至少一个氮原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，优选没有-(C＝S)-，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基、或C1-C3-烷氧基取代，优选没有C1-C3-烷基取代。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13或14的通式I的化合物，其中R16代表甲基，其一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基、杂芳基、或被基团-NR10R11取代，优选没有杂芳基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，并在优选的实施方案中包含至少一个氮原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，优选没有-(C＝S)-，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基、或C1-C3-烷氧基取代，优选没有C1-C3-烷基取代。在优选的实施方案中，所述杂环烷基的环是未取代的。
本发明的第四实施方案的另一个主题是根据权利要求13或14的通式I的化合物，其中R16代表甲基，其一次或多次相同或不同地被以下基团取代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、咪唑基或苯并咪唑基、或被基团-NR10R11，优选没有咪唑基或苯并咪唑基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基或乙基取代，其中所述苯基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，优选没有C1-C3-烷基取代。在优选实施方案中，所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基或所述八氢异喹啉基是未取代的。
本发明的第五实施方案 在本发明的第五实施方案中，发现通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐能够更好地抑制polo样激酶，其能够在纳摩尔范围内抑制polo样激酶，
其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， U代表-CR4＝或-N＝， R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基或环丙基，或代表至少一次被甲基取代的羟基乙基， R3代表K、L或M， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基， X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8， M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-O-R9或NR12-(CO)-R9， R4代表氢、氰基或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基， R5代表C1-C4-烷基、苯基或-SR12R13， R6代表-SO2-R14， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基或C3-C4-炔基， R9代表氢或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代， R10和R11相互独立地代表C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键， R12和R13相互独立地代表氢或C1-C4-烷基， R14代表C1-C3-烷基或代表芳基，以及 n代表1-4。
但不包括以下化合物 2-[5-[1-(3-氨基一苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-乙基-乙酰胺， 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-已酰基氨基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺， 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-乙基-乙酰胺， 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺， 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺， 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基-丙酰墓氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺， 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺， 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺， 2-氰基-N-环丙基甲基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺， N-烯丙基-2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺， 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-甲基-乙酰胺 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-丙基)-乙酰胺 2-氰基-N-环丙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙基-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-乙酰胺 2-氰基-N-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺 特别优选的是如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， U代表-CR4＝或-N＝， R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基或环丙基，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基， R3代表K、L或M， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基， X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤索、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8 or-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-O-R9或-NR12-(CO)-R9， R4代表氢、氰基或卤素，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基， R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12-R13， R6代表-SO2-R14， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基或C3-C4-炔基， R9代表氢，或代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R12取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，R10和R11相互独立地代表C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键， R12和R13相互独立地代表氢或C1-C4-烷基， R14代表C1-C3-烷基或代表苯基，以及 n代表1-4。
另外，优选如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， U代表-CR4＝或-N＝， R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基、乙基、异丙基或环丙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基， R3代表K、L或M， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，X代表卤素、羟基，或代表基团-OR6、-NR10R11或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8- M代表基闭-NH-R9、-NH-(CO)-R9、-NH-(CO)-O-R9或-NR12-(CO)-R9， R4代表氢或卤素，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基， R5代表甲基、乙基、叔丁基、苯基或-NH2， R6代表-SO2-甲基， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的C1-C3-烷基， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基， R9代表氢或代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氧噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或C1-C3-烷氧基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14或-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基取代， R10和R11相互独立地代表C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代， R12和R13相互独立地代表氧或甲基、乙基或异丙基， R14代表C1-C4-烷基或代表苯基，以及 n代表1或2。
另外，优选如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， U代表-CH＝、-CF＝、-C(CH3)＝或-N＝， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氟取代的甲基、乙基、异丙基或环丙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或代表至少一次被甲基取代的羟基乙基， R3代表K、L或M， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的甲基、乙基或乙烯基， X代表卤素、羟基或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)-(CO)-O-R8， M代表基团-NH2、-NH-R9、-NH-(CO)-R9、-NH-(CO)-O-R9或-N(CH3)-(CO)-R9， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，以及 R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-N(C1-C3-烷基)2、-O-(CO)-(C1-C3-烷基)或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或被基团-(CO)-C1-C4-烷基、-(CO)-O-C1-C4-烷基、-(SO2)-C1-C3-烷基、-(SO2)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的甲基或乙基取代。
另外，优选如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝， U代表-CH＝、-CF＝、-C(CH3)＝或-N＝， R1代表乙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或代表至少被甲基取代至少一次的羟基乙基， R3代表K、L或M， K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的甲基、乙基或乙烯基， X代表碘、羟基或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代， L代表基团-O-R7、-O-(CH2)-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)-(CO)-O-R8， M代表基团-NH2、-NH-R9、-NH-(CO)-R9、-NH-(CO)-O-R9、-N(CH3)-(CO)-R9或-N(CH3)-R9， R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(CH3)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基， R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，以及 R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被甲氧基、乙氧基、丁氧基-乙氧基、甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、氯、氟、羟基或被基团-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-O-(CO)-(CH3)或-O-(SO2)-甲基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次地被氟取代，或者可以被基团-(CO)-CH3、-(CO)-C2H5、-(CO)-C(CH3)3、-(CO)-O-C(CH3)3、-(SO2)-CH3、-(SO2)-苯基、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被氟、羟基或甲硫基取代的甲基或乙基取代。
另外，优选如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，而且T2还额外代表(-CF)＝，并且T1、T2或 T3中的至少一个取代基代表-N＝， U代表-CH＝， R1代表乙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基或氟取代的甲基、乙基或炔丙基，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基， R3代表M， M代表基团-NH-(CO)-R9， R9代表任选被甲氧基-乙氧基取代的甲基或叔丁基。
另外，优选如下的通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中 T1、T2和T3代表-CH＝， U代表-N＝ R1代表乙基， R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基或氟取代的甲基、乙基或炔丙基，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基， R3代表M， M代表基团-NH-R9， R9代表乙基。
本发明的主题还包括作为中间产物的通式II化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，
其中，R1和R2具有如通式I中所述的定义。
以下声明同样涉及本发明的第一和第二实施方案 本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中R3代表K、L或M或代表R15，并优选其中R3代表K、L或M。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中X代表卤素、羟基或代表基团-OR6或-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，优选没有-(C＝S)-，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基，或四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基、或被基团-(CO)-R5或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中X代表卤素、羟基或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中X代表碘或羟基，或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-OH、-NH-(CO)-O-R9或-R12-(CO)-R16。
本发明的第一和第二实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-R16、-NH-(CO)-O-R9或-N(CH3)-(CO)-R16。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中R7代表C1-C3-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10--杂环烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫-的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中R7代表C1-C3-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明的第一和第二实施方案的另一个主题是根据权利要求1-10之一的通式I化合物，其中R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的C1-C3-烷基。
本发明的第一和第二实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基。
本发明的第一和第二实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(CH3)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基。
以下声明同样涉及本发明的第三和第四实施方案 本发明的第三和第四实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12R13。
本发明的第三和第四实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R5代表甲基、乙基、叔丁基、苯基或-NH2。
以下声明同样涉及本发明的前四个实施方案 本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式1化合物，其中T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，并且T2也可另外代表(-CF)＝。
本发明的前四个实施方案的一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中U代表-CR4＝或-N＝。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中U代表-CH＝、-CF＝、-C(CH3)＝或-N＝。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R1代表甲基、乙基、异丙基或环丙基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素取代。
本发明的前四个实施方案的另一个优选的主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R1代表甲基、乙基、异丙基或环丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氟取代。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R1代表乙基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R2代表C1-C3-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基或环丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R2代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或氟取代，或代表至少被甲基取代一次的羟基乙基。
本发明的前四个实施方案的一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中n代表1-4。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中n代表1-3。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中n代表1-2。
本发明的前四个实施二方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中n代表1。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R4代表氢、氰基或卤素，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R4代表氢或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R6代表-SO2-R14。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R6代表-SO2-甲基。
本发明的前四个实施方案的另一个上题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R8代表C1-C3-烷基、C3-C4-烯基或C3-C4-炔基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R8代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R8代表甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，其任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或氟取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R9代表C1-C5-烷基、优选C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R9代表C1-C5-烷基、优选C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R12取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基或本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或C1-C3-烷氧基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14或-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基或乙基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-N(C1-C3-烷基)2、-O-(CO)-(C1-C3-烷基)或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或被基团-(CO)-C1-C4-烷基、-(CO)-O-C1-C4-烷基、-(SO2)-C1-C3-烷基、-(SO2)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的甲基或乙基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被甲氧基、乙氧基、丁氧基-乙氧基、甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、氯、氟、羟基或被基团-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-O-(CO)-(CH3)或-O-(SO2)-甲基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被氟或被基团-(CO)-CH3、-(CO)-C2H5、-(CO)-C(CH3)3，-(CO)-O-C(CH3)3、-(SO2)-CH3、-(SO2)-苯基、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被氟、羟基或甲硫基取代的甲基或乙基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R10和R11相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R10和R11相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R10和R11相互独立地代表C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R12和R13相互独立地代表氢或C1-C4-烷基。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R12和R13相互独立地代表氢或甲基、乙基或异丙基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R14代表C1-C3-烷基或代表芳基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R14代表C1-C3-烷基或代表苯基。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R14代表C1-C4-烷基或代表苯基。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R15代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基或-(CH2)n-芳基取代的C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
本发明的前四个实施方案的另一个优选主题是根据权利要求1-14之一的通式I化合物，其中R15代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基或-(CH2)n-苯基取代的C2-C5-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是权利要求15中的通式II或IV的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其用作制备通式I化合物的中间产物，
其中R1、R2、R3、U、T2、T2和T3具有如通式I中所述的定义。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求15的权利要求16中的通式II的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其用作制备通式I化合物的中间产物 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺、 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺， 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺或 2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺 2-氰基-N-(2-2-二氟-乙基)-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺 2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-氟-乙基)-乙酰胺。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求15或16的通式(II)或(IV)的权利要求17中的化合物或者根据权利要求16的化合物，其用作制备通式I化合物的中间产物。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求15的权利要求18中的通式(II)或(IV)的化合物或者根据权利要求16的化合物，作为中间产物在制备通式I化合物中的应用。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是权利要求19中的药物，其包含至少一种根据权利要求1-14之一的化合物。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是权利要求20中根据权利要求1-14之一的通式I化合物在制备药物中的应用。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是权利要求21中根据权利要求1-14之一的化合物或根据权利要求19的药物与合适的制剂物质和载体。
本发明的前四个实施方案的一个主题是权利要求22中的制备通式I的化合物的方法，其中通式II的化合物与以下通式III的化合物在具有三个相同或不同的、任选桥接的或卤素取代的烷氧基或芳氧基的甲酸原酸酯中反应，它们任选用极性溶剂加热，
其中R3、U、T1、T2和T3具有与权利要求1-14之一中的R3、U、T1、T2和T3相同的定义， 或者 通式IV的化合物与烯丙基受体和催化剂在非质子性溶剂中反应，
其中R3、U、T1、T2和T3具有与权利要求1-14之一中的R3、U、T1、T2和T3相同的定义，并且在第一部分反应完成之后在非质子性溶剂中与偶联剂、碱和R2-NH2反应，其中R2具有与权利要求1-14之一中的R2相同的定义，形成通式I的化合物。
本发明的前四个实施方案的另一个主题是根据权利要求22的权利要求23中的方法，其中为制备通式II的化合物，通式V的化合物与烯丙基受体和催化剂在非质子性溶剂中反应，
其中其中R1具有与权利要求1-14之一中的R1相同的定义，并且在第一部分反应完成之后在非质子性溶剂中与偶联剂、碱和R2-NH2反应，其中R2具有与权利要求1-14之一中的R2相同的定义，形成通式I的化合物。
在权利要求22或23中所述的具有三个相同或不同的、任选桥接的或卤素取代的烷氧基或芳氧基的甲酸原酸酯优选为三乙基原甲酸酯。其他的甲酸原酸酯是本领域技术人员己知的。
适用于实施权利要求22中所述的方法的极性溶剂是C1-C5醇或二醇，如乙二醇；优选为C1-C3醇，被特别优选乙醇或1-丙醇。如果所述甲酸原酸酯过量存在，则在进行通式II的化合物与通式III的化合物反应以形成通式I的化合物时不需要极性溶剂。
为实施根据权利要求22的通式II化合物与通式I化合物的反应，加热是必需的。在优选的实施方案中，该反应在至少70℃，优选在70℃-150℃之间，并更优选在100℃-150℃之间的温度下进行。该反应也可在更高的温度下进行，但是对于本领域技术人员已知的是，这将需要使用更高沸点的溶剂和/或压力容器。在本发明的优选实施方案中，加热反应进行2-24小时。
可用于权利要求22或23的方法中的“催化剂”是本领域技术人员已知的，优选使用钯催化剂。
可用于权利要求22或23的方法中的“非质子性溶剂”是本领域技术人员已知的。四氢呋喃和二氯甲烷是合适且优选使用的非质子性溶剂。在权利要求22或23中所述的偶联反应中(第二部分反应)，还优选使用二甲基甲酰胺作为非质子性溶剂。然而对于本领域技术人员已知的是，其他诸如二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)的非质子性溶剂也可用于实施权利要求22或23中所述的方法。
1，3-二甲基巴比妥酸、巴比妥酸和/或硅烷是相应于本发明且根据权利要求22或23的优选烯丙基受体。其他的烯丙基受体对于本领域技术人员而言是已知的，并且可用于实施所述的方法。
可用于权利要求22或23的方法中的“偶联剂”是本领域技术人员已知的。优选使用的偶联剂是O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基URONIUM四氟硼酸盐(TBTU)和/或O-(7-AZA苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N-四甲基URONIUM六氟磷酸船(HATU)。
可用于权利要求22或23的方法中的“碱”是本领域技术人员已知的。优选使用的碱是三乙胺、Hiinig碱或碳酸氢钠。
权利要求22中用通式IV的化合物形成通式I的化合物的反应以及权利要求23中用通式V的化合物形成通式II的化合物的反应优选在O℃－500℃之间的温度下进行，更优选在室温下进行。
以下说明涉及本发明的所有实施方案 烷基定义为自链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
烷氧基定义为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。但是在本发明中，C1-C6－烷氧基是优选的，C1-C3-烷氧基是特别优选的，而甲氧基是尤为优选的。
烯基取代基例如是直链或支链的以下基团乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基-丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、-2-甲基-丙-2-烯-1-基-2-甲基-丙-1--烯-1-基、丁-1-烯-3-基-丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
炔基定义为包含2-6个、优选2－4个碳原子的直链或支链炔基，例如可以是以下基团乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基等。
C2-C10-杂环烷基代表包含2-10个碳原子、优选3-10个碳原子、特别优选5-6个碳原子的烷基环，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该杂环烷基中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被取代，或者可以是稠合的。
作为杂环烷基，例如可以是环氧乙烷基、oxethanyl、二氧杂戊环基(diox01anyl)、二硫杂戊环基(dithianyl)、二噁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢喹啉基、八氢喹啉基、四氢咪唑啉酮基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、N-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基哌嗪基、N-已酰基哌嗪基、N-甲基磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟基乙基哌啶基、4-羟基甲基哌啶基、咪唑烷基、四氢咪唑啉酮基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、三噻烷基、四氢三嗪硫酮基、三嗪硫酮基、奎宁环基、降托品基等，或者苯并稠合的上述环，如苯并吡咯烷基、苯并吗啉基等。
该杂环烷基环上的取代基例如可以是氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基烷基、C1-C6-羟基烷基、C3-C6-环烷基或芳基，或C1-C6-烷基，其任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C6-烷硫基或被基团-(CO)-C1-C6-烷基、-(CO)-O-C1-C6-烷基、-(SO2)-C1-C6-烷基、-(SO2)-苯基、-NH2、-N(C1-C6-烷基)2、-NH(C1-C6-烷基)等取代。
环烷基定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，但也可以是二环或三环烷基环，如金刚烷基。该环烷基也可任选是苯并稠合的，例如四氢萘基等。
卤素定义为氟、氯、溴或碘。
各种情况下，杂芳基包含5-16个、优选5-10个、特别优选5-7个环原子，除碳原子外，在环中还可包含一个或者多个相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫，而且该基团可以是单、二或三环，并可另外为苯并稠合的。
例如，该杂芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基，及其苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或oxepinyl、吖辛因基、中氮茚基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基等及其苯并衍生物；或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基、四氢萘基等。
优选的杂芳基例如是5元杂芳香化合物，如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑及其苯并衍生物，以及6元杂芳香化合物，如吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉及其苯并衍生物。
芳基各种情况下都包括3-12个碳原子，并且可以是取代的或苯并稠合的。
例如，芳基可以是环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基、联苯基、芴基、蒽基、四氢萘基、甲苯基等。
因此，在本发明中，例如与“C1-C5-烷基”联系使用的“C1-C5”是指具有1-5个碳原子的烷基，即、具有1、2、3、4或5个碳原子的烷基。另外，定义“C1-C5”的解释应为任意的区域，也可包括C1-C5、C2-C5、C3-C5、C4-C5、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5。
本发明指未具体说明的范围也类似于上述“C1-C5”的范围进行定义。
异构体定义为具有相同的总式但化学结构不同的化合物。通常，区分为构造异构体和立体异构体。
构造异构体具有相同的总式，区别在于它们原子或者原子团的连接方式。其包括功能异构体、位置异构体、互变异构体或价异构体。
原则上，立体异构体具有相同的结构(构造)，并因此具有相同的总式，但区别在于原子的空间排列。
通常情况下，构型异构体和构象异构体是有区别的。构型异构体是仅能够通过键断裂而转化为另一个化合物的立体异构体。其包括对映异构体、非对映异构体以及E/Z(cis/trans)异构体。
对映异构体足相互间表现为图像与镜像但不具有任何对称平面的立体异构体。所有不是对映异构体的立体异构体被称为非对映异构体。双键的E/Z(cis/trans)异构体是特殊情况。
构象异构体是通过单键的旋转能够转化为另一个化合物的立体异构体。
为区别相互之间的异构体类型，可参见IUPAC rules，Section E(Pure Appl.Chem.45，11-30，1976)。
根据本发明的通式I化合物还包括可能的互变异构体形式并包括E或Z异构体，或者，如果存在手性中心，也包含外消旋体和对映异构体。在后者中，也包括双键异构体。
根据本发明的化合物也可以溶剂合物、特别是水合物的形式存在，其中根据本发明的化合物因此包括极性溶剂、特别是水作为本发明化合物之晶体晶格的结构元素。极性溶剂、特别是水的比例可以水化学计量量的或者甚至是不足化学计量量的。在化学计量量的溶剂合物和水合物时，也可包括半、单、倍半、二、三、四、五等的溶剂合物或水合物。
如果包括酸性基团，有机和无机碱的生理相容盐是合适的，例如易溶的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱性基团，有机和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸等。
根据本发明的通式I化合物抑制polo样激酶，并基于此具有治疗以下疾病的作用癌症如实体癌和白血病，自体免疫疾病如牛皮癣、脱发和多发性硬化，化疗剂诱发的脱发和粘膜炎，心血管疾病如狭窄、动脉硬化和再狭窄，传染病如那些由诸如锥虫、弓形虫或疟原虫的单细胞寄生虫或真菌导致的传染性疾病，肾疾病如肾小球性肾炎，慢性神经变性疾病如亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病，急性神经变性疾病如脑缺血和神经外伤，和病毒感染如巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎，以及HIV疾病。
另外，通式II的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐作为中间产物的应用也是本发明的主题。
为以药物的形式使用根据本发明的通式I化合物，可将本发明的化合物配制成药物制剂，其中除了活性成分外在用于肠道或非胃肠道给药时可包含合适的有机或无机药物载体介质，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸酶、滑石、植物油、聚乙二醇等。该药物制剂可为固体形式，如片剂、包衣片剂、栓剂或胶囊剂，或者是液体形式，如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们可任选地包含辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、或润滑剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
这些药物制剂也是本发明的主题。
在非胃肠道给药时，特别合适的是注射液或混悬液，尤其是活性化合物在多羟乙氧基化蓖麻油中的含水溶液。
作为载体系统，也可以使用表面活性辅剂，如胆酸的盐或者动物磷脂或植物磷脂以及它们的混合物，以及脂质体或者它们的组成成分。
在口服给药时，特别合适的是片剂、包衣片剂或胶囊剂，它们可含有滑石和/或烃载体或粘合剂，如乳糖、玉米或马铃薯淀粉。也可以液体形式给药，如任选添加甜味剂的汁液。
肠道、非胃肠道和口服给药也是本发明的主题。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度以及类似的因素来变化。日剂量是0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中该剂量可单个剂量一次性给药或者分为两个或者更多个日剂量。
本发明的主题还包括通式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用癌症、自体免疫疾病、心血管疾病、化疗诱发的脱发和粘膜炎、传染病、肾疾病、慢性和急性神经变性疾病、和病毒感染，其中癌症定义为实体癌和白血病，自体免疫疾病定义为牛皮癣、脱发和多发性硬化，心血管疾病定义为狭窄、动脉硬化和再狭窄，传染病定义为那些由单细胞寄生虫导致的传染性疾病，肾疾病定义为肾小球性肾炎，慢性神经变性疾病定义为亨庭顿氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、帕金森氏病、AIDS性痴呆和阿尔茨海默氏病，急性神经变性疾病定义为脑缺血和神经外伤，而病毒感染定义为巨细胞感染、疱疹、乙型和丙型肝炎、以及HIV疾病。
本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的包含至少一种根据通式I化合物的药物，以及还包含合适的制剂物质和载体的药物。
根据本发明的通式I化合物例如是polo样激酶如Plk1、Plk2、Plk3和Plk4的优异抑制剂。
如果未描述起始化合物的制备，则该化合物是已知的或者可根据在此描述的已知化合物或方法类似地制备。还可在平行的反应器中或者通过组合各操作步骤来实施在此描述的所有反应。如果异构体相互之间未处于平衡状态，可根据常规使用的方法，如结晶、色谱或者成盐法，将异构体混合物分离为异构体，例如分离为对映体、非对映异构体或E/Z异构体。
按照常规的方法，将式I化合物的溶液与等量或者过量的碱或酸混合，该碱或酸可任选地为溶液形式，然后分离沉淀物或者按照常规方式处理溶液，由此可制备热。
合成路线1
a)酯断裂；b)偶联反应 RA＝乙基，烯丙基 其中R1、R2、R3、U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义。
合成路线2 具有上述定义的通式(I)的改进
a)脱保护；b)偶联反应；c)取代；d)1，4-加成；e)将醇转化为离去基团； PG＝保护基 Spacer＝C1-C3-烷基或SR12-(CO)-C1-C3-烷基 Rx＝-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该杂环烷基中任选插入一个或者多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代， 其中U、T1、T2、T3、R1、R2、R3、R9、R12、R5、R14、R13、R10、和R11具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线1
a)取代；b)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义，而Rx具有如合成路线2中所述的定义。
用于合成苯胺化合物的路线2
b)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线3
a)1，4-加成；b)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义，而Rx具有如合成路线2中所述的定义。
用于合成苯胺化合物的路线4
a)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线6
a)偶联剂；b)脱保护； 其中U、T1、T2、T3和R9具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线7
a)偶联剂； 其中U、T1、T2、T3和R9具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线8
a)取代；b)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义，而RX具有如合成路线2中所述的定义。
用于合成苯胺化合物的路线9
a)取代；b)还原； 其中R9具有如通式I中所述的定义。
用于合成苯胺化合物的路线10
a)还原； 其中U、T1、T2和T3具有与通式I相同的定义，而Rx具有如合成路线2中所述的定义。
用于合成苯胺化合物的路线11
a)还原； 其中U、T1、T2、T3、R9和R12具有与通式I相同的定义。
用于合成苯胺化合物的路线12
a)还原性胺化；b)还原； 其中U、T1、T2、T3和R9具有与通式I相同的定义。
路线13用于合成苯胺化合物的
a)取代；b)还原； 其中U、T1、T2、T3和R9具有与通式I相同的定义。
1.合成苯胺成分 中间化合物INT1 1-(2-碘-乙基)-3-硝基-苯
将5g的3-硝基苯基乙醇、9.4g的三苯基膦和3.1g的咪唑溶解在250ml的THF中，分批地与9.1g的碘混合，然后在室温下搅拌15小时。反应混合物与氯化铵溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机相顺序地用硫代硫酸钠溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到7.51g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.31(t，2H)；3.41(t，2H)；7.46-7.60(m，2H)；8.09(s，1H)；8.16(d，lH)ppm． 中间化合物INT2 1-[2-(3-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷
将1.88g在中间化合物INT1)下描述的化合物溶解在10 ml的二甲基甲酰胺中，缓慢地与0.85ml的吡咯烷混合，然后在室温下搅拌15小时。高真空下蒸发溶剂，残留物放入乙酸乙酯中并用水洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到350mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.81(m，4H)；2.57(m，4H)；2.74(t，2H)；2.93(t，2H)；7.45(t，1H)；7.56(d，1H)；8.03-8.13(m，2H)ppm． 中间化合物INT3 3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺
将650mg在INT2)下描述的化合物溶解在250ml的乙醇中，然后与130mg的披钯碳(10％)混合。在室温和氢气氛下搅拌15小时。在硅藻土上进行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到540mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.78(m，4H)；2.65(t，2H)；2.70-2.92(m，6H)；4.99(s，2H)；6.31-6.45(m，3H)；6.92(t，1H)ppm。
中间化合物INT4 N-(3-氨基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将5.0g的1，3-二氨基苯溶解在50ml的二氯甲烷并在0℃下与24ml的二异丙基乙基胺以及10.4ml的新戊酸酐混合。其在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制后，得到5.7g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.20(s，9H)；4.98(s，2H)；6.24(d，1 H)；6.70(d，1H)；6.83-6.96(m，2H)ppm。
中间化合物INT5 1-(2-碘-乙基)-3-硝基-苯
使1.5g的2-羟基-2-甲基-丙酸在50ml的二甲基乙酰胺中于-10℃下与1.05ml的亚硫酰氯混合，然后在-10℃下搅拌30分钟。在-10℃下滴加2g的3-硝基苯胺在10ml二甲基乙酰胺中的溶液，然后顺序地在-10℃下搅拌1小时，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌15小时。高真空下蒸发溶剂，残留物放入乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶3)的混合物中，然后用半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到2.42g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.49(s，6H)；2.35(s，1H)；7.50(t，1H)；7.98(d，2H)；8.49(s，1H)；8.98(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT6 N-(3-氨基-苯基)-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
将1.92g在INT5)下描述的化合物溶解在400ml的乙醇中，然后与50mg的Raney镍混合。在氢气氛和室温下搅拌18小时。在砖藻土上进行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到1.9g标题化合物。
lH-NMR(CDCl3)δ＝1.51(s，6H)；2.68(s，1H)；3.71(s，b，2H)；6.42(d，1H)；7.08(t，1H)；7.20(s，1H)；8.60(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT7 2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺
将5g的(2-甲氧基乙氧基)．乙酸溶解在500ml的四氢呋喃中。在0℃下添加9.7ml的三乙胺和5.6ml的氯甲酸异丁基酯，并在0℃下搅拌30分钟。羰基5.0g的3-硝基苯胺，并在室温下再搅拌15小时。反应混合物与混合半饱和的碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制后，得到7.5g标题化合物。
lH-NMR(DMSO-d6)δ＝3.30(s，3H)；3.53(m，2H)；3.70(m，2H)；4.04(s，1H)；7.62(t，1H)；7.93(d，1H)；8.02(d，1H)；8.69(s，1H)；10.20(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT8 N-(3-氨基-苯基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺
将7.5g在INT7)下描述的化合物溶解在150ml的乙醇中，然后与1.3g的披钯碳(10％)混合。在氢气氛和室温下搅拌15小时。在硅藻土上进行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到6.5g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.31(s，3H)；3.51(m，2H)；3.65(m，2H)；4.02(s，2H)；6.10(s，2H)；6.28(d，1H)；6.70(d，1H)；6.87-6.98(m，2H)；9.27(s，1H)ppm。
中间化合物INT9 N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，2-二甲基．丙酰胺
将10g的2，6-二氨基毗啶溶解在150ml的四氢呋喃中。添加48ml的二异丙基乙基胺和20.8ml的新戊酸酐，然后在室温下搅拌15小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后，得到10.6g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.20(s，9H)；5.72(s，2H)；6.07(d，1H)；7.18(d，1H)；7.33(t，1H)；8.93(s，1H)ppm。
中间化合物INT10 N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰胺
将4.9ml的(2-甲氧基乙氧基)-乙酸溶解在500ml的四氢呋喃中。在0℃下添加9.7ml的三乙胺和5.6ml的氯甲酸异丁基酯，然后在0℃下搅拌30分钟。添加3.96g的2，6-二氨基吡啶，并在室温下再搅拌4小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并在硅胶上进行色谱纯制后，得到5.04g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.31(s，3H)；3.50(m，2H)；3.67(m，2H)；4.07(s，2H)；5.88(s，2H)；6.19(d，1H)；7.21(d，1H)；7.36(t，1H)；9.13(s，1H)ppm。
中间化合物INT11 乙基-(4-硝基-1-氧基-吡啶-2-基)-胺
将2.0g的2-氯-4-硝基-吡啶1-氧化物溶解确在20ml的乙醇中。添加11.5ml的三乙胺，并在回流下搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.5g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.19(t，3H)；3.39(pentuplet，2H)；7.39(dd，1H)；7.47(d，1H)；7.64(t，1H)；8.35(d，1H)ppm。
中间化合物INT12 4-氨基-2-乙基氨基-吡啶
将800mg在INT11)下描述的化合物溶解在50ml的乙醇中，然后与50mg的Raney镍混合。在3.5bar氢压和室温下氢化5小时。在硅藻土上进行过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到610mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.09(t，3H)；3.11(m，2H)；5.48(s，2H)；5.52(d，1H)；5.7l(t，1H)；5.78(dd，1H)；7.49(d，1H)ppm。
中间化合物INT13 2-氯-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺
将13.8g的3-硝基苯胺溶解在500ml的四氢呋喃中。在0℃下添加30.5ml的三乙胺和19.4g的氯甲酸酐。在室温下搅拌12小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制后，得到20.0g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝4.31(s，2H)；7.64(t，1H)；7.89-8.00(m，2H)；8.61(s，1H)；10.79(b，1H)ppm。
中间化合物INT14 N-(3-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺
将2.14g在INT13)下描述的化合物溶解在100ml的二甲基甲酰胺中。添加2.0ml的三乙胺、248mg碘化钾和1.48ml的哌啶。在室温下搅拌4小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.97g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.34-1.48(m，2H)；1.51-1.63(m，4H)；2.45(m，4H)；3.12(s，2H)；7.60(t，1H)；7.91(d，1H)；8.02(d，1H)；8.70(s，1H)；10.18(s，1H)ppm。
中间化合物INT15 乙酸(3-硝基-苯基氨甲酰基)-甲基酯
将5.0g在INT13)下描述的化合物溶解在200ml的二甲基甲酰胺中。添加19.1g的乙酸钾和350mg的碘化钾。在室温下搅拌24小时。反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用半饱和的氯化钠溶液洗涤3次，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制后，得到4.7g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝2.14(s，3H)；4.70(s，2H)；7.62(t，1H)；7.87-7.98(m，2H)；8.60(s，1H)；10.57(b，1H)ppm。
中间化合物INT16 4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉
使10g的2-甲基-5-硝基酚、12g的4-(2-氯乙基)-吗啉和27.1g碳酸钾在200ml丙酮中的悬浮液回流15小时。真空下从反应物中除去溶剂，并将残留物放入乙酸乙酯中。用含水NaOH(1N，3×200ml)萃取，而合并的有机相在碳酸钠上干燥，在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂，然后得到4-[2-(2-甲基-5-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉，产率为62％(10.8g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.30(s，3H)；2.61(m，4H)；2.86(m，2H)；3.71(m，4H)；4.20(m，2H)；7.22(d，1H)；7.68(d，1H)；7.75(dd，1E)ppm。
中间化合物INT17 4-甲基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺
15.9g在INT16)下描述的化合物和2g的披钯碳在300ml的甲醇中于低压和室温下氢化。吸氧完成后，过滤掉催化剂，并在旋转蒸发器中由粗产物内除去溶剂。以定量产率得到标题化合物。该粗产物未进一步纯制即用于下一步中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.10(s，3H)；2.62(m，4H)；2.85(m，2H)；3.77(m，4H)；4.10(m，2H)；6.21(m，2H)；6.90(d，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。





中间化合物INT49 N-甲基-N-(3-硝基-苯基)-乙酰胺
0.43g的氢化钠(60％矿物油悬浮体)在圆底烧瓶中于保护气体下用正己烷洗涤(3x)，然后将其悬浮在少量的THF中。将1.3g的3-硝基N-乙酰苯胺在15ml的THF中的溶液缓慢地滴加至该悬浮液中。在气体产生停止后，向该反应混合物中滴加4.5ml的碘甲烷。在室温下搅拌2小时。蒸馏除去该溶剂至非常大的程度。任选添加一些水，由此破坏未反应的氢化钠。所得的残留物放入乙酸乙酯中。有机相顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。所得的油状物在蒸发浓缩后在硅胶上纯制。得到1.23g亮黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(s，3H)；3.31(s，3H)；7.56-7.64(m，2H)；8.09(s，1H)；8.18-8.20(m，1H)ppm．MS(ESB[M+1]+195。
中间化合物INT50 2-(3-硝基-苯基氨基)-乙醇
将195mg的羟基乙醛(glycoaldehyde)、195mg氰基硼氢化钠以及0.08ml的冰乙酸添加至200mg3-硝基苯胺在10ml的甲醇中的溶液内，冷却至0℃。在室温下搅拌5小时。后处理时，与150ml的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。所得的油状物在蒸发之后于硅胶上进行纯制。得到224mg标题化合物，其为橙色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.15(q，2H)；3.56(q，2H)；4.76(t，1H)；6.39(t，1H)；6.97-6.99(m，1H)；7.28-7.34(m，3H)ppm．MS(ESI)[M+I]+183。
中间化合物INT51 N-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，3-二胺
由5g的1，3-亚苯基二胺、4.2ml的2-甲氧基乙基氯、4.9g的碳酸钠(无水的)和30ml水组成的混合物回流12小时。接着，其用水(600ml)稀释，然后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取。有机相顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。所得的油状物在蒸发浓缩后在硅胶上进行纯制。得到1.85g油状的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝3.09(q，2H)；3.25(s，3H)；3.43(t，2H)；4.68(s，2H)；5.10(t，1H)；5.78-5.81(m，3H)；6.69(t，1H)ppm.MS(ESI)[M+1]+167。
中间化合物INT52 2-(3-硝基-苯基)-环氧乙烷
将10g的2-溴-1-(3-硝基-苯基)-乙烷酮溶解在200ml的乙醇中，与1.55g的硼氢化钠混合，然后在室温下搅拌1小时。添加2.1g的氢氧化钾，并在室温下再搅拌15小时。添加1000ml的乙酸乙酯，然后每次用300ml的半饱和氯化铵溶液洗涤2次，接着用100ml的水洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到7.48g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.79(dd，1H)；3.19(dd，1H)；3.93(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.60(d，1H)；8.08-8.16(m，2H)ppm． 中间化合物INT53 1-(3-硝基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇
将1.68g在INT52中描述的化合物溶解在10ml的四氢呋喃中，然后与1.5ml的哌啶混合，接着在回流下搅拌15小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂并在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.80(m，6H)；2.23-2.49(m，3H)；2.59(dd，1H)；2.71(b，2H)；4.35(b，1H)；4.80(dd，1H)；7.51(t，1H)；7.73(d，1H)；8.13(d，1H)；8.28(s，1H)ppm。
中间化合物INT54 1-(3-氨基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙醇
将2.0g在INT53中描述的化合物溶解在250ml的乙醇中并与200mg披钯炭(10％)混合。在氢气氛和室温下搅拌15小时。在通过硅藻土过滤并于旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到1.76g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.70(m，6H)；2.28-2.55(m，4H)；2.58-2.77(m，2H)；3.65(b，2H)；4.63(dd，1H)；6.52-6.62(m，1H)；6.72(d，1H)；6.75(s，lH)；7.11(t，1H)ppm。
中间化合物INT55 1-(3-硝基-苯基)-2-(4aR，8aS)-八氢-异喹啉-2-基-乙醇(非对映体混合物)
将5.0g在INT52中描述的化合物溶解在50ml的四氢呋喃中并与7.3g的反式-十氢异喹啉混合，然后在回流下搅拌20小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂并在硅胶上进行色谱纯制后，得到5.75g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.72-1.45(m，7H)；1.45-1.85(m，6H)；1.95-3．20(m，5H)；4.43(b，1H)；4.75-4.86(m，1H)；7.51(t，1H)；7.72(d，1H)；8.13(d，1H)；8.25(s，1H)ppm。
中间化合物INT56 乙酸(4aR，8aS)-1-(3-硝基-苯基)-2-八氢-异喹啉-2-基-乙基酯
将5.75g在INT55中描述的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中，并在0℃下与5.4ml的三乙胺和3.6ml的乙酸酐混合，接着在室温下搅拌48小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉一半的溶剂，添加100ml半饱和的碳酸氢钠溶液，然后每次用150ml的二氯甲烷萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上通过色谱进行干燥并随后重结晶后，得到4.07g标题化合物。
1H NMR(CDCl3；主要异构体)δ＝0.72-1.05(m，3H)；1.06-1.35(m，4H)；1.40-1.89(m，6H)；2.00-2.22(m，4H)；2.55(dd，1H)；2.64-2.96(m，3H)；5.97(dd，1H)；7.51(t，1H)；7.68(d，1H)；8.14(d，1H)；8.22(s，1H)ppm。
中间化合物INT57 3-[(4aR，8aS)-2-(八氢-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基胺
将4.07g在INT56)中描述的化合物溶解在400ml的乙酸乙酯以及100ml的冰乙酸中，然后与400mg披钯炭(10％)混合。在100bar的氢气和室温下氢化15小时。添加另外1000mg的披钯炭(10％)，并在100bar的氢气和室温下再氢化15小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉一半的溶剂，添加约1L的2N氢氧化钠溶液，直至溶液的pH为9.5。该溶液顺序地用300ml的乙酸乙酯、以及500ml的由氯仿和甲醇(10∶1)组成的混合物萃取。合并的有机相用水(100ml)以及饱和的食盐溶液(100ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤溶剂并在旋转蒸发器中浓缩掉该溶剂后，得到2.57g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝0.69-1.03(m，3H)；1.03-1.33(m，4H)；1.39-1.73(m，6H)；1.86.2，00(m，1H)；2.41-2.53(m，2H)；2.61-2.71(m，2H)；2.75-2.83(m，1H)；2.88-3.00(m，1H)；3.37-3.70(b，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.54(d，1H)；7.00(t，1H)ppm。
中间化合物INT58 2-氯-N-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酰胺
将10g的2-氟-5-硝基-苯基胺溶解在330ml的四氢呋哺中，并在0℃下与19.5ml的三乙胺、0.5ml的吡啶和5.6ml的氯乙酰基氯混合，然后在室温下搅拌24小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂，添加1L的乙酸乙酯，然后用200ml的半饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到5.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝4.27(s，2H)；7.21-7.38(m，IH)；7.97-8.31(m，1H)；8.66(s，b，1H)；9.19-9.32(m，1H)ppm。
中间化合物INT59 N-(2-氟-5-硝基-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
将3.0g在INT58中描述的化合物溶解在50ml的二甲基甲酰胺中，与混合2.68ml的三乙胺、330mg碘化钾和1.18ml的4，4-吗啉混合，然后在室温下搅拌15小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂，添加500ml的乙酸乙酯，然后用50ml的水洗涤，接着每次用50ml的半饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到2.7g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.66(t，4H)；3.23(s，2H)；3.79(t，4H)；7.18-7.33(m，1H)；7.92-8.05(m，1H)；9.27-9.39(m，1H)；9.73(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT60 N-(5-氨基-2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺
将2.7g在INT59中描述的化合物溶解在500ml的乙醇中，然后与270mg披钯炭(10％)混合。在氢气氛和室温下搅拌15小时。在硅藻土上过滤并在旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到2.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.62(t，4H)；3.15(s，2H)；3.35-3.70(b，2H)；3.77(t，4H)；6.25-6.39(m，1H)；6.81-6.95(m，1H)；7.70-7.84(m，1H)；9.44(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT61 2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-N-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酰胺
将1.41g在INT58中描述的化合物溶解在25ml的二甲基甲酰胺中，与1.26ml的三乙胺、155mg碘化钾以及1.0g的4，4-二氟哌啶混合，然后在室温下搅拌15小时。在室温下蒸馏除去溶剂后，添加500ml由二氯甲烷和甲醇(100∶1)组成的混合物，然后每次用50ml的半饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.1g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00-2.21(m，4H)；2.78(t，4H)；3.28(s，2H)；7.18-7.34(m，1H)；7.91-8.52(m，1H)；9.25-9.38(m，1H)；9.62(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT62 N-(5-氨基-2-氟-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙酰胺
将1.1g在INT61中描述的化合物溶解在200ml的乙醇中，然后与110mg披钯炭(10％)混合。在氢气氛和室温下搅拌15小时。在通过硅藻土过滤并于旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到0.99g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.93-2.20(m，4H)；2.73(t，4H)；3.20(s，2H)；3.60(b，2H)；6.24-6.44(m，1H)；6.87(t，1H)；7.65-7.85(m，1H)；9.36(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT63 (5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺
将5.0g的5-溴-2，4-二氯嘧啶溶解在100ml的乙腈中，与5.2ml的三乙胺和1.85ml的2-甲氧基乙基胺混合，然后在室温下搅拌15小时。添加100ml的乙酸乙酯，然后每次用50ml的水洗涤2次，接着每次用50ml的饱和氯化钠溶液洗涤2次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到4.97g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.46(s，3H)；3.62(t，2H)；3.77(m，2H)；5.98(s，b，1H)；8.18(s，1H)ppm。
中间化合物INT64 5-溴-N*4*-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
将2.97g在INT63中描述的化合物溶解在80ml的甲醇中。该溶液在8bar下用氨气饱和，然后该密封的高压釜在80℃下搅拌20小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。残留物与10ml的甲醇混合，放入100ml的氯仿中，然后每次用20ml的水洗涤2次。在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.4g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39(s，3H)；3.54(t，2H)；3.61(m，2H)；4.82(s，b，2H)；5.54(s，b，1H)；7.86(s，1H)ppm。
中间化合物INT65 N*4*-(2-甲氧基-乙基)-嘧啶-2，4-二胺
将1.1g在INT64中描述的化合物溶解在250ml的乙醇中，然后与110mg披钯炭(10％)混合。在氢气氛和室温下搅拌15小时。在通过硅藻土过滤并于旋转蒸发器中浓缩掉溶剂后，得到0.99g的标题化合物，其为HBr盐。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝3.27(s，3H)；3.43-3.58(m，4H)；6.12(d，1H)；7.64(d，1H)；7.73(s，b，2H)；8.81(s，b，1H)；11.57(s，b，1H)ppm。
中间化合物INT66 (R)-2-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇
类似于中间化合物INT63的制备，由起始5-溴-2，4-二氯嘧啶和(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇得到标题化合物。
分子量/MS(ESI)[M+1]+294.58/294；296(100％)；298。
中间化合物INT67 (R)-2-(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基-丁-1-醇
将1.0g在INT66中描述的化合物溶解在100ml的甲醇中。该溶液在8bar下用氨气饱和，然后该密封的高压釜在80℃下搅拌20小时。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。残留物与5ml的甲醇混合，放入50ml的氯仿中，然后每次用20ml的水洗涤2次。在硅胶上进行色谱纯制后，得到640mg标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝0.90-1.04(m，6H)；1.91-2.08(m，1H)；3.00(s，b，1H)；3.70(dd，1H)；3.80(dd，1H)；3.95(m，1H)；4.89(s，2H)；5.33(d，1H)；7.89(s，1H)ppm。
中间化合物INT68 (6-溴-吡啶-2-基)-二氟-乙酸乙基酯
将6.75g的2，6-二溴吡啶溶解在40ml的二甲基亚砜中。添加4.1g的铜粉和7.51g的溴二氟乙酸乙酯，并在50℃下搅拌4小时。反应混合物与200ml的乙酸乙酯和200ml的1.3M磷酸二氢钾溶液混合，并在室温下搅拌30分钟。过滤固体，分离有机相，每次用50ml的半饱和食盐溶液洗涤3次，然后在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到4.1g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.24(t，3H)；4.38(q，2H)；7.88-7.97(m，2H)；8.03(t，1H)ppm。
中间化合物INT69 2-(6-溴-吡啶-2-基)-2，2-二氟-乙醇
将7.75g在INT68中描述的化合物溶解在130ml的乙醇中，在0℃下与785mg的硼氢化钠混合，然后在室温下搅拌4小时。用冰浴冷却下，添加15ml的2M盐酸。在室温下搅拌10分钟，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至10。反应混合物与500ml的二氯甲烷以及100ml的半饱和食盐溶液混合，分离有机相并在硫酸钠上干燥。通过硅胶过滤进行纯制后，得到6.3g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝3.93(t，2H)；5.59(s，1H)；7.70(d，1H)；7.9(d，1H)；7.90(t，1H)ppm。
中间化合物INT70 2-溴-6-[2-(叔丁基-二甲基一硅烷基氧基)-1，1-二氟-乙基]-吡啶
6.9g在INT69中描述的化合物溶解在60ml的二甲基甲酰胺中，与3.77g的咪唑和5.27g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯混合，然后在室温下搅拌15小时。添加300ml的半饱和碳酸氢钠溶液，接着每次用150ml的乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。通过硅胶过滤进行纯制后，得到9.2g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝-0.07(s，6H)；0.70(s，9H)；4.16(t，2H)；7.72(d，1H)；7.80(d，1H)；7.91(t，1H)ppm。
中间化合物INT71 {6-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1，1-二氟-乙基]-吡啶-2-基}-(2，4-二甲氧基-苄基)-胺
将2.5g在INT70中描述的化合物溶解在25ml的二嗯烷中，与2.7ml的2，4-二甲基苄基胺、168mg的乙酸钯、218mg的BINAP以及950mg的叔丁醇钠混合，然后在80℃下搅拌3小时。添加100ml的水，然后每次用50ml的乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到2.3g标题化合物。
1H NMR(DMS0-d6，与K2CO3一起储存)δ＝-0.07(s，6H)；0.75(s，9H)；3.69(s，3H)；3.77(s，3H)；4.06(t，2H)；4.30(d，2H)；6.39(d，2H)；6.48-6.58(m，2H)；6.69(d，1H)；6.97(t，1H)；7.20(d，1H)；7.41(t，1H)ppm。
中间化合物INT72 2-[6-(2，4-二甲氧基一苄基氨基)-吡啶-2-基]-2，2-二氟-乙醇
将2.3g在INT71中描述的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中，然后与13ml的1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液混合，然后在室温下搅拌1小时。添加100ml半饱和的碳酸氢钠溶液，接着每次用100ml的乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.42g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝3.70(s，3H)；3.77(s，3H)；3.87(t，2H)；4.30(d，2H)；5.37(s，b，1H)；6.41(d，1H)；6.50-6.59(m，2H)；6.70(d，1H)；6.95(t，1H)；7.13(d，1H)；7.41(t，1H)ppm。
中间化合物INT73 甲烷磺酸2-[6-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-吡啶-2-基]-2，2-二氟-乙基酯
将1.37g在INT72中描述的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中，然后在0℃下与1.47ml的三乙胺以及0.49ml的甲烷磺酰氯混合，接着在室温下搅拌2小时。添加100ml的水，然后每次用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，1.56g得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝3.19(s，3H)；3.70(s，3H)；3.77(s，3H)；4.31(d，2H)；4.79(t，2H)；6.41(d，1H)；6.52(s，1H)；6.62(d，1H)；6.79(d，1H)；7.08-7.19(m，2H)；7.49(t，1H)ppm。
中间化合物INT74 [6-(1，1-二氟-2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基]-(2，4-二甲氧基-苄基)-胺
将2.0g在INT73中描述的化合物溶解在40ml的二甲基甲酰胺中，与1.38g的碳酸钾，120mg碘化钾，and2.1ml的吡咯烷混合，然后在120℃下搅拌24小时。添加200ml的乙酸乙酯，然后用水(50ml)洗涤，并接着每次用50ml半饱和的氯化钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到1.35g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.54(b，4H)；2.40(b，4H)；3.14(t，2H)；3.70(s，3H)；3.77(s，3H)；4.30(d，2H)；6.39(d，1H)；6.48-6.57(m，2H)；6.68(d，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.42(t，1H)ppm。
中间化合物INT75 6-(1，1-二氟-2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基胺
将1.34g在INT74中描述的化合物溶解在70ml的二氯甲烷中，与14ml的三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌1小时。添加50ml的碳酸氢钠溶液，然后每次用50ml的二氯甲烷萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥。得到520mg的标题化合物粗产物，其未进一步纯制即进行反应。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.58(b，4H)；2.49(b，4H)；3.14(t，3H)；6.15(s，2H)；6.46(d，1H)；6.69(d，1H)；7.42(t，1H)ppm。
中间化合物INT76 4-[2-(3-硝基-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将3-硝基苯氧基乙酸(9.3g，50mmol)溶解在二甲基乙酰胺(200ml)中，然后在氩气和室温下于5分钟的时间内滴加SOCl2(7.4ml,102mmol)。在室温下搅拌30分钟，然后分批添加Boc-哌嗪(19.1g,102mmol)，并同时用冰冷却。在氩气和室温下搅拌50分钟，并将反应混合物倾倒在水(500ml)中，用碳酸钠中和，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机相用水(3×100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸馏除去溶剂。以定量产率得到黑色油状的标题化合物，其缓慢地完全结晶。该粗产物未经纯制即用于下一步反应中。
1H-NMR(CDCl3，)δ＝1.49(s，9H)；3.42(m，4H)；3.50(m，4H)；4.82(s，2H)；7.32(dd，1H)；7.48(t，1H)；7.77(m，1H)；.88(dd，1H)ppm。
中间化合物INT77 4-[2-(3-氨基-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将22g(50mmol)在INT76中描述的化合物溶解在甲醇(600ml)中。在氩气下添加Pd/C(4g)，然后氢化至氢气吸收完全。过滤出催化剂，然后真空蒸馏除去溶剂。以定量产率得到粘稠的棕色油状的标题化合物。该粗产物未经纯制即用于下一步反应中。
1H-NMR(CDCl3,)δ＝1.48(s，9H)；3.41(m，4H)；3.59(m，4H)；4.68(s，2H)；6.31(m，3H)；7.07(t，1H)ppm。
中间化合物INT78 3-(3-硝基苯基1-丙醛
将2.81g的Dess-Martin periodinane添加至0.80g的3-(3-硝基苯基)-1-丙醇(ref.J.Med.Chem.,1989，32，2104)在100ml二氯甲烷中的溶液内。在室温下搅拌2小时。添加50ml的10％硫代硫酸钠溶液和50ml的饱和碳酸氢钠溶液，在室温下搅拌10分钟，然后在旋转蒸发器中蒸馏出二氯甲烷。残留物每次用100ml的乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相100ml的水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在旋转蒸发器中浓缩除去溶剂后，得到780mg的标题化合物粗产物，其未进行额外的纯制即进一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.86(t，2H)；3.06(t，2H)；7.44-7.49(m，1H)；7.55(d，1H)；8.08(m，2H)；9.83(s，1H)ppm。
中间化合物INT79 1-[3-(3-硝基-苯基)-丙基]-哌啶
将1.27ml的哌啶和0.16g的氰基硼氢化钠添加至0.46g在INT78中制得的化合物在10ml的甲醇中的溶液内。在室温下搅拌3小时，然后添加50ml的水以及40ml的乙酸乙酯。分离各相，而含水相每次用40ml的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用40ml的饱和食盐溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到635mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41-1.48(m，2H)；1.57-1.65(m，4H)；1.87(q，2H)；2.32-2.44(m，6H)；2.75(t，2H)；7.43(t，1H)；7.52(d，1H)；8.06(m，2H)ppm。
中间化合物INT80 6-氟-吡啶-2-基胺
13g的2，6-二氟吡啶和15ml的25％氢氧化铵水溶液在125℃下于弹管中搅拌24小时。反应混合物冷却至0℃并在该温度下搅拌2小时。沉淀出的固体过滤并在40℃和真空下干燥。得到5.0g标题化合物。
分子量/MS(ESI)[M+1]+112.107/113。
1H NMR(CDCl3)δ＝4.52，(bs，2H)，6.24(dd，1H)；6.35(dd，1H)；7.50(q，1H)ppm。
中间化合物INT81 (6-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将0.5g在INT80中描述的化合物溶解在10ml的四氢呋喃中，与10mg的二甲基氨基吡啶、1.57ml的二异丙基乙基胺和0.97g的二叔丁基二碳酸酯混合，然后在室温下搅拌4小时。添加100ml的乙酸乙酯，并用水(50ml)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到100mg标题化合物。
分子量/MS(ESI)[M+1]+212.226/213。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.54，(s，9H)，6.56(dd，1H)；7.08(bs，1H)；7.74(m，2H)ppm。
中间化合物INT82 [6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯
1.0g在INT81中描述的化合物以及5.0ml的2-氧基-乙基胺在80℃下搅拌48小时。反应混合物真空蒸发浓缩。残留物放入100ml的乙酸乙酯中，然后顺序地用50ml的水以及50ml的饱和食盐溶液萃取，接着在硫酸钠上干燥。在硅胶上进行色谱纯制后，得到500mg标题化合物。
分子量/MS(ESI)[M+1]+267.331/268。
1H NMR(CDCl3)1.50，(s，9H)；3.32(s，3H)；3.42(m，2H)；3.52(m，2H)；4.64(t，1H)；6.08(d，1H)；6.90(s，1H)；7.18(d，1H)；7.34(t，1H)ppm。
中间化合物INT83 N-(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2，6-二胺
将0.51g在INT82中描述的化合物溶解在5ml的二氯甲烷中，然后与4.0ml的4M HCl二噁烷溶液混合。在室温下搅拌48小时。真空蒸馏除去溶剂，残留物放入100ml的乙酸乙酯中，然后顺序地用50ml的1N碳酸氢钠溶液、50ml的水以及50ml的饱和食盐溶液洗涤，接着在硫酸钠上干燥。蒸馏除去溶剂后，得到300mg标题化合物。
分子量/MS(ESI)[M+1]+167.212/168。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝3.36(s，3H)；3.42(m，2H)；3.54(m，2H)；4.16(s，2H)；4.60(s，1H)；5.80(m，2H)；7.18(t，1H)ppm。
中间化合物INT84 3，5，6-三氟-吡啶-2-基胺
5.0g的2，3，5，6-四氟吡啶、140ml的四氢呋喃以及25ml的25％氢氧化铵水溶液在60℃下于弹管中搅拌48小时。反应混合物与100ml的水混合，然后每次用150ml的二乙基醚萃取3次。在硫酸钠上干燥并蒸馏除去溶剂后，得到3.5g的标题化合物粗产物，其未进行额外的纯制即进一步反应。
分子量/MS(EsI)[M+1]+148.088/149。
类似于上述方法制备以下化合物。








2.模板的合成 中间化合物INTT1) 氰基-乙基硫代氨甲酰基-乙酸乙基酯
在25℃下将4.25ml的硫代异氰酸乙酯添加至由5g氰基乙酸乙酯和5ml三乙胺组成的混合物内。使其在50℃下再搅拌6小时。反应混合物接着真空蒸发浓缩。残留物放入乙醇中，然后倾倒在150ml经冰冷却的1N盐酸中。使其在25℃下再搅拌3小时，然后过滤出残留物。所得的固体重新用水洗涤，得到7g的产物。
摩尔质量＝200.261；MS(ESD[M+1]+＝201。
中间化合物INTT2) (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯
将7.82g在中间化合物INTTl)中描述的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中。缓慢添加3.9ml的溴乙酰氯，然后使其在25℃下再搅拌8小时。接着将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。所得的粗产物由乙酸乙酯/二异丙基酯的混合物中重结晶，得到7.7g的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.36(6H)；3.70(2H)；4.32(4H)ppm。
中间化合物INTT3) (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸乙基酯
由1.54g在中间化合物INTT2)中描述的化合物、2.5ml的原甲酸三乙酯和3.5ml乙酸酐组成的混合物回流8小时。接着将反应混合物倾倒在冰水中，使其再搅拌3小时，然后过滤出残留物。所得的固体重新用水洗涤，得到1.28g的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.38(9H)；4.20-4.40(6H)；7.72(1H)ppm。
中间化合物INTT4) (E或Z)-氰基-(3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯
在0℃下将37.6ml氰基乙酸烯丙基酯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液添加至12.8g氢化钠(60％)在200ml二甲基甲酰胺中的悬浮体内。在0℃下再搅拌10分钟，然后添加28.0ml的硫代异氰酸乙酯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液。接着在25℃下再搅拌2小时。在0℃下添加32ml溴乙酰氯在60ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在25℃下再搅拌15小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物通过使用己烷/乙酸乙酯的混合物在硅胶上进行纯柱色谱制，得到33.9g的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.23(3H)；4.11(2H)；4.71(2H)；5.25(1H)；5.37(1H)；5.90-6.04(1H)ppm。
中间化合物INTT5) (E或Z)-氰基-(5-(E/Z)-乙氧基亚甲基-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-2-亚基)-乙酸烯丙基酯
类似于中间化合物INTT3)，由12.8g在中间化合物INTT4)中描述的化合物、20.9ml的原甲酸三乙酯以及29.4ml的乙酸酐得到14.8g的产物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.45(6H)；4.23(2H)；4.38(2H)；4.73(2H)；5.29(1H)；5.41(1H)；5.92-6.05(1H)；7.72(1H)ppm。
中间化合物INTT6) 氰基-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或z))-亚基]-乙酸
将5.04g在中间化合物INTT4)中描述的化合物溶解在300ml的四氢呋喃中。添加3.42g的1，3-二甲基巴比妥酸和1.17g的四-(三苯基膦)-钯。在室温下搅拌30分钟，然后反应混合物在旋转蒸发器中蒸发至干。由此得到的粗产物未进一步纯制即可使用。
1H-NMR(DMSO-d6，选择的信号)δ＝1.21(t，3H)；3.89(s，2H)；4.10(q，2H)；13.24(s，b，1H)ppm。
中间化合物INTT7)2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酰胺
将大约4.15g在中间化合物INTT6)中描述的化合物(粗产物，其是由2.5g在中间化合物INTT4中描述的化合物得到的)溶解在100ml的二甲基甲酰胺中。添加3.34g碳酸氢钠、6.0ml乙基胺在四氢呋哺中的溶液(c＝2.0M)以及3.88g的TBTU。在室温下搅拌3小时。反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后蒸发浓缩。在由乙醇重结晶而进行纯制后，得到1.47g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.05(t，3H)；1.21(t，3H)；3.18(pentuplet，2H)；3.70(s，2H)；4.10(q，2[I)；7.81(t，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。


3.乙基酯和烯丙基酯中间产物的合成 中间化合物INTE1 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-酸乙基酯
将740mg在中间化合物INT3)中描述的化合物溶解在50ml的乙醇中。添加1.1g在中间化合物INTT3)中描述的化合物，并回流搅拌5小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后，得到540mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(CDCl3，主要异构体)δ＝1.38(t，3H)；1.42(t，3H)；1.83(m，4H)；2.60(m，4H)；2.72(m，2H)；2.86(m，2H)；4.31(q，2H)；4.43(q，2H)；6.87-6.97(m，2H)；7.00(d，1H)；7.29(t，1H)；7.62(d，1H)；10.56(d，1H)ppm。
中间化合物INTE2 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯
将1.35g在中间化合物INT3)中描述的化合物溶解在400ml的乙醇中。添加2.19g在中间化合物INTT5)中描述的化合物，并回流搅拌4小时。在旋转蒸发器中浓缩溶剂。在硅胶上进行色谱纯制后，得到2.2g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.24(t，3H)；1.69(m，4H)；2.50(m，4H)；2.66(m，2H)；2.76(m，2H)；4.25(q，2H)；4.71(d，2H)；5.26(d，1H)；5.38(d，1H)；5.90-6.08(m，1H)；6.96(d，1H)；7.12(d，1H)；7.22(s，1H)；7.26(t，1H)；8.22(s，1H)；10.53(s，b，1H)ppm。
中间化合物INTE3 氰基-[3-乙基-5-[1-[3-(2-基-2-甲基-丙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯
将1.26g在中间化合物INT6)中描述的化合物溶解在400ml的乙醇中。添加2.0g在中间化合物INTT5)中描述的化合物，然后在回流下搅拌6小时。冷却后，反应混合物过滤，而所得的固体由乙醇中重结晶，得到1.4g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。过滤时得到的溶液在旋转蒸发器中蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后，残留物形成另外1.1g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.28(t，3H)；1.38(s，6H)；4.26(q，2H)；4.72(d，2H)；5.27(d，1H)；5.39(d，1H)；5.76(s，1H)；5.90-6.08(m，1H)；6.99(d，1H)；7.27(t，1H)；7.46(d，1H)；7.89(s，1H)；8.16(s，1H)；9.67(s，1H)；10.63(s，1H)ppm。
中间化合物INTE4 氰基-[3-乙基-5-[1-(2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯
将0.94g在中间化合物INT12)中描述的化合物溶解在50ml的1-丙醇中。添加1.85g在中间化合物INTT5)中描述的化合物，并回流搅拌4小时。冷却后，反应混合物过滤。在硅胶上进行色谱纯制后，所得的固体形成1.48g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.13(t，3H)；1.26(t，3H)；3.24(pentuplet，2H)；4.25(q，2H)；4.72(d，1H)；5.28(d，1H)；5.39(d，1H)；5.90-6.07(m，1H)；6.25(d，1H)；6.44(dd，1H)；6.49(t，1H)；7.85(d，1H)；8.13(s，1H)；10.47(s，1H)ppm。
中间化合物INTE5 氰基-[5-[1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸烯丙基酯
将1.35g在中间化合物INT9)中描述的化合物溶解在50ml的1-丙醇中。添加2.0g在中间化合物INTT5)中描述的化合物，并在回流下搅拌3小时。冷却后，反应混合物过滤，而所得的固体由乙醇中重结晶，得到2.47g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR pMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.20-1.31(m，12H)；4.27(q，2H)；4.72(d，2H)；5.28(d，2H)；5.39(d，2H)；5.91-6.06(m，1H)；6.29(d，2H)；7.68-7.80(m，2H)；8.86(s，1H)；9.71(s，1H)；10.94(s，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。





























中间化合物INTE77 4-[2-(3-{[2-[1-烯丙基氧基羰基-1-氰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将4.8g在INT77中描述的化合物和4.4g在INTT5中描述的化合物溶解在乙醇(140ml)中，然后在95℃的浴温和氩气下搅拌3小时。所形成的沉淀物抽滤并用乙醇洗涤。得到标题化合物(5.7g)，产率为67％。粗产物未额外纯制即用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.26(t，3H)；1.40(s，2H)；3.32(m，4H)；3.45(m，4H)；4.28(m，2H)；4.72(d，2H)；4.89(s，2H)；5.29(dd，1H)；5.40(dd，1H)；5.99(m，1H)；6.68(dd，1H)；6.90(s，1H)；6.93(d，1H)；7.28(t，1H)；8.21(d，1H)；10.47(d，1H)ppm。
中间化合物INTE78 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酸烯丙基酯
将2.99g在INTE77中描述的化合物溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后在室温下缓慢添加三氟乙酸(10ml)。在室温和氩气下搅拌2.5小时，然后添加10％碳酸钠水溶液(约170ml)，由此使反应完全。反应混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机相用氯化钠溶液(1×100ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂后，得到标题化合物(2g)，产率为80％。该未额外纯制即用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2C03一起储存，主要异构体)δ＝1.23(m，3H)；2.68(m，2H)；2.71(m，2H)；4.25(m，2H)；4.73(m，2H)；4.82(s，2H)；5.29(dd，1H)；5.39(dd，1H)；5.99(m，1H)；6.64(dd，1H)；6.88(s，1H)；6.91(d，1H)；7.27(t，1H)；8.22(s，1H)ppm。
中间化合物INTE79 [5-[1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-氰基-乙酸烯丙基酯
将2.9g在INTE78中描述的化合物和0.92ml的苯甲醛悬浮在甲醇(240ml)中，然后在室温下添加乙酸(24ml)和氰基硼氢化钠(0.7g)。该反应物在室温和氩气下搅拌5小时，反应混合物通过添加碳酸钠进行中和，然后抽滤形成的沉淀物。得到标题化合物(2.54g)，产率为71％。该产物未额外纯制即用于下一步中。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)1H-NMRδ＝1.29(m，3H)；2.32(m，2H)；2.41(m，2H)；3.43(m，4H)；4.26(m，2H)；4.72(d，2H)；4.86(s，2H)；5.29(d，1H)；5.40(d，1H)；6.00(m，1H)；6.68(dd，1H)；6.89(s，1H)；6.92(d，1H)；7.30(m，6H)；8.21(d，1H)；10.50(d，1H)ppm。
4.合成酸中间化合物 中间化合物INTA1 制备方法1 氰基-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)一苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸
在0℃下将1.1g叔丁醇钾引入50ml的四氢呋喃中，然后与45μl的水混合。添加540mg在中间化合物INTE1)中描述的化合物，并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌20小时。在0℃下添加0.25ml的三乙胺和10.5ml的2M盐酸乙醚溶液，并在室温下搅拌1小时。高真空下浓缩溶剂，而残留物未额外纯制即用于进一步的反应。
MW412.51；MS(EsI)[M+1]+413 制备方法2
将300mg在中间化合物INTE2)中描述的化合物、80mg的Pd(PPh3)4和0.6ml的吗啉溶解在18ml的四氢呋喃中并搅拌15小时。添加40ml的乙醚后，过滤所得到的固体，真空干燥，然后溶解在10ml的二甲基甲酰胺中。将该溶液添加至770mg的PL-MIA树脂(Polymer Laboratories GmbH Company)在5ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内，然后在室温下搅拌15小时。反应混合物过滤，并在高真空下浓缩溶剂。得到280mg作为粗产物的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.20(t，3H)；1.88(m，4H)；2.50(m，4H)；3.09(m，2H)；3.20(m，2H)；4.20(q，2H)；6.93(d，1H)；7.04-7.12(m，2H)；7.23(t，1H)；7.88(s，1H)；9.97(s，1H)ppm。
中间化合物INTA2 氰基-[3-乙基-5-[1-(2-乙基氨基-吡啶-4-基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸
将1.2g在中间化合物INTE4)中描述的化合物、350mg的Pd(PPh3)4和2.6ml的吗啉溶解在60ml的四氢呋喃中并在室温下搅拌1小时。添加40ml的己烷后，所得的固体进行过滤，真空干燥，然后溶解在20ml的二甲基甲酰胺中。将该溶液添加至6.0g的PL-MIA树脂(Polymer Laboratories GmbH Company)在30ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内，然后在室温下搅拌15小时。反应混合物过滤，并在高真空下浓缩溶剂。得到970mg作为粗产物的标题化合物。
MW359.41；MS(EsI)[M+1]+360 1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.11(t，3H)；1.22(t，3H)；3.23(m，2H)；4.22(q，2H)；6.25(s，1H)；6.42(d，1H)；6.54(s，b，1H)；7.81(d，1H)；7.95(s，1H)；10.20(s，1H)ppm。
中间化合物INTA3 氰基-[5-[1-[6-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基氨基]甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酸
将2.2g在中间化合物INTE5)中描述的化合物、560mg的Pd(PPh3)4和4.2ml的吗啉溶解在110ml的四氢呋喃中并在室温下搅拌1小时。添加50ml的己烷后，沉淀出的固体进行抽滤，真空干燥，然后溶解在25ml的二甲基甲酰胺中。将该溶液添加至9.6g的PL-MIA树脂(Polymer Laboratories GmbH Company)在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液内，然后在室温下搅拌15小时。反应混合物过滤，并在高真空下浓缩溶剂。得到2.1g作为粗产物的标题化合物。
MW415.47；MS(ESI)[M+1]+416 1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存)δ＝1.15-1.30(m，12H)；4.23(q，2H)；6.80(m，1H)；7.64-7.74(m，2H)；8.73(d，1H)；9.68(s，1H)；10.68(d，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。






中间化合物INTA23 [5-[1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-氰基-乙酸
将2.5g在INTE79中描述的化合物悬浮在THF(320ml)中，然后添加巴比妥酸(0.6g)和Pd(PPh3)4(0.49g)。反应混合物搅拌过夜，反应混合物在旋转蒸发器中蒸发浓缩直至出现沉淀，然后所形成的沉淀物进行抽滤，得到标题化合物(522mg)，产率为23％。该产物未额外纯制即用于下一步中。
EI-MS＝548。
类似于上述方法制备以下化合物。





5.合成酰胺化合物 实施例1 2-氰基-2-[3-乙基4-氧代-5-[1-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺
将170mg在中间化合物INTA1)中描述的粗产物(约0.42mmol)溶解在10ml的二甲基甲酰胺中，与248mg的碳酸氢钠、62μl的2-氨基-2-甲基-丙-1-醇、和200mg的TBTU混合，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制后，得到61mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.30(t，3H)；1.36(s，6H)；1.74(m，4H)；2.54(m，4H)；2.69(m，2H)；2.79(m，2H)；3.43(d，2H)；4.27(q，2H)；5.27(t，1H)；6.74(s，1H)；7.00(d，1H)；7.18(d，1H)；7.25-7.35(m，2H)；8.19(s，1H)；10.31(s，1H)ppm。
实施例2 四氢吡喃-4-甲酸(3-{[2-[1-氰基-1-乙基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯基)-酰胺
将42mg的四氢吡喃-4-甲酸溶解在10ml的四氢呋喃中。在0℃下，添加80μl的三乙胺和42μl的氯甲酸异丁基酯。在室温下搅拌30分钟。添加100mg在实施例6)中描述的化合物。在室温下搅拌12小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制后，得到49mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.07(t，3H)；1.2(t，3H)；1.68(m，4H)；2.58(m，2H)；3.19(pentuplet，2H)；3.39(m，1H)；3.90(m，1H)；4.21(q，2H)；6.90(s，1H)；7.12-7.31(m，2H)；7.50-7.80(m，2H)；8.04(s，1H)；9.81-9.99(s，b，1H)；10.39(s，1H)ppm。
实施例3 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-丙酰基氨基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺
将150mg在实施例19)中描述的化合物溶解在5ml的四氢呋喃中。添加0.25ml的三乙胺和62mg的哌啶-4-基-甲醇。回流12小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用二氯甲烷萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩并在硅胶上进行色谱纯制后，得到37mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝0.97-1.40(m，9H)；1.64(d，2H)；1.90(t，2H)；2.45(m，2H)；2.60(t，2H)；2.89(m，2H)；3.11-3.29(m，4H)；4.21(q，2H)；4.49(t，1H)；6.92(s，1H)；7.13(d，1H)；7.24(t，1H)；7.56-7.80(m，2H)；8.02(s，1H)；10.18(s，1H)；10.40(s，1H)ppm。
实施例4 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(3-羟基甲基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将50mg在中间化合物INT9)中描述的化合物溶解在5ml的乙醇中。添加148mg的3-氨基苄基醇和100μl原甲酸三乙酯。在回流下搅拌3小时。反应混合物冷却后，沉淀出的产物进行抽滤。由乙醇中重结晶进行纯制后，得到56mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.24(t，3H)；3.07(s，b，1H)；3.92(m，2H)；4.23(q，2H)；4.49(d，2H)；5.25(t，1H)；7.00(d，1H)；7.13(d，1H)；7.21-7.35(m，2H)；7.95-8.20(m，2H)；10.40(s，1H)ppm。
实施例5 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-5-[1-[3-(2-哌啶-1-基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺
将50mg在中间化合物INTT7)中描述的化合物溶解在10ml的乙醇中。添加140mg在中间化合物INT20)中描述的化合物和100μl的原甲酸三乙酯。在回流下搅拌3小时。反应混合物蒸发浓缩。由乙醇中重结晶进行纯制后，得到26mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.07(t，1H)；1.25(t，3H)；1.41(m，2H)；1.59(m，4H)；2.44(m，4H)；3.06(s，2H)；3.20(pentuplet，2H)；4.23(q，2H)；6.96(d，1H)；7.20-7.33(m，2H)；7.60-7.77(m，2H)；8.03(s，1H)；9.70(s，1H)；10.39(s，1H)ppm。
实施例6 2-[5-[1-(3-氨基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-乙基-乙酰胺
将7.75g在实施例79)中制备的化合物悬浮在120ml的二氯甲烷中。添加70ml的三氟乙酸。在室温下搅拌1小时。反应混合物蒸发浓缩，与二氯甲烷和己烷混合，然后再蒸发浓缩。在真空下充分干燥后，得到11.2g三氟乙酸形式的标题化合物。该产物未进一步纯制即用于以下的反应中。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.07(t，3H)；1.26(t，3H)；3.20(m，2H)；4.22(q，2H)；6.80(d，1H)；7.01(s，1H)；7.05(d，1H)；7.30(t，1H)；7.74(t，1H)；8.01(d，1H)；9.20(s，b，3H)；10.35(d，1H)ppm。
实施例7 2-[5-[1-[3-(2-氯-乙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-乙基-乙酰胺
将约16.9mmol在实施例6)中制备的化合物(11.2g)的粗产物悬浮在500ml的四氢呋哺中。在室温下添加5.15ml的三乙胺，然后在15℃下分批添加3.28g的氯乙酸酐，并在室温下搅拌2小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，然后在由乙醇中重结晶进行纯制后，得到5.26g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.09(t，3H)；1.26(t，3H)；3.21(pentuplet，2H)；4.21(q，2H)；4.28(s，2H)；7.00(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(t，1H)；7.58-7.77(m，1H)；8.01(s，1H)；10.35(s，1H)；10.41(s，1H)ppm。
实施例8 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺
将100mg在实施例7)中描述的化合物溶解在5ml的二甲基甲酰胺中。添加0.15ml的三乙胺、6mg碘化钾、以及38μl的4-甲基哌啶。在室温下搅拌4小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制后，得到62mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝0.91(d，3H)；1.08(t，3H)；1.14-1.40(m，6H)；1.59(d，2H)；2.12(t，2H)；2.83(d，2H)；3.09(s，2H)；3.21(m，2H)；4.22(q，4H)；6.96(d，2H)；7.20-7.33(m，2H)；7.58-7.78(m，2H)；8.04(s，1H)；9.69(s，1H)；10.40(s，1H)ppm。
实施例9 2-[5-[1-{3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]2-氰基-N-乙基-乙酰胺
将94mg在实施例80)中制备的化合物悬浮在5ml的二氯甲烷中。添加2.5ml的三氟乙酸。在室温下搅拌30分钟。反应混合物蒸发浓缩，与二氯甲烷和己烷混合，然后再蒸发浓缩。在真空下充分干燥后，将由此得到的残留物悬浮在5ml的二甲基甲酰胺中。添加50μl的乙酸、67mg的碳酸氢钠和62mg的TBTU。在室温下搅拌12小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，然后在由乙醇中重结晶进行纯制后，得到48mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.07(t，3H)；1.25(t，3H)；2.00(s，3H)；2.41-2.60(m，4H)；3.14-3.28(m，4H)；3.50(m，4H)；4.22(q，2H)；6.98(m，1H)；7.21-7.31(m，2H)；7.63-7.76(m，2H)；8.00(s，1H)；9.81(s，1H)；10.40(s，1H)ppm。
实施例10 2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[2-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酰基氨基]苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺
将120mg在实施例80)中制备的化合物悬浮在5ml的二氯甲烷中。添加2.5ml的三氟乙酸，并在室温下搅拌30分钟。反应混合物蒸发浓缩，与二氯甲烷和己烷混合，并再蒸发浓缩。在真空下充分干燥后，由此得到的残留物悬浮在5ml的四氢呋喃中。添加150μl的三乙胺和20μl的甲烷磺酸，并在室温下搅拌3小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液、然后与乙酸乙酯混合。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，然后在由乙醇中重结晶进行纯制后，得到46mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2C03一起储存，主要异构体)δ＝1.08(t，3H)；1.24(t，3H)；2.63(m，4H)；2.91(s，3H)；3.10-3.28(m，8H)；4.22(q，2H)；6.95(s，1H)；7.20-7.30(m，2H)；7.56-7.75(m，2H)；8.05(s，1H)；9.80(s，1H)；10.40(s，1H)ppm。
实施例11 2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-5-[1-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酰胺
将100mg在实施例95)中制备的化合物溶解在10ml的甲醇中。添加1ml的水和30mg的碳酸钾。在室温下搅拌2小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，然后在由乙醇中重结晶进行纯制后，得到72mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.26(t，3H)；4.01(d，1H)；4.17(d，2H)；4.25(q，2H)；5.70(t，1H)；6.99(d，2H)；7.28(t，1H)；7.40(d，1H)；7.81(s，1H)；8.09(s，1H)；8.35(s，1H)；9.73(s，1H)；10.53(s，1H)ppm。
实施例12甲烷磺酸2-(3-{[2-[1-氰基-1-(氰基甲基-氨甲酰基)-甲-(E或Z)-亚基]3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]氨基}-苯基)-乙基酯
将1.0g在实施例71)中制备的化合物溶解在10ml的二甲基甲酰胺和200ml的四氢呋喃中。在-100C下添加0.9ml的三乙胺和0.31ml的甲烷磺酰氯，并在室温下搅拌1小时。反应混合物与半饱和的碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并蒸发浓缩。所得的固体与二氯甲烷混合，在室温下搅拌1小时，然后过滤。得到1.0g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.26(t，3H)；3.00(t，2H)；3.11(s，3H)；4.17(m，2H)；4.24(q，2H)；4.45(t，2H)；7.01(d，1H)；7.19(d，1H)；7.25-7.36(m，2H)；8.19(s，1H)；8.34(t，1H)；10.41(s，1H)ppm。
实施例13 2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-5-[1-[3-(2-碘-乙基)-苯基氨基]-甲-(E/z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基1-乙酰胺
将4.5g在实施例12)中制备的化合物溶解在400ml的丁酮中。添加1.72g的碘化钠，然后在回流下搅拌8小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。由含水相中回收1.6g的起始物。有机溶液在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩，得到3.0g的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.27(t，3H)；3.12(t，2H)；3.50(t，2H)；4.16(d，2H)；4.24(q，2H)；6.98(d，1H)；7.18(d，1H)；7.22-7.34(m，2H)；8.20(d，1H)；8.35(t，1H)；10.41(d，1H)ppm。
实施例14 2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-5-[1-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]乙酰胺
将120mg在实施例13)中制备的化合物溶解在5ml的二甲基甲酰胺中。添加42mg的吗啉和65mg的碳酸钾，并在室温下搅拌12小时。反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。有机溶液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，蒸发浓缩，并在硅胶上进行色谱纯制后得到40mg的标题化合物，其为pH依赖性的5-(E/Z)-异构体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体):δ＝1.27(t，3H)；2.43(m，4H)；2.52(m，2H)；2.74(m，2H)；3.59(m，4H)；4.17(m，2H)；4.23(q，2H)；6.95(d，1H)；7.11(d，1H)；7.19-7.30(m，2H)；8.18(s，1H)；8.32(s，1H)；10.39(s，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。















































































实施例198 乙酸(3-{[2-[1-氰基-1-丙-2-炔基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/z))-亚基甲基]氨基}-苯基氨甲酰基)-甲基酯
将2.5g在中间化合物INTE44中描述的化合物溶解在160ml的四氢呋喃中，与1.66g的N，N-二甲基巴比妥酸及614mg的Pd(PPh3)4混合，然后在室温下搅拌2小时。添加3.68ml的三乙胺、1.09ml的炔丙基胺和5.12g的TBTU，并在室温下再搅拌15小时。添加250ml的乙酸乙酯，然后用100ml的水洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥。在用二氯甲烷重结晶以及用乙醇重结晶进行纯制后，得到1.68g的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体) δ＝1.25(t，3H)；2.14(s，3H)；3.07(t，1H)；3.88-4.00(m，2H)；4.24(q，2H)；4.66(s，2H)；7.02(d，1H)；7.20(d，1H)；7.29(t，1H)；7.67(s，1H)；8.02(d，1H)；8,11(t，1H)；10.16(s，1H)；10.46(d，1H)ppm。
实施例199 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-[3-(2-羟基-乙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将2.6g在实施例198中描述的化合物溶解在80ml的二甲基甲酰胺中，然后与40ml的甲醇以及40ml的水混合。添加1.15g的碳酸钾，并在室温下搅拌2小时。添加1000ml的乙酸乙酯，分离有机相，然后每次用75ml的半饱和氯化钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。得到2.19g的标题化合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体) δ＝1.21(t，3H)；3.2(b，1H)；3.83-3,93(m，2H)；3.96(d，2H)；4.19(q，2H)；5.67(t，1H)；6.94(d，1H)；7.22(t，1H)；7.35(d，1H)；7.77(s，1H)；7.94-8.12(m，2H)；9.70(s，1H)；10.40(d，b，1H)ppm。
实施例200 甲磺酸(3-{[2-[1-氰基-1-丙-2-炔基氨甲酰基-甲-(E或z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯基氨甲酰基)-甲基酯
将2.18g在实施例199中描述的化合物溶解在18ml的二甲基甲酰胺中，然后与320ml的四氢呋喃混合。在0℃下，添加1.78ml的三乙胺和0.60ml的甲磺酰氯，并在室温下搅拌1小时。添加500ml的乙酸乙酯和200ml的水，分离有机相，然后每次用75ml的半饱和氯化钠溶液洗涤3次。有机相在硫酸钠上干燥。固体与二氯甲烷一起搅拌，由此进行纯制，并得到2.02g的标题化合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体)δ＝1.24(t，3H)；3.06(b，1H)；3.31(s，3H)；3.86-3.99(m，2H)；4.22(q，2H)；4.85(s，2H)；7.04(d，1H)；7.22(d，1H)；7.30(t，1H)；7.68(s，1H)；8.03(d，1H)；8.10(t，1H)；10.24(s，1H)；10.47(d，b，1H)ppm。
实施例201 2-氰基-N-氰基甲基-2-[5-[1-{3-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙酰基氨基]-4-氟-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺
将60mg在INTT10中描述的化合物悬浮在3ml的1-丙醇中，然后与138mg在INT62中描述的化合物和0.16ml的原甲酸三乙酯混合。在140℃下于弹管中搅拌4小时。该反应混合物缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌15小时。沉淀出的固体过滤，然后顺序地用乙醇和乙醚洗涤。通过硅胶过滤并随后用乙醇重结晶进行纯制后，得到106mg的标题化合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体) δ＝1.20(t，3H)；1.83-2.10(m，4H)；2.66(m，4H)；3.26(s，2H)；4.11(d，2H)；4.19(q，2H)；6.95-7.12(m，1H)；7.22(t，1H)；7.93(s，b，1H)；8.02(s，1H)；8.27(s，b，1H)；9.62(s，1H)；10.50(s，b，1H)ppm。
实施例202 2-[5-[1-(3-氨基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
将1.6g在实施例204中描述的化合物悬浮在40ml的二氯甲烷中。添加24ml的三氟乙酸，并在室温下搅拌1小时。该反应混合物蒸发浓缩，与二氯甲烷和己烷混合，并再蒸发浓缩。真空下充分干燥后，得到1.7g三氟乙酸盐形式的标题化合物。该粗产物未进一步纯制即用于以下的反应中。
实施例203 2-[5-[1-[3-(2-氯-乙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]2-氰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
将3.1mmol在实施例202中描述的化合物的三氟乙酸盐溶解在45ml的四氢呋喃中。在0℃下，添加0.64ml的吡啶和0.60mg的氯乙酸酐，然后在室温下搅拌30分钟。添加200ml的乙酸乙酯和100ml的水，分离有机相，并在硫酸钠上干燥。由乙醇中重结晶进行纯制后，得到1.12g的标题化合物。
(DMSO-d6，与K2CO3一起储存，主要异构体) δ＝1.27(t，3H)；3.98(m，2H)；4.19-4.31(m，4H)；7.04(d，1H)；7.22(d，1H)；7.31(t，1H)；7.70(s，1H)；8.06(b，1H)；8.21(b，1H)；10.40(s，1H)；10.54(s，b，1H)ppm。
实施例204 N-烯丙基-2-[5-[1-{3-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基1-2-氰基-乙酰胺
将95mg在INTA23中描述的化合物溶解在3ml的DMF中，然后添加HATU(194mg)以及烯丙基胺(34μl)。反应物在室温和氩气下搅拌过夜，用水(约20ml)稀释，通过添加碳酸钠溶液调节为碱性，然后用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。粗产物在Flashmaster上进行色谱纯制，得到标题化合物(45mg)，产率为45％。
1H-NMR(CDCl3，主要异构体)δ＝1.39(m，3H)；2.49(m，4H)；3.61(m，4H)；3.69(m，2H)；3.97(m，2H)；4.38(m，2H)；4.80(s，2H)；5.21(m，2H)；5.88(m，1H)；6.38(t，1H)；6.58(m，3H)；7.12(t，1H)；7.50(m，2H)；7.68(m，1H)；8.00(d，1H)；8.65(d，1H)；10.40(d，1H)ppm。
类似于上述方法制备以下化合物。















































































实施例370 (3-{[2-[1-氰基-1-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将2.6g的三氟乙基胺、8.4g的TBTU和3.6ml的三乙胺添加至中间化合物INTA37在DMF(360ml)中的l溶液内。该反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，所得的粗产物混合，然后用由乙酸乙酯和饱和的NaHCO3溶液组成的混合物萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。粗产物进行色谱纯制，得到7.9g的标题化合物。
MW511；MS(ESI)[M+1]+512 实施例371 (3-{[2-[1-氰基-1-丙-2-炔基氨甲酰基-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将1.3ml的炔丙基胺、6.2g的TBTU和2.7ml的三乙胺添加至中间化合物INTA37在DMF(285ml)中的溶液内。该反应混合物在室温下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂，所得的粗产物混合，然后用由乙酸乙酯和饱和的NaHCO3溶液组成的混合物萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥，然后在旋转蒸发器中蒸馏掉溶剂。粗产物进行色谱纯制，得到7.8g的标题化合物。
MW467；MS(ESI)[M+1]+468 实施例372 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(3-甲基氨基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或z))-亚基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
将7.9g在实施例370中描述的化合物悬浮在175ml的二氯甲烷中。添加19ml的三氟乙酸，并在室温下搅拌2.5小时。该反应混合物小心地添加至400ml经冷却的1MNaOH溶液中。接着混合，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。有机相在Na2SO4上干燥。得到7g三氟乙酸盐形式的标题化合物。该粗产物未进一步纯制即用于以下的反应中。
实施例373 2-氰基-2-[3-乙基-5-[1-(3-甲基氨基-苯基氨基)-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将5.8g在实施例371中描述的化合物悬浮在140ml的二氯甲烷中。添加15.4ml的三氟乙酸，并在室温下搅拌4小时。该反应混合物小心地添加至300ml经冷却的1M NaOH溶液中。接着混合，并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。有机相在Na2SO4上干燥。得到3g三氟乙酸盐形式的标题化合物。该粗产物未进一步纯制即用于以下的反应中。
实施例374 2-[5-[1-{3-[(2-氯-乙酰基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
将0.71mmol在实施例372中描述的化合物的三氟乙酸盐溶解在9ml的四氢呋喃中。添加113μl三吡啶和157mg的氯乙酸酐后，在室温下搅拌2.5小时。添加20ml的乙酸乙酯和10ml的饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，并在硫酸钠上干燥。得到0.4g的标题化合物。
MW501；MS(ESI)[M+1]+502 实施例375 2-[5-[1-{3-[(2-氯-乙酰基)-甲基-氨基]苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-丙-2-炔基-乙酰胺
将8mmol在实施例373中描述的化合物的三氟乙酸盐溶解在50ml的四氢呋喃中。添加溶解在50ml的THF中的1.3ml吡啶和2g氯乙酸酐后，在室温下搅拌4小时。添加200ml的乙酸乙酯和100ml的饱和碳酸氢钠溶液。分离有机相并在硫酸钠上干燥。得到3.1g的标题化合物。
MW457；MS(ESI)[M+1]+458 平行合成方法1(PSM1) 实施例376 2-氰基-2-[5-[1-[3-(2-2,3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基-乙酰基氨基)-苯基氨基]甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺
在氩气氛中，将270mg(0.38mmol)的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪在0.5ml DMF中的溶液添加至67mg(0.15mmol)的2-[5-[1-[3-(2-氯-乙酰基氨基)-苯基氨基]-甲-(E/Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-2-氰基-N-丙-2-炔基-乙酰胺和6.5mg(0.04mmol)碘化钾在1.5ml DMF中的溶液内。添加170μl(1.22mmol)三乙胺后，该混合物在室温下搅拌12小时。由该反应混合物中除去溶剂。由此得到的粗产物通过HPLC进行纯制。得到5.1mg(9％)所希望的产物。
经纯制的产物的HPLC-MS(分析) (检测UV＝254nmol；柱Purospher STAR RPl8e，125×4mm，5μ(Merck KgGa，Darmstadt)；流动剂AH2O/0.1％TFA，BCH3CN/0.1％TFA，梯度5至95％B，在10分钟内；流速1ml/min) 产物的保留时间＝9.25min；产物的MSm/z＝560([M+H]+) 平行合成方法2(PSM2) 实施例377 2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-5-[1-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙酰基氨基]苯基氨基}-甲-(E/Z)-亚基]-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或z))-亚基]-乙酰胺
在氩气氛中，将278mg(0.37mmol)的3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪在0.5ml DMF中的溶液添加至76mg(0.15mmol)的甲磺酸(3-{[2-[1-氰基-1-(氰基甲基-氨甲酰基)-甲-(E或Z)-亚基]-3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(5-(E/Z))-亚基甲基]-氨基}-苯基氨甲酰基)-甲基酯和6.5mg(0.04mmol)碘化钾在1.5mlDMF中的溶液内。添加213μl(1.22mmol)的二异丙基乙基胺后，该混合物在室温下搅拌12小时。由该反应混合物中除去溶剂。由此得到的粗产物通过HPLC进行纯制。得到30mg(37％)所希望的产物。
经纯制的产物的HPLC-MS(分析) (检测UV＝254nmol；柱Purospher STAR RP18e，125×4mm，5μ(Merck KgGa，Darmstadt)；流动剂AH2O/0.1％TFA，BCH3CN/0.1％TFA，梯度5至95％B，在10分钟内；流速1ml/min) 产物的保留时间＝9.09min；产物的MSm/z＝548([M+H]+)





























6.Additional酰胺s The follOwing compounds can be produced analogously Table酰胺s(2)









实验例1 以下实施例描述了本发明化合物的生物学作用。
PLK酶实验 由杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)中纯制重组人Plk-1(6xHis)。
10ng(按重组方式制备并经纯制的)PLK酶在室温下与体积为15μl经过生物素化的酪蛋白和作为底物的33P-γ-ATP一起在384孔Greiner小体积微量滴定板中温育90分钟(缓冲液中的最终浓度为660ng/ml的PLK；0.7μmol的酪蛋白，0.5μmol的ATP，包括400nCi/ml的33P-γ-ATP；10mmol的MgCl2，1mmol的MnCl2；0.01％NP40；1mmol的DTT，蛋白酶抑制剂；0.1mmol的Na2VO3，在50mmol的HEPES中，pH7.5)。为完成反应，添加5μl的停止溶液(500μmol的ATP；500mmol的EDTA；1％Triton X100；100mg/ml在PBS中涂布有链霉抗生物素的SPA珠)。用薄膜密封微量滴定板后，通过离心(10分钟，1500rpm)使所述珠沉淀。通过β-计数测量酪蛋白中33P-γ-ATP的掺入量，作为酶活性的量度。抑制剂活性的大小是参考溶剂对照(＝未受抑制的酶活性＝0％抑制)以及包含300μmol渥曼青霉素的数个实验的平均值(＝完全受抑制的酶活性＝100％抑制)。
使用各种浓度的测试物质(0μmol、以及0.01-30μmol范围内的)。溶剂二甲基亚砜的最终浓度在所有实验中都是1.5％。
增殖作用实验 经培养的人MaTu乳腺肿瘤细胞以5000个细胞/测量点的密度铺展在96孔多滴定板中，相应的生长培养基的体积为200μl。24小时后，用结晶紫(见下)对一个板(零点板)的细胞进行染色，同时用新鲜的培养基(200μl)替换其他板的培养基，并添加各种浓度的测试物质(0μm、以及0.01-30μm范围内的；溶剂二甲基亚砜的最终浓度是0.5％)。在有测试物质存在的情况下培养细胞4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞的增殖作用在室温下每个测量点添加20μl的11％戊二醛溶液共15分钟，由此使细胞固定。用水洗涤经固定的细胞3个循环后，所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的0.1％结晶紫溶液(通过添加乙酸将pH设定为3)，由此使细胞染色。用水洗涤经染色的细胞3个循环后，所述板在室温下干燥。每个测量点添加100μl的10％乙酸溶液，由此使染料溶解。在595nm下通过光度测定法测量消光。使零点板(＝0％)的消光值和未处理(0μm)细胞(＝100％)的消光的测量值标准化，由此计算细胞生长的变化(％)。
PLK酶实验和肿瘤细胞增殖的结果示于以下表中
表2现有技术的对比
表3现有技术的对比
由表1可以看出，本发明的通式I的化合物抑制PLK。另外，本领域技术人员从表2和3可以看出，本发明的物质还比最接近的现有技术具有更佳的效果。
附图描述

图1显示了Plk-1的功能。在此 1、进入有丝分裂Plk-1活化的CDC25 C。这导致CDK/细胞周期蛋白B复合物的活化，并将细胞由G2转化为M状态。
2、有丝分裂的引发Plk1在胞质分裂、特别是在双极纺锤体装置的形成以及有丝分裂晚期染色体分离中扮演着重要的角色。在中心体成熟期间也需要Plk-1，并且结合所谓的“驱动蛋白马达(kinesin motors)”。
3、有丝分裂的完成Plk-1活化APC/C复合物(分裂后期促进复合物/cyclosome；Kotani等人1998)。APC/C作为E3酶催化特定底物如细胞周期蛋白B的多泛素化(polyubiquitinylation)。蛋白的此等多泛素化仅导致它们降解为蛋白酶体。这又导致细胞周期调节剂降低至临界值以下，而且在所谓G1态细胞中脱离有丝分裂期(M→G1转变)。
权利要求
1.通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，
其中
T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，并且T2也可另外代表(-CF)＝，U代表-CR4＝或-N＝，
R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基，
R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基或环丙基，
或代表至少一次被甲基取代的羟基乙基，
R3代表K、L或M，或代表R15，
K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基或C2-C4-烯基，X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，
L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-OH)、-NH-(CO)-O-R9或-NR12-(CO)-R9，
R4代表氢、氰基或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基，
R5代表C1-C4-烷基、苯基或-NR12R13，
R6代表-SO2-R14，
R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一
个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选
一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的C1-C3-烷基、C3-C4-烯基或C3-C4-炔基，
R9代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C5-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，R10和R11相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，
R12和R13相互独立地代表氢或C1-C4-烷基，
R14代表C1-C3-烷基或代表芳基，以及
R15代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基或-(CH2)n-芳基取代的C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，
R16代表氢或代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基或杂芳基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选被一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，
或代表一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的C1-C4-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C2-C4-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，以及n代表1-4。
2.根据权利要求1的通式化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，
R3代表K、L或M，
X代表卤素、羟基或代表基团-OR6、-NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或-NR12R13取代或被任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取得的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，
L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，R9代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷氧基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，R16代表氢或代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，或代表一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的C1-C4-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基取代的C2-C4-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
3.根据权利要求1或2的通式化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R7代表任选一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取得的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，
R9代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R12取代的C1-C5-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基或任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，R10和R11任选相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，R14代表C1-C3-烷基或代表苯基，以及
n代表1-4。
4.根据权利要求1-3之一的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R1代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基、乙基、异丙基或环丙基，R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或卤素取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或代表被甲基至少取代一次的羟基乙基，X代表卤素、羟基或代表基团-OR6或-NR10R11或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，R4代表氢或卤素或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基，
R5代表甲基、乙基、叔丁基、苯基或-NH2，
R6代表-SO2-甲基，
R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的C1-C3-烷基，
R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或卤素取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，
R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯并吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、四氢三唑硫酮基、吗啉基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或C1-C3-烷氧基取代，或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R5、-(SO2)-R14、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被取代卤素、羟基、甲硫基或苯基取代的甲基或乙基取代，
R10和R11相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，
R12和R13相互独立地代表氢或甲基、乙基或异丙基，
R14代表C1-C4-烷基或代表苯基，以及
n代表1或2。
5.根据权利要求1-4之一的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
U代表-CH＝、-CF＝、-C(CH3)＝或-N＝，
R1代表任选一次或多次相同或不同地被氟取代的甲基、乙基、异丙基或环丙基，
R2代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基、乙炔基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，或代表被甲基至少取代一次的羟基乙基，
K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的甲基、乙基或乙烯基，
X代表卤素、羟基或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代，
L代表基团-O-R7、-O-(CH2)-(CO)-NH-R8或-O-(CH2)-(CO)-O-R8，
M代表基团-NH-R9、-NH-(CO)-R16、-NH-(CO)-O-R9或-N(CH3)-(CO)-R16，
R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基，
R8代表任选一次或多次相同或不同地被氰基、环丙基或氟取代的甲基、乙基、烯丙基或炔丙基，
R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-N(C1-C3-烷基)2、-O-(CO)-(C1-C3-烷基)或-O-(SO2)-C1-C3-烷基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或被基团-(CO)-C1-C4-烷基、-(CO)-O-C1-C4-烷基、-(SO2)-C1-C3-烷基、-(SO2)-苯基、-N(C1-C3-烷基)2或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的甲基或乙基取代。
6.根据权利要求1-5之一的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R1代表乙基，
X代表碘或羟基，或代表基团-O-SO2-甲基或代表吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基，其中吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或八氢异喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、苯基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的甲基取代，
R7代表任选一次或多次相同或不同地被-N(CH3)2、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基取代的乙基，
R9代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、环丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其任选一次或多次相同或不同地被甲氧基、乙氧基、丁氧基-乙氧基、甲氧基-乙氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氰基、环丙基、氯、氟、羟基或被基团-N(CH3)2、-N(CH3)(C2H5)、-O-(CO)-(CH3)或-O-(SO2)-甲基取代，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基本身任选一次或多次相同或不同地被氟或被基团-(CO)-CH3、-(CO)-C2H5、-CO)-C(CH3)3.-(CO)-O-C(CH3)3、-(SO2)-CH3、-(SO2)-苯基、-N(CH3)2或任选一次或多次相同或不同地被氟、羟基或甲硫基取代的甲基或乙基取代。
7.根据权利要求1-6之一的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R16代表任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、氰基、环丙基、卤素或羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基，或者代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
8.根据权利要求7的通式I化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R16代表任选一次或多次相同或不同地被基团-NR10R11取代的C1-C4-烷基，或者代表任选一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基取代的甲基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
9.根据权利要求1的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
K代表一次或多次相同或不同地被P取代的C1-C3-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被X取代的C2-C4-烯基，
P代表基团-OR6、-NR18R19、C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基或芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，
L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17、-O-(CH2)n-(CO)-R15或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，
R7代表任选一次或多次相同或不同地被C6-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，或
代表一次或多次相同或不同地被C2-C5-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代，
R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基或被杂芳基取代的甲基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10-杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代，而且该C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，
R17代表一次或多次相同或不同地被卤素或氰基取代的C1-C3-烷基，或代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、环丙基或氰基取代的C3-C4-烯基或C3-C4-炔基，
R18和R19相互独立地代表任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基、C2-C10-杂环烷基、芳基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，其中R18或R19代表C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代的C2-C10-杂环烷基、-(CH2)n-芳基或杂芳基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷氧基取代的C1-C5-烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基取代的芳基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键。
10.根据权利要求9的通式I化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
T1、T2和T3相互独立地代表-CH＝或-N＝，
R3代表K、L或M，
P代表基团-OR6、-NR18R19、C2-C5-杂环烷基或代表C6-C10杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，
L代表基团-O-R7、-O-(CH2)n-(CO)-NH-R17或-O-(CH2)n-(CO)-O-R8，R9代表C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基或C2-C10-杂环烷基，其任选一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、氰基、环丙基、卤素、羟基或被基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，
R16代表氢、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基、或C6-C10-杂环烷基，或代表一次或多次相同或不同地被C1-C4-烷氧基、C2-C5-杂环烷基、C6-C10-杂环烷基、氰基、环丙基或被基团-NR18R19、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、环丙基、C2-C5-杂环烷基或C6-C10-杂环烷基，其中该环中的所述C2-C5-杂环烷基和C6-C10杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并在该环中任选包含一个或多个双键，而且该C2-C5-杂环烷基的环本身一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12或-(SO2)-R14或一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代，而且所述C6-C10-杂环烷基的环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14或-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代。
11.根据权利要求1和/或2的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R3代表K或L，
K代表任选一次或多次相同或不同地被X取代的C1-C3-烷基，其中所述C1-C3-烷基任选
一次或多次相同或不同地被羟基或卤素取代、
X代表NR10R11或代表C2-C10-杂环烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷氧基取代，
L代表基团-O-R7，
R7代表一次或多次相同或不同地被-NR12R13或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，而且该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、芳基或任选一次或多次相同或不同地被卤素取代的C1-C3-烷基取代。
12.根据权利要求11的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
X代表-N(C1-C3-烷基)2或代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、八氢异喹啉基、苯并吡咯烷基、哌嗪基、四氢噁唑基、哌嗪酮基、四氢噻唑基、四氢咪唑啉酮基、苯并吗啉基、三嗪硫酮基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、任选一次或多次相同或不同地被卤素或C1-C3-烷氧基取代的苯基取代，或被基团-(CO)-R5或一次或多次相同或不同地被氰基、卤素或C1-C3-烷硫基取代的C1-C3-烷基取代，
R7代表一次或多次相同或不同地被-N(C1-C3-烷基)2或C2-C10-杂环烷基取代的C1-C3-烷基，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键。
13.根据权利要求1和/或2的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R3代表M，
M代表基团-NR12-(CO)-R16，
R16代表一次或多次相同或不同地被以下基团取代的甲基C1-C4-烷氧基、C2-C10-杂环烷基、杂芳基、氰基、环丙基、卤素、羟基或基团-NR10R11、-O-(CO)-R5、-(SO2)-R14或-O-(SO2)-R14，其中所述甲基本身任选一次或多次相同或不同地被C1-C3烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代。
14.根据权利要求13的通式I的化合物、及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其中
R16代表一次或多次相同或不同地被C2-C10-杂环烷基、杂芳基或基团-NR10R11取代的甲基，其中所述甲基本身任选一次或多次相同或不同地被C1-C3烷基取代，其中该环中的所述杂环烷基包含至少一个相同或不同的选自氮、氧或硫的原子，且在该环中任选插入一个或多个-(CO)-、-(C＝S)-或-SO2-基团，并且在该环中任选包含一个或多个双键，而且该环本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、氰基、羟基、芳基或被基团-(CO)-R5、-(CO)-O-R12、-(SO2)-R14、-NR12R13或任选一次或多次相同或不同地被卤素、羟基、C1-C3-烷硫基或苯基取代的C1-C3-烷基取代，其中
所述芳基本身任选一次或多次相同或不同地被卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基取代。
15.通式II或IV的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，
其中R1、R2、R3、U、T1、T2和T3具有根据权利要求1-14之一的通式I中所述的定义，其用作制备通式I化合物的中间产物。
16.根据权利要求15的通式II的化合物及其溶剂化物、水合物、非对映异构体、对映体和盐，其用作制备通式(I)化合物的中间产物
2-氰基-N-乙基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，
2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺，
2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-丙-2-炔基-乙酰胺或，
2-氰基-N-氰基甲基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，
2-氰基-N-(2，2-二氟-乙基)-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-乙酰胺，
2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺，
2-氰基-2-[3-乙基-4-氧代-噻唑烷-(2-(E或Z))-亚基]-N-(2-氟-乙基)-乙酰胺。
17.根据权利要求15的通式(II)或(IV)的化合物或根据权利要求16的化合物，其用作制备通式(I)化合物的中间产物。
18.根据权利要求15的通式(II)或(IV)的化合物或者根据权利要求16的化合物作为中间产物在制备通式(I)化合物中的应用。
19.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1-14之一的化合物。
20.根据权利要求1-14之一的通式I化合物在制备药物中的应用。
21.根据权利要求1-14之一的化合物或根据权利要求19的药物，其包含合适的制剂物质和载体。
22.制备通式I的化合物的方法，其中通式II的化合物与以下通式III的化合物在具有三个相同或不同的、任选桥接的或被卤素取代的烷氧基或芳氧基的甲酸原酸酯中反应，它们任选用极性溶剂加热，
其中R3、U、T1、T2和T3具有与权利要求1-14之一中的R3、U、T1、T2和T3相
同的定义，
或者
通式IV的化合物与烯丙基受体和催化剂在非质子性溶剂中反应，
其中R3、U、T1、T2和T3具有与权利要求1-14之一中的R3、U、T1、T2和T3相同的定义，并且在第一部分反应完成之后在非质子性溶剂中与偶联剂、碱和R2-NH2反应，其中R2具有与权利要求1-14之一中的R2相同的定义，形成通式I的化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中为制备通式II的化合物，通式V的化合物与烯丙基受体和催化剂在非质子性溶剂中反应，
其中R1具有与权利要求1-14之一中的R1相同的定义，并且在第一部分反应完成之后在非质子性溶剂中与偶联剂、碱和R2-NH2反应，其中R2具有与权利要求1-14之一中的R2相同的定义，形成通式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的噻唑烷酮化合物、其制备方法以及作polo样激酶(Plk)抑制剂治疗各种疾病的应用。
文档编号C07D277/20GK101146782SQ200580048396
公开日2008年3月19日 申请日期2005年12月12日 优先权日2004年12月15日
发明者V·K·舒尔策, K·艾斯, L·沃特曼, D·科泽蒙德, O·普里恩, G·西迈斯特, H·赫斯-施通普, U·埃贝施佩歇尔, D·E·A·布里顿, I·伊斯拉姆 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司