专利名称：2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术：
2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯是制备抗精神病类医药舒必利的重要中间体。文献报导有三条合成路线1.美国专利US4,380,636等报道的方法是 2.Japan Kokai 49132070和中国医药工业杂志1996，27(11)，487.等报道的方法是
3.Japan Kokai 7850139报道的方法是 路线1中第一步中间体邻-甲氧基苯甲酸与水杨酸分离非常麻烦；路线3中需高压反应。这三条路线均存在产生大量废酸、产品纯度差、收率低、成本较高等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提出一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，可以克服现有技术的缺点，产品纯度高、收率高、成本较低。本发明工艺简单，价格便宜，三废少，属清洁生产。
本发明的反应步骤如下
1)甲苯作溶剂，氢氧化钠中和水杨酸甲酯，111-112℃回流脱水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，继续回流8小时，反应至原料消失。
2)冷却反应液到20℃以下，加入水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用水充分洗涤，减压蒸馏除甲苯，得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯。
3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时，在此温度下加氯化亚砜，反应8-12小时。
4)反应液冷却至5℃以下，将反应液加入到冰水中，搅拌半小时，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，通入NH3至反应液呈碱性(pH＝10.1-12)，升温蒸除二氯甲烷。
5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸，回流6小时，反应结束，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性(pH＝9)，过滤、水洗、干燥，固体产品用甲醇重结晶，得产品。
所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比1∶1-1.5。
所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比1∶1-2.0。
所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比1∶1-1.3。
本发明提供2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，克服了现有技术的缺点，产品纯度高、收率高，含量98％，收率78.5％，总收率70％(按水杨酸甲酯计，文献中国医药工业杂志1996，27(11)，487为60％)。本发明工艺简单，价格便宜，三废少，属清洁生产。
具体实施例方式
实施例11)醚化反应装有温度计、机械搅拌、冷凝器和分水器的3L四口瓶内，加入1500ml甲苯和152克(1mol)水杨酸甲酯。搅拌下，加入60克(1.5mol)氢氧化钠。搅拌10分钟，然后升温回流脱水，液温111-112℃，充分回流。从分水器分出生成的水约21ml(理论生成水18ml)，约2-3小时，分至回流甲苯透明，脱水结束。
继续回流条件下，加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，并继续脱水回流8小时。跟踪反应，原料消失，醚化反应结束。冷却反应液到20℃以下，加入500ml水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用100ml水充分洗涤。有机相减压蒸馏除甲苯，尽可能蒸净甲苯，得160g油状物，为邻-甲氧基苯甲酸甲酯，含量92.1％(HPLC)(其中含3.6％甲苯、4.3％原料水杨酸甲酯)，收率88.6％。
2)磺化、氯化和胺化反应装有温度计、机械搅拌、冷凝器和尾气吸收装置的250ml四口瓶内加入实施例1)制备的邻-甲氧基苯甲酸甲酯90.3g(92.1％，0.5mol)。搅拌下，加76g(0.65mol)氯磺酸，液温上升，然后再液温45-50℃搅拌反应2小时。在此温度下加107g(0.9mol)氯化亚砜，反应8小时，无盐酸和二氧化硫气体放出，反应结束。将反应液冷至5℃以下，将反应液加入200ml的冰水中，搅拌半小时，用100ml二氯甲烷，萃取两次，合并有机层，通入NH3，反应液呈碱性(pH＝11)，升温蒸除二氯甲烷。再加入200ml甲醇和40g浓硫酸，回流6小时，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性(pH＝12)，过滤、水洗、干燥。固体产品用350ml甲醇重结晶，得干产品196g，含量98％，收率78.5％，总收率70％(按水杨酸甲酯计，文献为60％)。
实施例21)醚化反应中和脱水操作同例1。回流条件下加189克(1.5mol)硫酸二甲酯，继续反应回流脱水，反应6小时后，再滴加63克(0.5mol)硫酸二甲酯，继续反应4小时。其它操作相同，得163克油状物，邻-甲氧基苯甲酸甲酯含量93.5％(HPLC)，收率91.8％。
2)磺化、氯化和胺化反应按实例1加氯磺酸后反应3小时，加入氯化亚砜，在40℃搅拌反应12小时，其它操作相同，收率相同。
权利要求
1.一种2-甲氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于它是经过下述反应步骤 具体步骤1)甲苯作溶剂，氢氧化钠中和水杨酸甲酯，111-112℃回流脱水，至回流甲苯透明，加硫酸二甲酯，继续回流8小时，反应至原料消失；2)冷却反应液到20℃以下，加入水，搅拌使固体全部溶解，静置，分去水层，再用水充分洗涤，减压蒸馏除甲苯，得油状物为邻-甲氧基苯甲酸甲酯；3)邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸40-50℃搅拌反应2-3小时，在此温度下加氯化亚砜，反应8-12小时；4)反应液冷却至5℃以下，将反应液加入到冰水中，搅拌半小时，用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，通入NH3至反应液呈碱性，pH＝10.1-12，升温蒸除二氯甲烷。5)加入甲醇和催化剂量的浓硫酸，回流6小时，反应结束，蒸除甲醇，用饱和碳酸钠中和，反应液呈碱性，pH＝9，过滤、水洗、干燥，固体产品用甲醇重结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水杨酸甲酯与氢氧化钠的反应摩尔比1∶1-1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的水杨酸甲酯与硫酸二甲酯的反应摩尔比1∶1-2.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的邻-甲氧基苯甲酸甲酯与氯磺酸的反应摩尔比1∶1-1.3。
全文摘要
本发明涉及2－甲氧基－5－氨基磺酰基苯甲酸甲酯的制备方法。它是以水杨酸甲酯为原料，用硫酸二甲酯醚化、氯磺酸磺化、氯化亚砜氯化及胺化制得磺酰胺，再用甲醇将主要副产物酯化得到纯度98％的产品。本法避开水杨酸首先醚化路线的分离困难、氯磺酸氯化操作危险、废酸多、产品提纯难等问题，收率高、操作简单、成本低，优于目前工业化的方法。
文档编号C07C311/29GK1884259SQ200610014190
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月8日 优先权日2006年6月8日
发明者宋洪海, 杨华铮 申请人:南开大学