1,2,4-三嗪衍生物、其制备和其在人治疗中的应用的制作方法

专利名称：1,2,4-三嗪衍生物、其制备和其在人治疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪在2、4和6位官能化的新衍生物、其制备和其在人治疗中的应用，所述衍生物活化PPARα和/或γ受体。

背景技术：
代谢综合征是外周对增加的胰岛素抵抗的结果并以高胰岛素血症、葡萄糖耐受、脂代谢改变和动脉高血压为特征(Grundy，S.M.Hypertriglyceridemia，insulin resistance，and the metabolic syndrome.Am.J.Cardiol.1999，83，25F-29F)。肥胖常常与这些代谢疾病相关联，并且这些多危险因素的关联促进了在动脉血栓形成起源处的动脉粥样化的发展，其如今是工业化地区的第一致死原因。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于转录因子核受体超家族。活化后，其与9-顺式视黄酸受体(RXR)形成杂二聚体；此复合物(PPAR-RXR)特异性地与位于涉及脂类和碳水化合物代谢的基因调控区的DNA序列相连接(Pineda Torra，I.，Gervois，P.和Staels，B.Peroxisome proliferator-activated receptor alphain metabolic disease，inflammation，atherosclerosis and aging.Curr.Opin.Lipidol.1999，10，151-159；Vamecq，J.和Latruffe，N.Medicalsignificance of peroxisome proliferator-activated receptors.Lancet 1999，354，141-148)。PPAR活化一方面恢复了某些改变的代谢路径，所述代谢路径易使人患动脉粥样硬化，另一方面减少了促进动脉粥样斑发展和破裂的炎症事件。
本发明的化合物的特征在于其新颖的结构、其与α和/或γPPAR受体的亲和力和其药理学特性。


发明内容
本发明的化合物对应于通式I
其中， -R1和R2可相同或不同，并代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基、C5-C6环烷基、腈基、C1-C4烷氧基羰基乙烯基、羟基羰基乙烯基、C1-C4烷氧基羰基、羧酸酯基、苄氧基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素或三氟甲基取代)， -YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢、线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素或三氟甲基取代)， -Z代表能与式I苯基的邻位、间位或对位结合的氧原子或碳原子， -n当Z＝C时，n可为0～5，或当Z＝O时n可为2～4， -X代表氧或硫， -R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟， -R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基， 以及药学上可接受的碱的加成盐和具有不对称碳的化合物的各种对映体，以及它们所有比例的混合物，尤其包括外消旋混合物。
本发明特别涉及式I化合物，其中 -R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基、C6环烷基、腈基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基取代)， -YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢、线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基或苯基取代的C1-C6烷基， -Z代表能与式I苯基的邻位、间位或对位结合的氧原子或碳原子， -n当Z＝C时，n可为0～5，或当Z＝O时n可为2～4， -X代表氧或硫， -R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟， -R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基。
本发明更具体而言涉及式I化合物，其中 -R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基或腈基取代的C1-C6烷基， -YR3 代表氧或NR3，其中R3代表氢、或者线型或支化的C1-C7烷基， -Z代表能与式I苯基的邻位、间位或对位结合的碳原子， -n可从0～5变化， -X代表氧或硫， -R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟， -R9、R10和R11代表氢或者线型或支化的C1-C5烷基，特别是R9和R10代表甲基，R11代表氢或乙基。
本发明还更具体而言地涉及式I的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪的衍生物，其中 -R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基，其可以在所述链的末端被三氟甲基取代， -YR3 代表氧或NR3，其中R3代表氢或者线型或支化的C1-C7烷基， -Z代表能在式I苯基的间位或对位结合的碳原子， -n可从1～5变化， -X代表氧或硫， -R4至R8代表氢， -R9和R10代表甲基， -R11代表氢或乙基。
本发明包括通式I化合物以及药学上可接受的碱的盐，和具有不对称碳的化合物的各种对映体，以及它们所有比例的混合物，尤其包括外消旋混合物。
合成 本发明的化合物可通过使用如下描述的合成路线或通过使用本领域一般技术人员所知的合成方法合成。
方法1 通式I化合物的合成(路线1)的特征在于通式II的衍生物与通式III的衍生物缩合
其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团，
其中YR3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述。此反应可在碱存在下进行，所述碱例如在正丁醇中的三乙胺(当Y＝N时)或在二甲基甲酰胺中的碳酸钾(当YR3＝O时)；
路线1 方法2 Z＝O的通式I化合物的此合成方法(路线2)的特征在于 1)通式II的衍生物与通式IV的衍生物缩合
其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团，
其中R3Y可等于NH或O，且n如在前面式I中所描述。
此反应可在无溶剂下不加碱(在R3Y＝NH的情况下)或在碱例如K2CO3存在下(在R3Y＝O的情况下)进行。
2)得到的衍生物V
与通式VI化合物
缩合，其中X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述。此反应可在THF中在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下在例如Mitsunobu反应的条件下进行。

路线2 方法3 Z＝O的通式I化合物的此合成方法(路线3)的特征在于 1)通式VII的醇官能衍生物被保护基团例如叔丁基二甲基硅烷保护，
其中R1、R2和n如前面式I中所描述。此反应可在例如THF条件下通过使用氯代叔丁基二甲基硅烷和咪唑进行。

2)通过卤化衍生物R3Hal在操作条件例如DMF中的NaH或tBuOK下将前面得到的化合物VIII的氮烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I，R3如前面式I中所描述。

3)将如此得到的化合物IX在操作条件例如THF中的四丁基氟化铵下脱保护。
4)将所得的衍生物X
与通式VI化合物
缩合，其中X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述。此反应可在THF中在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下在例如Mitsunobu反应的条件下进行。

路线3 方法4 当Y＝N且Z＝C时采用此方法，并对其进行了描绘(路线4)，其中 1)使通式II的衍生物
(其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团) 与通式XI的衍生物
(其中n、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前面式I中所描述且A可以是氢或甲基) 缩合。此反应可以在碱存在下进行，所述碱例如在正丁醇中的三乙胺。
2)在脱甲基化后(如果A＝Me，在例如在二氯甲烷中的BBr3的条件下)，将所述衍生物XII
的酚官能团通过通式XIII的卤化衍生物(用作在碱例如碳酸钾存在下的溶剂)
烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I，且R9、R10和R11如前面通式I中所描述。

路线4 方法5 当Y＝N且Z＝C时采用此方法，并对其进行了描绘(路线5)，其中 1)使通式XIV的衍生物
(其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和n如前面式I中所描述)与式R3Hal的衍生物(其中Hal基团代表卤素如Cl、Br或I，R3如前面通式I中所描述)在例如DMF中的tBuOK或NaH的操作条件下烷基化。
2)在例如在二氯甲烷中的BBr3的条件下脱甲基化后，将由此得到的衍生物XII
的酚官能团通过通式XIII的卤化衍生物(用作在碱例如碳酸钾存在下的溶剂)
烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I，且R9、R10和R11如前面通式I中所描述。

路线5 方法6 对该方法进行了描绘(路线6)，其中 1)将通式XIV的衍生物
(其中R1＝(CH2)2CN且R2、R3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述或R2＝(CH2)2CN且R1、R3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述)置于操作条件下例如在DMF中的碱NaH存在的条件下。
2)然后将由此得到的衍生物XIVa或XIVb的三嗪的氮
通过在中间体XIVa的情况下的通式R1Hal的卤化衍生物和在中间体XIVb的情况下的通式R2Hal的卤化衍生物，在操作条件例如DMF中的tBuOK或NaH下进行烷基化，其中所述Hal基团代表卤素如Cl、Br或I，且R1和R2如前面式I中所描述。

路线6 如果需要，可根据一种或多种选自萃取、过滤、硅胶层析、正相或反相制备性HPLC和结晶的纯化方法将所述中间体和最终化合物纯化。
前述方法中使用的原材料是可以购得的，或对于本领域技术人员而言可以容易地根据文献中所描述的方法得到的。
以下实施例举例说明本发明而非限定其范围。
元素分析和IR与NMR谱确认所述化合物的结构。
中间体 中间体1 a)6-溴-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(1a)
在60ml溴存在下，将2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50g，442mmol)置于800ml 60℃水中10小时。然后缓慢地将所述反应介质加到氨溶液中直到pH＝5。然后将其在乙酸乙酯中萃取并将有机相通过MgSO4干燥。过滤并干燥浓缩，分离出白色固体形式的1a(79.2g，产率93％)。TLC硅胶60F 254 Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.32。
b)6-溴-2，4-二甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(1b)
氮气下将11.8g(295mmol)NaH(60％，在石蜡中)悬浮于0℃的250ml DMF中。将25.80g(135mmol)稀释于150ml DMF中的中间体1a逐滴加入。然后将此溶液在环境温度下放置并滴加18.4ml(296mmol)碘甲烷。搅拌一夜并干燥浓缩反应介质后，将所得残留物溶于水中并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机相，以硫酸镁干燥，然后干燥浓缩。将所得残留物溶于醚中，结晶，分离出第一结晶部分。将滤液干燥浓缩，通过快速二氧化硅层析(庚烷∶AcOEt 50∶50)纯化。由此分离得到24g中间体1b(产率81％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.59。
c)中间体(1c)-(1g)
根据合成1b描述的方法，以1a为起始原料，通过使用各种烷基化试剂RX进行中间体1c-1g的合成。
表1中间体1c-1g
TLC硅胶60F254 Merck，PE＝石油醚 中间体2 a)6-溴-4-甲基-2H-[1，2，4]嗪-3，5-二酮(2a)
回流下将20.3g(105.7mmol)三嗪1a置于150ml乙酸酐中4.5小时。将反应介质干燥浓缩后，分离出沉淀然后在醚中重结晶分离出24.3g结晶(产率＝98％)。氮气下将4.5g(114.2mmol)NaH(60％，在石蜡中)置于50ml DMF中。滴加前面所分离出的24.3g(103.8mmol)结晶在150ml DMF中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌45分钟，然后加入7ml(114.2mmol)碘甲烷；然后在环境温度下继续搅拌21小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于H2O中并以乙酸乙酯萃取。以MgSO4干燥后，蒸发有机相，通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 90∶10)将所得澄清油纯化。分离出22.9g结晶(产率＝89％)，并在0.6g对甲苯磺酸存在下将所述结晶置于300ml乙醇中。将此混合物回流下加热4.5小时，然后干燥浓缩。将残留物溶于水中并以乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发有机相，分离出固体形式的17g中间体2a(产率＝89％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.29。
b)中间体(2b)-(2f)
根据合成2a描述的方法，以1a为起始原料，通过使用各种烷基化试剂RX进行中间体2b-2f的合成。
表2中间体2b-2f
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体3 a)3-(6-溴-4-甲基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-丙腈(3a)
将2.4g(11.6mmol)三嗪2a和7ml(106mmol)丙烯腈置于24ml吡啶和水(1∶1)的溶液中回流3小时。浓缩后将反应介质以AcOEt萃取，以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩。分离出2.8g固体3a，然后以醚洗涤(产率＝93％)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.18。
b)中间体3b和3c
中间体3b和3c的合成分别从中间体2d和2e开始进行，依照所描述合成3a的方法进行。
表3中间体3b和3c TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体4 d)6-溴-4-甲基-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(4a)
氮气下将0.85g(21.3mmol)NaH(60％，在石蜡中)置于10ml DMF中。滴加4g(19.4mmol)中间体2a在40ml DMF中的溶液。将反应介质在环境温度下搅拌1小时，然后加入5g(21.3mmol)1，1，1-三氟-4-碘-丁烷；然后继续在环境温度下搅拌3小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以乙酸乙酯萃取。以MgSO4干燥后，蒸发有机相，通过快速二氧化硅层析(石油醚∶AcOEt 80∶20)纯化所得油。分离出5.3g对应于化合物4a的晶体(产率＝87％)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.58。
d)6-溴-2-庚基-4-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(4b)
根据描述的合成4a的方法，以2a起始，通过使用1-溴庚烷用于烷基化步骤进行中间体4b的合成(产率＝91％)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.76。
中间体5
根据描述的合成4a的方法，以中间体2b和2c为起始原料，通过使用各种卤化衍生物R1X进行中间体5a-5d的合成。
表4中间体5a-5d
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体6
根据描述的合成4a的方法，以中间体2d为起始原料，通过使用各种卤化衍生物RX进行中间体6a-6c的合成。
表5中间体6a-6c
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体7
根据描述的合成4a的方法，以中间体2e为起始原料，通过使用各种卤化衍生物RX进行中间体7a-7d的合成。
表6中间体7a-7d
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体8
根据描述的合成4a的方法，以中间体2f为起始原料，通过使用各种卤化衍生物RX进行中间体8a-8b的合成。
表7中间体8a-8b
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体9 a)6-(2-羟基-乙氨基)-2，4-二-(4，4，4-三氟丁基)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(9a)
将3g(7.3mmol)三嗪1d于130℃下置于1.3ml乙醇胺中5小时。冷却后，向反应介质中加入50ml水，然后以AcOEt萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 70∶30)纯化所得残留物。由此分离出1.9g对应于中间体9a的油(产率66％)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.28。
b)中间体9b-9l
根据描述的合成9a的方法，从表8中列出的起始化合物开始进行中间体9b-9l的合成。
表8中间体9b-9l TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 c)2-庚基-6-[3-羟基丙基)-(4，4，4-三氟丁基)-氨基]-4-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(9m)
在叔丁基氯代二甲基硅烷(4g，26.5mmol)存在下，将7.3g(24.2mmol)三嗪9g置于50ml二氯甲烷中于环境温度下过夜。然后先后以水和盐水洗涤反应介质。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶AcOEt 95∶5)纯化所得残留物。分离出10g油(定量产率)。将4.1g(10mmol)此化合物于0℃下氮气下置于40ml DMF中，然后分次加入0.4g(10mmol)NaH(60％，在石蜡中)；然后搅拌此混合物10分钟。加入2.4g(10mmol)1，1，1-三氟-4-碘丁烷，将溶液在环境温度下搅拌3小时。再次加入0.5当量的NaH和1，1，1-三氟-4-碘丁烷并继续搅拌2小时。干燥浓缩后，将残留物溶于水中然后以AcOEt萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt90∶10)纯化所得油。由此分离出2g化合物(产率40％)，然后稀释于30ml THF中；然后滴加7.4ml四丁基氟化铵溶液(1M于THF中)。将此混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入50ml水，并以AcOEt萃取所述介质。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 70∶30)纯化所得油。分离出1.5g油形式的三嗪9m(定量产率)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.38。
d)中间体9n-9o
根据描述的合成9m的方法，分别以中间体9e和9k为起始原料，使用溴代庚烷进行中间体9n和9o的合成。
表9中间体9n-9o TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 e)2-庚基-6-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(9p)
将1.5g(4.9mmol)三嗪4b和0.8g(5.8mmol)K2CO3于130℃下置于1.5ml乙二醇中0.5小时。向反应介质中加入50ml水，然后以AcOEt萃取反应介质。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶AcOEt 70∶30)纯化所得残留物。由此分离出0.5g对应于中间体9p的油(产率39％)。TLC硅胶60F 254Merek，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.08。
f)中间体9q-9s
根据描述的合成9p的方法，从起始化合物4b和1d开始使用各种二醇进行中间体9q-9s的合成。
表10中间体9q-9s
TLC硅胶60F254Merck 中间体10 a)3-(2-羟基-乙基)-酚(10a)
将11.3g(3-羟基苯基)-乙酸(74.2mmol)于0℃下氮气下置于100ml THF中。在此温度下滴加100ml LiAlH4的溶液(1M于THF中)。然后将此混合物于60℃下放置2小时。然后以6N HCl溶液缓慢中和，然后以二乙醚萃取。将有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶AcOEt 70∶30)纯化所得残留物。由此分离出9g对应于中间体10a的油(产率88％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.18。
b)2-(3-羟基苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(10b)
将15g间苯二酚(136mmol)加入到120ml钠(6.3g，274mmol)的乙醇溶液中。将所述混合物在回流下放置1小时然后滴加溴代异丁酸乙酯(13.2ml，90mmol)在30ml乙醇中的溶液。持续加热3小时然后将反应介质干燥浓缩。将所得残留物溶于水和乙酸的溶液中然后以AcOEt萃取。将有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶AcOEt 90∶10)纯化所得残留物。由此分离出14.4g对应于中间体10b的油(产率72％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.66。
c)2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(10c)
将在100ml DMF中的11g氢醌(100mmol)于80℃下放置2小时。将此混合物在环境温度下冷却然后滴加溴代异丁酸乙酯(14.7ml，100mmol)在30ml DMF中的溶液。搅拌混合物3小时然后将反应介质干燥浓缩。将所得残留物溶于1N HCl溶液中然后以AcOEt萃取。将有机相以水洗涤，以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 80∶20)纯化所得残留物。由此分离出9g对应于中间体10c的油(产率40％)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.50。
d)2-(3-溴苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(10d)
在K2CO3(21g，152mmol)存在下，将25g(144.5mmol)3-溴苯酚置于75ml 2-溴代异丁酸乙酯中并加热回流7小时。通过过滤除去K2CO3后，将反应介质干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 90∶10)纯化后，收集37g澄清油形式的中间体10d(产率＝89％)。TLC硅胶60F254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.40。
d)中间体10e-10i
根据描述的合成10d的方法，从列于表8的各种取代的酚开始进行中间体10e-10j的合成。
表11中间体10e-10j
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体11 a)2-(3-溴-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(11a)
在9.4ml(63.5mmol)溴代异丁酸乙酯和8g(57.9mmol)K2CO3存在下，将10g(52.9mmol)3-溴苯硫酚置于100ml EtOH中。在回流下将此混合物搅拌4小时，然后干燥浓缩。将所得残留物溶于水中，以AcOEt萃取后，然后以MgSO4干燥，将有机相干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 90∶10)纯化所得油并分离出澄清油形式的11a(16.8g，定量产率)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.72。
c)中间体11b-11e
根据描述的合成11a的方法，以表12中列出的各种取代的苯硫酚(G)为起始原料，使用溴代异丁酸乙酯或溴代异丁酸叔丁酯进行中间体11b-11e的合成。
表12中间体11b-11e
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体12 a)2-[3-(3-羟基丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(12a)
在2-丙醇(12ml，210mmol)存在下，将10d(50g，175mmol)在氮气下置于400ml二异丙基胺中。加入Pd(PPh3)2Cl2(3.5g)和CuI(500mg)并在回流下搅拌反应介质5小时。通过硅藻土将反应过程中形成的沉淀过滤，并将反应介质干燥浓缩。通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 80∶20)纯化所得油。然后在Pd/C存在下，在6巴氢气下，将其置于250ml THF和150ml EtOH的溶液中。在环境温度下搅拌此混合物24小时。通过硅藻土过滤后，将反应介质干燥浓缩并分离出澄清油形式的12a(32g，产率＝69％)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.56。
b)中间体12b-12e
根据描述的合成12a的方法，从表13中列出的起始溴化合物开始，使用各种炔醇进行中间体12b-12e的合成。注在硫衍生物的情况下，将Wilkinson催化剂用于氢化步骤。
表13中间体12b-12e
TLC硅胶60F254Merck，PE＝石油醚 中间体13 a)2-[4-(2-氨基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(13a)
在碳酸氢钠(6.1g，72.6mmol)存在下，于0℃下将10.1g(73.6mmol)酪胺置于100ml水和50ml丙酮的混合物中。在此温度下滴加11.6ml(81.2mmol)氯甲酸苄酯，然后在环境温度下搅拌反应介质4小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩并将所得固体在二乙醚中重结晶由此得到17.2g固体(产率86％)。然后在8.8g(63.7mmol)碳酸钾存在下，于130℃下将其置于37ml溴代异丁酸乙酯中5小时。过滤后，将反应介质干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 70∶30)纯化所得残留物。得到22.7g澄清油(产率＝93％)。然后在钯碳存在下在3巴氢气下将此油置于200mlEtOH中，然后在环境温度下搅拌此溶液3小时。通过硅藻土过滤后，将反应介质干燥浓缩，并由此分离出14.7g油形式的中间体13a(定量产率)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.11。
b)2-[3-(2-氨基乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(13b)
在N-乙烯基苯邻二甲酰亚胺(11g，63mmol)和27ml(194mmol)三乙胺存在下，将10d(14g，49mmol)置于160ml DMF中。加入Pd(OAc)2(0.3g)和P(oTol)3(0.4g)并将反应介质在110℃搅拌10小时。将反应介质干燥浓缩，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，并通过二氧化硅快速层析(庚烷∶AcOEt 90∶10)纯化分离的油。得到11.5g油(产率62％)，然后在Pd/C存在下在6巴氢气下将其置于70ml THF和70ml EtOH的溶液中。将此混合物在环境温度下搅拌72小时。通过硅藻土过滤后，将反应介质干燥浓缩，通过二氧化硅快速层析(石油醚∶AcOEt 80∶20)纯化所得残留物。得到10.9g澄清油(产率＝94％)。然后在3.5ml水合肼存在下，将此油置于140ml EtOH中，然后在回流下加热此溶液4小时。过滤出不溶物后，将反应介质干燥浓缩，然后通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶9∶1)纯化得到的残留物。由此分离出5.7g油形式的中间体13b(产率＝80％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶9∶1，Rf＝0.28。
c)中间体13c-13i
根据描述的合成13b的方法，从表14中列出的起始溴化合物开始，使用各种N-烷基化的苯邻二甲酰亚胺进行中间体13c-13i的合成。注在硫衍生物的情况下，将Wilkinson催化剂用于氢化步骤。
表14中间体13b-13i TLC硅胶60F254 Merck d)中间体13j-13n
根据描述的合成13b的方法，从表15中列出的起始溴化合物开始，使用各种N-烷基化的苯邻二甲酰亚胺进行中间体13j-13n的合成。
表15中间体13j-13n
TLC硅胶60F254Merck 中间体14 a)2-[4-(2-庚基氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(14a)
在庚酸(2.3ml，16.5mmol)存在下，将13a(4.1g，5mmol)置于42ml二氯甲烷中。依次加入2.3ml(16.5mmol)三乙胺和2.8ml(18.2mmol)氰代磷酸二乙酯。将此混合物在环境温度下搅拌24小时然后将反应介质干燥浓缩。将残留物溶于水中并以乙酸乙酯萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，并通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶MeOH 90∶10)纯化分离的油。得到4.7g油(产率＝78％)。将13ml BH3/THF溶液(1M)在0℃下在氮气下放置，然后滴加前面得到的油(稀释在20ml THF中)。将此混合物在回流下放置2小时，然后以10ml EtOH/HCl(1.5N)中和。将溶液再次在回流下放置1小时然后干燥浓缩。将所得残留物溶于饱和碳酸氢钠溶液中，然后以二氯甲烷萃取。以MgSO4干燥后，将有机相干燥浓缩，并通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶MeOH 90∶10)纯化分离的油。由此分离出1.6g油形式的中间体14a(产率＝73％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 90∶9∶1，Rf＝0.50。
b)中间体14b-14c
根据描述的合成14a的方法，以中间体13a起始，使用各种羧酸进行中间体14b-14c的合成。
表16中间体14b-14c
TLC硅胶60F254Merck 实施例 实施例12-{2-[2-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(1)
根据合成方法1制备化合物1在0.5g(3.7mmol)K2CO3存在下，将1g(4mmol)衍生物10g和1g(3.8mmol)三嗪5a置于3ml DMF中。将此混合物在120℃下搅拌7小时。将反应介质过滤和干燥浓缩后，通过二氧化硅快速层析(CH2Cl2∶AcOEt 98∶2)纯化所得残留物。分离出1.2g白色晶体(产率＝74％)。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 95∶5，Rf＝0.40，F＝76℃RMN 1H(CDCl3)0.94ppm(t，3H，J＝7.4Hz)，1.20ppm(t，3H，J＝7.2Hz)，1.39ppm(m，2H，J＝7.5ppm)，1.63ppm(m，8H)，3.16ppm(t，2H，J＝7.6Hz)，3.50ppm(s，3H)，3.95ppm(t，2H，J＝7.6Hz)，4.22ppm(q，2H，J＝7.0Hz)，4.37ppm(t，2H，J＝7.6Hz)，7.00ppm(m，4H). 实施例22-{3-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(2)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体10h制备化合物2(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.62。
实施例32-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(3)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体10h制备化合物3(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.57。
实施例42-甲基-2-(3-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(4)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体12a制备化合物4(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.30。
实施例52-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(5)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体12a制备化合物5(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.52。
实施例62-甲基-2-(3-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(6)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体12a制备化合物6(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.46。
实施例72-{3-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(7)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体12a制备化合物7(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.61。
实施例82-(3-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(8)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体12a制备化合物8(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.53。
实施例92-甲基-2-(3-{5-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-丙酸乙酯(9)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体12b制备化合物9(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.34。
实施例102-{3-[5-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(10)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体12b制备化合物10(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.54。
实施例112-{3-[5-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(11)
根据合成方法1，从三嗪5a和中间体12b制备化合物11(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.29。
实施例122-{3-[5-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸(12)
通过化合物11的水解(HCl 12N，回流，16h，62％)制备化合物12(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.43。
实施例132-{3-[5-(2，4-二丁基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(13)
根据合成方法1，从三嗪1c和中间体12b制备化合物13(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.63。
实施例142-(3-{5-[4-丁基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(14)
根据合成方法1，从三嗪5b和中间体12b制备化合物14(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.35。
实施例152-{3-[5-(4-丁基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(15)
根据合成方法1，从三嗪5c和中间体12b制备化合物15(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.53。
实施例162-甲基-2-(3-{5-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-丙酸乙酯(16)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体12b制备化合物16(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.33。
实施例172-{3-[5-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(17)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体12b制备化合物17(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.36。
实施例182-(3-{5-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(18)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体12b制备化合物18(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.35。
实施例192-{3-[5-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(19)
根据合成方法1，从三嗪7c和中间体12b制备化合物19(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.51。
实施例202-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(20)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体10f制备化合物20(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.28。
实施例212-甲基-2-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基]-苯氧基}-丙酸乙酯(21)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体10f制备化合物21(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 60∶40，Rf＝0.46。
实施例222-[4-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(22)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体10f制备化合物22(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.34。
实施例232-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(23)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体10f制备化合物23(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.61。
实施例242-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(24)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体10j制备化合物24(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.45。
实施例252-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(25)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体10j制备化合物25(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.45。
实施例262-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(26)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体10j制备化合物26(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.46。
实施例272-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(27)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体12c制备化合物27(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.33。
实施例282-甲基-2-(4-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯(28)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体12d制备化合物28(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.31。
实施例292-{4-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(29)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体12d制备化合物29(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.49。
实施例302-甲基-2-(4-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯(30)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体12d制备化合物30(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.35。
实施例312-(4-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(31)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体12d制备化合物31(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.51。
实施例322-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(32)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体12e制备化合物32(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.37。
实施例332-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(33)
根据合成方法2制备化合物33在40℃下将1.1g(3.7mmol)三嗪9q、0.83g(3.7mmol)酯10b和1.25g(4.7mmol)PPh3置于30ml THF中。滴加0.74ml(4.7mmol)稀释于10ml THF中的DEAD，并将该混合物在40℃下搅拌1小时。随后，将反应介质干燥浓缩并通过中性氧化铝快速层析(庚烷∶AcOEt 80∶20)纯化所得残留物。分离出0.8g澄清油形式的化合物33(产率＝43％)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.30。
实施例342-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(34)
根据合成方法2，从三嗪9q和中间体11c制备化合物34(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.33。
实施例352-(3-{3-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(35)
根据合成方法2，从三嗪9r和中间体10b制备化合物35(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.50。
实施例362-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丁氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(36)
根据合成方法2，从三嗪9s和中间体10b制备化合物36(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.34。
实施例372-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丁氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(37)
根据合成方法2，从三嗪9s和中间体11c制备化合物37(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.37。
实施例382-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(38)
根据合成方法2，从三嗪9p和中间体11d制备化合物38(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.33。
实施例392-(4-{3-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(39)
根据合成方法2，从三嗪9r和中间体10c制备化合物39(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 50∶50，Rf＝0.50。
实施例402-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(40)
根据合成方法2，从三嗪9b和中间体10c制备化合物40(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.29。
实施例412-(4-{2-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(41)
根据合成方法2，从三嗪9a和中间体10c制备化合物41(油)。TLC硅胶60F254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.50。
实施例422-{4-[2-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(42)
根据合成方法2，从三嗪9c和中间体10c制备化合物42(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.85。
实施例432-(4-{2-[2，4-二-(3-环己基-丙基)-3，5-二氧代--2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(43)
根据合成方法2，从三嗪9d和中间体10c制备化合物43(油)。TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.85。
实施例442-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯(44)
根据合成方法2，从三嗪9f和中间体10c制备化合物44(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.36。
实施例452-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(45)
根据合成方法2，从三嗪9g和中间体10c制备化合物45(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.48。
实施例462-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯(46)
根据合成方法2，从三嗪9h和中间体10c制备化合物46(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.37。F＝116℃ 实施例472-{4-[3-(4-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(47)
根据合成方法2，从三嗪9i和中间体10c制备化合物47(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.30。
实施例482-(4-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(48)
根据合成方法2，从三嗪9j和中间体10c制备化合物48(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0-50。
实施例492-{4-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(49)
根据合成方法2，从三嗪9i和中间体11d制备化合物49(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.46。
实施例502-{4-[4-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(50)
根据合成方法2，从三嗪9l和中间体10c制备化合物50(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.50。
实施例512-(3-{3-[2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(4，4，4-三氟-丁基)-氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(51)
根据合成方法3，采用如在实施例33中所描述的Mitsunobu偶联条件，从三嗪9m和中间体10b制备化合物51(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.56。
实施例522-(3-{3-[2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(52)
根据合成方法3，采用如在实施例33中所描述的偶联条件，从三嗪9n和中间体11c制备化合物52(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.22。
实施例532-(4-{3-[2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(53)
根据合成方法3，采用如在实施例33中所描述的偶联条件，从三嗪9n和中间体11d制备化合物53(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.45。
实施例542-(3-{4-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丁氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(54)
根据合成方法3，采用如在实施例33中所描述的偶联条件，从三嗪9o和中间体11c制备化合物54(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.25。
实施例552-(2-{2-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(55)
根据合成方法4制备化合物55在120℃下将6.6g(16.1mmol)三嗪1d、2g(13.4mmol)2(2-甲氧基-苯基)-乙胺和4.7ml(33.9mmol)三乙胺放置在20ml正丁醇中28小时。将反应介质干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(石油醚∶AcOEt 90∶10)纯化所得油。分离出3.1g油形式的中间体(产率＝48％)，然后在0℃下于氮气下将其置于30mlCH2Cl2中。滴加BBr3(12.8ml，以1M于CH2Cl2中)的溶液并在环境温度下搅拌反应介质3.5小时。然后将其在0℃放置并以0.1N HCl溶液酸化直到pH＝1。滗析出有机相然后以100ml水洗涤。以MgSO4干燥后，将其干燥浓缩并通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 95∶5)纯化所得残留物。分离出1.9g相应的酚(产率＝65％)，然后在1.9ml(12.5mmol)溴代异丁酸乙酯和0.6g(4.3mmol)K2CO3存在下将其置于2ml DMF中。将反应介质在130℃下加热22小时然后过滤并干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 98∶2)纯化所得油。分离出0.8g油形式的化合物55(产率＝34％)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 95∶5，Rf＝0.66。
实施例562-甲基-2-(3-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(56)
根据合成方法1制备化合物56在1.3ml(9.3mmol)三乙胺存在下，将1.1g(4.4mmol)衍生物13b和1g(3.7mmol)三嗪4a置于10ml nBuOH中。在120℃搅拌混合物24小时。将反应介质干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(石油醚∶AcOEt 90∶10)纯化所得油。分离出0.4g油形式的化合物56(产率＝27％)。
TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.19。
实施例572-{3-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(57)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13b制备化合物57(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.44。
实施例582-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(58)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体13b制备化合物58(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.33。
实施例592-{3-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(59)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13b制备化合物59(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.50。
实施例602-(3-{2-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(60)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体13b制备化合物60(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.22。
实施例612-{3-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(61)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13d制备化合物61(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.61。
实施例622-甲基-2-(3-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(62)
根据合成方法4，从三嗪4a和中间体13j制备化合物62(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.60。
实施例632-(3-{3-[2-(2-氰基-乙基)-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(63)
根据合成方法4，从三嗪3a和中间体13j制备化合物63(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.44。
实施例642-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(64)
根据合成方法4，从三嗪4b和中间体13j制备化合物64(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.20。
实施例652-甲基-2-(3-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(65)
根据合成方法4，从三嗪6a和中间体13j制备化合物65(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.78。
实施例662-(3-{3-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(66)
根据合成方法4，从三嗪1d和中间体13l制备化合物66(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.49。
实施例672-{3-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(67)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13c制备化合物67(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.50。
实施例682-(3-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(68)
根据合成方法4，从三嗪7b和中间体13j制备化合物68(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.63。
实施例692-{3-[3-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(69)
根据合成方法4，从三嗪1e和中间体13j制备化合物69(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.53。
实施例702-{3-[3-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(70)
根据合成方法4，从三嗪7c和中间体13j制备化合物70(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.47。
实施例712-(3-{3-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(71)
根据合成方法4，从三嗪8a和中间体13j制备化合物71(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.30。
实施例722-{3-[3-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(72)
根据合成方法4，从三嗪8b和中间体13j制备化合物72(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.42。
实施例732-{4-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(73)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13e制备化合物73(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.58。
实施例742-甲基-2-(3-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯(74)
根据合成方法4，从三嗪4a和中间体13m制备化合物74(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.21。
实施例752-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(75)
根据合成方法4，从三嗪4b和中间体13m制备化合物75(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.44。
实施例762-甲基-2-(3-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯(76)
根据合成方法4，从三嗪5d和中间体13m制备化合物76(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.50。
实施例772-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯(77)
根据合成方法4，从三嗪6a和中间体13k制备化合物77(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.35。
实施例782-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯(78)
根据合成方法4，在最后的步骤中采用溴代异丁酸叔丁酯，从三嗪6a和中间体13m制备化合物78(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 60∶40，Rf＝0.35。
实施例792-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸(79)
将化合物78水解(三氟乙酸/CH2Cl2，产率＝61％)后，以固体形式分离出化合物79。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.73。F＝116℃ 实施例802-(3-{4-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(80)
根据合成方法4，从三嗪1d和中间体13m制备化合物80(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.32。
实施例812-(3-{4-[2-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(81)
根据合成方法4，从三嗪3b和中间体13k制备化合物81(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.20。
实施例822-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(82)
根据合成方法4，从三嗪6b和中间体13k制备化合物82(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.37。
实施例832-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(83)
根据合成方法4，在最后的步骤中采用溴代异丁酸叔丁酯，从三嗪6b和中间体13m制备化合物83(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，庚烷∶AcOEt 60∶40，Rf＝0.43。
实施例842-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸(84)
将化合物83水解(三氟乙酸/CH2Cl2，产率＝76％)后，以油的形式分离出化合物84。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 95∶5，Rf＝0.39。
实施例852-(3-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(85)
根据合成方法4，从三嗪7b和中间体13m制备化合物85(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.75。
实施例862-(3-{4-[2-(2-氰基-乙基)-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(86)
根据合成方法4，从三嗪3c和中间体13m制备化合物86(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.51。
实施例874-(6-{4-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁基氨基}-4-庚基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-丁-2-烯酸乙酯(87)
根据合成方法6制备化合物87(油)于0℃在氮气下将0.2g(5mmol)NaH(60％，在石蜡中)悬浮于10ml DMF中。滴加稀释于4ml DMF中的1.4g(2.6mmol)化合物86。在环境温度下搅拌该混合物4.5小时然后干燥浓缩。将残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 90∶10)纯化所得油并分离出0.8g固体(产率＝63％)。于0℃在氮气下将78mg(1.9mmol)NaH(60％，在石蜡中)悬浮于15ml DMF中。滴加稀释于5ml DMF中的前面分离出的固体(0.8g，1.6mmol)，然后在环境温度下搅拌此混合物1小时。加入0.29ml(2.1mmol)4-溴-丁-2-烯酸乙酯，然后继续搅拌9小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(石油醚∶AcOEt 80∶20)纯化所得油。以油的形式分离出0.6g化合物87(产率＝56％)。
TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.33。
实施例882-{3-[4-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(88)
根据合成方法4，从三嗪1e和中间体13k制备化合物88(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.53。
实施例892-{3-[4-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(89)
根据合成方法4，从三嗪7c和中间体13k制备化合物89(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.37。F＝58℃。
实施例902-(3-{3-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(90)
根据合成方法4，从三嗪8a和中间体13k制备化合物90(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.46。
实施例912-{3-[4-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(91)
根据合成方法4，从三嗪8b和中间体13k制备化合物91(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.60。
实施例922-(3-{5-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(92)
根据合成方法4，从三嗪1d和中间体13n制备化合物92(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.45。
实施例932-甲基-2-(3-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-丙酸乙酯(93)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体13f制备化合物93(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.45。
实施例942-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(94)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13f制备化合物94(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.26。
实施例952-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-丙酸乙酯(95)
根据合成方法1，从三嗪6a和中间体13f制备化合物95(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.34。
实施例962-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-笨硫基)-丙酸(96)
将化合物95水解(BBr3/CH2Cl2，产率＝49％)后，以固体形式分离出化合物96。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.24。F＝106℃ 实施例972-(3-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-笨硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(97)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体13f制备化合物97(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.74。
实施例982-{3-[4-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(98)
根据合成方法1，从三嗪1e和中间体13f制备化合物98(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.53。
实施例992-{3-[4-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(99)
根据合成方法1，从三嗪7c和中间体13f制备化合物99(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.43。
实施例1002-(3-{4-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-笨硫基)-2-甲基-丙酸乙酯(100)
根据合成方法1，从三嗪8a和中间体13f制备化合物100(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.27。
实施例1012-{3-[4-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(101)
根据合成方法1，从三嗪8b和中间体13f制备化合物101(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.39。
实施例1022-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯(102)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体13a制备化合物102(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.22。
实施例1032-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(103)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13a制备化合物103(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.54。
实施例1044-[6-{2-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氨基}-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-丁-2-烯酸乙酯(104)
根据合成方法6，在烷基化步骤中使用4-溴-丁-2-烯酸乙酯，从三嗪3b和中间体13a制备化合物104(油)。
TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.34。
实施例1052-(4-{2-[2-(3-环己基-丙基)-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(105)
根据合成方法1，从三嗪6c和中间体13a制备化合物105(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.44。
实施例1062-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(106)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13a制备化合物106(固体)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.60。F＝54℃。
实施例1072-(4-{2-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(107)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体13a制备化合物107(固体)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.47。F＝63℃。
实施例1082-{4-[2-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(108)
根据合成方法1，从三嗪1e和中间体13a制备化合物108(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.57。
实施例1092-{4-[2-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(109)
根据合成方法1，从三嗪8b和中间体13a制备化合物109(固体)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.60。F＝65℃。
实施例1102-{4-[2-(2，4-二-苄氧基甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(110)
根据合成方法1，从三嗪1g和中间体13a制备化合物110(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.34。
实施例1112-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(4，4，4-三氟-丁基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(111)
根据合成方法5制备化合物111在5.1ml(36.8mmol)三乙胺存在下，于130℃将3.2g(14.7mmol)三嗪1b和5.4ml(36.8mmol)2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺置于30ml nBuOH中10.5小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(庚烷∶AcOEt 50∶50)纯化所得油并分离出2.3g固体(产率＝54％)。于0℃在氮气下将0.48g(12mmol)NaH(60％，在石蜡中)悬浮于15ml DMF中。滴加稀释于5ml DMF中的2.3g(7.9mmol)之前分离出的固体。在环境温度下搅拌该混合物0.5小时，然后加入4.7g(19.8mmol)1，1，1-三氟-4-碘-丁烷并继续搅拌6.5小时。干燥浓缩后，将所得残留物溶于水中并以AcOEt萃取。将有机相以MgSO4干燥，然后干燥浓缩。通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 95∶5)纯化所得油并分离出0.82g油(产率＝26％)。然后于-60℃在氮气下将0.4g后者置于15ml CH2Cl2中，滴加BBr3溶液(1M，在CH2Cl中)(0.24ml稀释于2ml CH2Cl2中)并在环境温度下搅拌反应介质2小时。接着将其在0℃放置并以1N HCl溶液中和。滗析有机相然后以100ml水洗涤。以MgSO4干燥后，将其干燥浓缩并分离出0.38g相应的酚(定量产率)。然后在0.14g(1mmol)K2CO3存在下，在150℃下将其置于0.5ml溴代异丁酸乙酯中5小时。过滤并干燥浓缩后，通过快速二氧化硅层析(CH2Cl2∶AcOEt 95∶5)纯化所得残留物并分离出0.25g油形式的化合物111(产率＝51％)。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.65。
实施例1122-(4-{2-[2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(112)
根据合成方法1，从三嗪1b和中间体14a制备化合物112(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 70∶30，Rf＝0.70。
实施例1132-(4-{2-[2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸(113)
根据合成方法5，通过用1-溴代庚烷使氮烷基化并通过使用溴代异丁酸叔丁酯从三嗪1b和从2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺制备化合物113。在以三氟乙酸于CH2Cl2中水解后，以油的形式分离出化合物113。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.43。
实施例1142-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯乙基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(114)
根据合成方法1，从三嗪1b和中间体14b制备化合物114(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.74。
实施例1152-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(115)
根据合成方法1，从三嗪1b和中间体14c制备化合物115(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶AcOEt 90∶10，Rf＝0.63。
实施例1162-(4-{2-[(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯乙基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(116)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体14b制备化合物116(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2，Rf＝0.52。
实施例1172-(4-{2-[(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(117)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体14c制备化合物117(油)。TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2，Rf＝0.46。
实施例1182-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯硫基)-丙酸(118)
根据合成方法1，从三嗪4a和中间体13i制备化合物118。在以三氟乙酸于CH2Cl2中水解后，以固体形式分离出化合物118。
TLC硅胶60F 254Merck，AcOEt，Rf＝0.42。F＝128℃。
实施例1192-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(119)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13g制备化合物119(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.60。
实施例1202-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸(120)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13i制备化合物120。在以三氟乙酸于CH2Cl2中水解后，以固体形式分离出化合物120。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 90∶10，Rf＝0.34。F＝70℃。
实施例1212-{4-[2-(4-丁基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸(121)
根据合成方法1，从三嗪5c和中间体13i制备化合物121。在以三氟乙酸于CH2Cl2中水解后，以油的形式分离出化合物121。
TLC硅胶60F 254Merck，CH2Cl2∶MeOH 98∶2，Rf＝0.46。
实施例1222-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(122)
根据合成方法1，从三嗪7a和中间体13g制备化合物122(固体)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.67。F＝49℃。
实施例1232-(4-{2-[4-庚基-3，5-二氧代2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸(123)
根据合成方法1，从三嗪7b和中间体13i制备化合物123。在以三氟乙酸于CH2Cl2中水解后，以固体形式分离出化合物123。
TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0-19。F＝86℃。
实施例1242-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯(124)
根据合成方法1，从三嗪4b和中间体13h制备化合物125(油)。TLC硅胶60F 254Merck，石油醚∶AcOEt 80∶20，Rf＝0.20。
药理学评价 体外 在配体与受体结合后由特定响应元件控制的报告基因的转录激活(transactivation)(报告基因法) 这些试验根据J.M.Lehmann等(J.Biol.Chem 1995，27012953-12956)进行并作了几处修改。将次融合Cos-7细胞(ATCC，CRL-1651)用以下物质进行转染(i)包含人PPARα或PPARγ或PPARδ配体结合至酵母半乳糖苷酶(Gal-4)DNA结合域的结合域的嵌和受体(chimeric receptor)，以及(ii)所述报告质粒，包含五拷贝的胸苷激酶启动子的Gal-4响应元件上游，所述胸苷激酶启动子与荧光素酶基因(p5xUAS-tk-Luc)相邻。24小时后，再通过化合物和其载体处理这些细胞24小时并在依照生产商(Promega)推荐方法进行细胞提取后评价荧光素酶活性。
结果报告于下面的表17，其中标明“hit”的表示转录激活水平明显但无法确定EC50的化合物，其中标明“nd”的表示未采集到数据。
表17通过各种人PPAR亚型的报告基因转录激活 体内 胰岛素抵抗的雄性大鼠(IcoZUCKER-fa/fa)代谢参数(胆固醇、血浆甘油三酯)的规格化(在通过口服途径每日一次共四天给予所述雄性大鼠待评价的化合物或其施用载体的处理后，禁食16-18小时)。
通过分光光度测量法，在每个动物处理的开始和结束测定这些代谢参数。
表18代谢参数的规格化 因此，本发明涉及前述定义的式I化合物作为用于治疗需要PPARα和/或PPARγ受体激动剂的疾病的新药物。这些化合物可用于本发明和例如以下疾病的预防和治疗糖尿病性血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血糖、代谢性综合征、肥胖症、动脉粥样硬化，和用于具有炎症性成分或由异常细胞分化导致的病理学皮肤病，以及用于例如以下疾病的治疗银屑病、痤疮、特应性皮炎、皮肤老化和光老化。
最后，本发明涉及包含前面定义的式I化合物的至少一种作为活性成分的药物化合物，优选与适合的赋形剂联用。
权利要求
1.通式I的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物，以及药学上可接受的碱的加成盐和具有不对称碳的化合物的各种对映体，以及它们所有比例的混合物，尤其包括外消旋混合物，
其中
-R1和R2可相同或不同，并代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被基团例如三氟甲基、C5-C6环烷基、腈基、C1-C4烷氧基羰基乙烯基、羟基羰基乙烯基、C1-C4烷氧基羰基、羧酸酯基、苄氧基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素或三氟甲基取代)，
-YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢、线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被基团例如三氟甲基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素或三氟甲基取代)，
-Z代表能与式I中苯基的邻位、间位或对位结合的氧原子或碳原子，
-n当Z＝C时，n可为0～5，或当Z＝O时，n可为2～4，
-X代表氧或硫，
-R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟，
-R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基。
2.根据权利要求1的通式I的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物，其中
-R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被基团例如三氟甲基、C6环烷基、腈基、或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环可以被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素或三氟甲基取代)，
-YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢、线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被基团例如三氟甲基或苯基取代的C1-C6烷基，
-Z代表能与式I中苯基的邻位、间位或对位结合的氧原子或碳原子，
-n当Z＝C时，n可为0～5，或当Z＝O时，n可为2～4，
-X代表氧或硫，
-R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟，
-R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基。
3.根据权利要求1到2中任一项的通式I的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物，其中
-R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被基团例如三氟甲基或腈基取代的C1-C6烷基，
-YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢或线型或支化的C1-C7烷基，
-Z代表能与式I中苯基的邻位、间位或对位结合的碳原子，
-n可为0～5，
-X代表氧或硫，
-R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟，
-R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基，特别是R9和R10代表甲基，R11代表氢或乙基。
4.根据权利要求13到3中任一项的通式I的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物，其中
-R1和R2彼此独立地代表线型或支化的C1-C7烷基或烯基，其可以在所述链的末端被三氟甲基取代，
-YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢或者线型或支化的C1-C7烷基，
-Z代表能在式I中苯基的间位或对位结合的碳原子，
-n可为1～5，
-X代表氧或硫，
-R4至R8代表氢，
-R9和R10代表甲基，
-R11代表氢或乙基。
5.根据权利要求1的通式I化合物，其中所述化合物选自
1)2-{2-[2-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
2)2-{3-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
3)2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
4)2-甲基-2-(3-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
5)2-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
6)2-甲基-2-(3-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
7)2-{3-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
8)2-(3-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
9)2-甲基-2-(3-{5-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-丙酸乙酯
10)2-{3-[5-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
11)2-{3-[5-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
12)2-{3-[5-(4-丁基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
13)2-{3-[5-(2，4-二丁基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
14)2-(3-{5-[4-丁基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯
15)2-{3-[5-(4-丁基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
16)2-甲基-2-(3-{5-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-丙酸乙酯
17)2-{3-[5-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
18)2-(3-{5-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
19)2-{3-[5-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-戊基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
20)2-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
21)2-甲基-2-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基]-苯氧基}-丙酸乙酯
22)2-[4-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
23)2-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
24)2-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
25)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
26)2-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
27)2-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
28)2-甲基-2-(4-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
29)2-{4-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
30)2-甲基-2-(4-{4-[2-甲基-3，5--二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
31)2-(4-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
32)2-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
33)2-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
34)2-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
35)2-(3-{3-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
36)2-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丁氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
37)2-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-丁氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
38)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基)-乙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
39)2-(4-{3-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氧基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
40)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
41)2-(4-{2-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
42)2-{4-[2-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
43)2-(4-{2-[2，4-二-(3-环己基-丙基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
44)2-甲基-2-(4-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
45)2-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
46)2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
47)2-{4-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
48)2-(4-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
49)2-{4-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙氧基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
50)2-{4-[4-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
51)2-(3-{3-[(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(4，4，4-三氟-丁基)-氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
52)2-(3-{3-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯
53)2-(4-{3-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯
54)2-(3-{4-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-丁氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯
55)2-(2-{2-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
56)2-甲基-2-(3-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
57)2-{3-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
58)2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
59)2-{3-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
60)2-(3-{2-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
61)2-{3-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
62)2-甲基-2-(3-{3-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
63)2-(3-{3-[2-(2-氰基-乙基)-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
64)2-{3-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
65)2-甲基-2-(3-{3-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
66)2-(3-{3-[3，5-2-氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
67)2-{3-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
68)2-(3-{3-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
69)2-{3-[3-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
70)2-{3-[3-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
71)2-(3-{3-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
72)2-{3-[3-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
73)2-{3-[3-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
74)2-甲基-2-(3-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯
75)2-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
76)2-甲基-2-(3-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯
77)2-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸乙酯
78)2-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯
79)2-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-丙酸
80)2-(3-{4-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
81)2-(3-{4-[2-(2-氰基-乙基)-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
82)2-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
83)2-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯
84)2-(3-{4-[2-庚基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
85)2-(3-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
86)2-(3-{4-[2-(2-氰基-乙基)-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
87)4-(6-{4-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁基氨基}-4-庚基-3，5-二氧代-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基)-丁-2-烯酸乙酯
88)2-{3-[4-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
89)2-{3-[4-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
90)2-(3-{4-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
91)2-{3-[4-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
92)2-(3-{5-[3，5-二氧代-2，4-二-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-戊基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
93)2-甲基-2-(3-{4-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-丙酸乙酯
94)2-{3-[4-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
95)2-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-丙酸乙酯
96)2-甲基-2-(3-{4-[2-甲基-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-丙酸
97)2-(3-{4-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯
98)2-{3-[4-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
99)2-{3-[4-(2-苄基-4-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
100)2-(3-{4-[4-苄基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-丁基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸乙酯
101)2-{3-[4-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丁基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
102)2-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯
103)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
104)4-[6-{2-[4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙氨基}-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-4，5-二氢-3H-[1，2，4]三嗪-2-基]-丁-2-烯酸乙酯
105)2-(4-{2-[2-(3-环己基-丙基)-3，5-二氧代-4-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
106)2-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
107)2-(4-{2-[4-庚基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
108)2-{4-[2-(2，4-二庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
109)2-{4-[2-(4-苄基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
110)2-{4-[2-(2，4-二-苄氧基甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
111)2-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(4，4，4-三氟-丁基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
112)2-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
113)2-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-庚基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
114)2-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯乙基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
115)2-(4-{2-[(2，4-二甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
116)2-(4-{2-[4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯乙基-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
117)2-(4-{2-[(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
118)2-甲基-2-(4-{2-[4-甲基-3，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯硫基)-丙酸
119)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
120)2-{4-[2-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸
121)2-{4-[2-(4-丁基-2-庚基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸
122)2-{4-[2-(4-庚基-2-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-乙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯
123)2-(4-{2-[4-庚基-3，5-二氧代2-(4，4，4-三氟-丁基)-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基]-乙基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸
124)2-{4-[3-(2-庚基-4-甲基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-基氨基)-丙基]-苯硫基}-2-甲基-丙酸乙酯。
6.制备根据权利要求1到5中任一项的化合物的方法，
其中
使通式II的衍生物
与通式III的衍生物缩合，
其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团，以及其中YR3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述，特别地，所述缩合在碱存在下进行，所述碱例如在正丁醇中的三乙胺(当Y＝N时)或在二甲基甲酰胺中的碳酸钾(当YR3＝O时)。
7.制备根据权利要求1到5中任一项的通式I化合物的方法，其中Z＝O，其中
a)使通式II的衍生物
与通式IV的衍生物缩合，
其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团，以及其中R3Y可等于NH或O，且n如在前面式I中所描述，特别地，所述缩合在不存在溶剂且不加碱的条件下(在R3Y＝NH的情况下)或在存在碱例如K2CO3的条件下(在R3Y＝O的情况下)进行，
b)使得到的衍生物V
与通式VI化合物缩合，
其中X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述，特别地，所述缩合在THF中在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在例如Mitsunobu反应条件下进行。
8.制备根据权利要求1到5中任一项的通式I化合物的方法，其中Z＝O，其中
a)通式VII的衍生物的醇官能团
被保护基团例如叔丁基二甲基硅烷所保护，其中R1、R2和n如前面式I中所描述，特别地，所述保护在例如THF条件下使用氯代叔丁基二甲基硅烷和咪唑进行，
b)在例如在DMF中的NaH或tBuOK的操作条件下，通过卤化衍生物R3Hal使前面得到的化合物VIII的氮烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I，且R3如前面式I中所描述，
c)将由此得到的式IX化合物在操作条件下脱保护，所述操作条件例如在THF中的四丁基氟化铵，
d)使所得的衍生物X
与通式VI化合物
缩合，其中X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述，特别地，所述缩合在THF中在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下在例如Mitsunobu反应条件下进行。
9.制备根据权利要求1到5中任一项的通式I化合物的方法，其中Y＝N且Z＝C，其中
a)使通式II的衍生物
与通式XI的衍生物
缩合，其中R1和R2代表如前面式I中所描述的基团，以及其中n、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前面式I中所描述且A可以是氢或甲基，特别地，所述缩合在碱存在下进行，所述碱例如在正丁醇中的三乙胺；
b)在脱甲基化后(如果A＝Me，在例如在二氯甲烷中的BBr3的条件下)，使所述衍生物XII
的酚官能团通过通式XIII的卤化衍生物(在碱例如碳酸钾存在下用作溶剂)
烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I，且R9、R10和R11如前面通式I中所描述。
10.制备根据权利要求1到5中任一项的通式I化合物的方法，其中Y＝N且Z＝C，其中
a)使通式XIV的衍生物
与式R3Hal的衍生物在例如在DMF中的NaH或tBuOK的操作条件下烷基化，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和n如前面式I中所描述，以及其中Hal基团代表卤素如Cl、Br或I且R3如前面通式I中所描述，
b)在例如在二氯甲烷中的BBr3的条件下脱甲基化后，将由此得到的衍生物XII
的酚官能团通过通式XIII的卤化衍生物(在碱例如碳酸钾存在下用作溶剂)
烷基化，其中所述Hal基团代表卤素例如Cl、Br或I且R9、R10和R11如前面通式I中所描述。
11.制备根据权利要求1到5中任一项的化合物的方法，其中
a)将通式I的衍生物
置于操作条件下例如在DMF中的碱NaH的存在下，其中R1＝(CH2)2CN且R2、R3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述或R2＝(CH2)2CN且R1、R3、n、Z、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如前面式I中所描述，
b)然后将由此得到的衍生物XIVa或XIVb的三嗪的氮
通过在中间体XIVa的情况下的通式R1Hal的卤化衍生物和在中间体XIVb的情况下的通式R2Hal的卤化衍生物，在操作条件下例如在DMF中的NaH或tBuOK存在下烷基化，其中所述Hal基团代表卤素如Cl、Br或I且R1和R2如前面式I中所描述。
12.根据权利要求1至5中任一项的化合物作为治疗需要PPARα和/或PPARγ受体激动剂的疾病的新药物的用途。
13.根据权利要求1至5中任一项的化合物作为预防和治疗例如以下疾病的新药物的用途糖尿病性血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血糖、代谢性综合征、肥胖症和动脉粥样硬化。
14.根据权利要求1至5中任一项的化合物作为具有炎症性成分或由异常细胞分化导致的病理学皮肤病的新药物的用途。
15.根据权利要求1至5中任一项的化合物作为治疗例如以下疾病的新药物的用途银屑病、痤疮、特应性皮炎、皮肤老化和光老化。
16.一种药物化合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至5中任一项的化合物和合适的赋形剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的3，5-二氧代-(2H，4H)-1，2，4-三嗪衍生物，以及药学上可接受的碱加成盐，和具有不对称碳的化合物的各种对映体，以及它们所有比例的混合物，尤其包括外消旋混合物，其中R1和R2相同或不同，代表支化或线型的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基、C5-C6环烷基、腈基、C1-C4烷氧基羰基乙烯基、羟基羰基乙烯基、C1-C4烷氧基羰基、羧酸酯基、苄氧基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环任选地被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基取代)；YR3代表氧或NR3，其中R3代表氢、线型或支化的C1-C7烷基或烯基、被例如三氟甲基或苯基取代的C1-C6烷基(其中所述苯环任选地被一个或多个基团例如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基取代)；Z代表能与式I苯基的邻位、间位或对位结合的氧原子或碳原子；当Z＝C时，n可为0～5或当Z＝O时n可为2～4；X代表氧或硫；R4、R5、R6、R7和R8代表氢或氟；R9、R10和R11代表氢或线型或支化的C1-C5烷基。
文档编号C07D253/06GK101155790SQ200680011491
公开日2008年4月2日 申请日期2006年3月2日 优先权日2005年3月3日
发明者伊丽莎白·杜邦-帕斯莱格, 伊莎贝尔·勒罗伊, 让-弗朗索瓦·帕图索, 迪迪埃·洪克罗, 伊夫·里瓦尔, 安德烈·德尔洪 申请人:皮埃尔法布尔制药公司