喹啉衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途的制作方法

专利名称：：喹啉衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途的制作方法查啉f汙生物及其作为抗胂瘤剂的用途本文描述的发明是部分地在由美国国家癌症研究所资助的NCI-NIH基金CA82341号的i^支持下做出的。美国i^拥有本发明的某些权利。发明的优先权本申请是2005年9月9日提交的名称为抗肺瘤剂的美国专利申请序号11/223,806的PCT申请。
背景技术：
：美国专利No.4，629，493公开了下式的除草化合物其中，A是-CH-或-N-;X是卣素；n是0、1或2;Ri是氢或低级烷基;并且W是-H等。这些化合物之一目前是市售的，以控制阔叶作物中的一年和多年生杂草。该化合物具有下式Corbett等,InvestigationalNewDrugs,129-139(1998)评价了一系列喹喔啉化合物抗小鼠中实体瘤的活性。报道了下列化合物(称为XK469)抗可移植性小鼠肿瘤的广镨活性。还报道了该化合物具有相对低的效能，并产生多种不希望的副作用，包括体内毒性(例如麻痹性肠梗阻)、胃肠(GI)上皮损伤、髓毒性、神经肌肉毒性和体重减轻。美国专利No.6，867，219要求保护并公开了下式的化合物或其药学可接受的盐其中，Y是F、CI、Br、曱基或甲氧基。报道了这些化合物具有抗肿瘤活性。目前需要另外的抗肿瘤剂，
发明内容本发明提供作为有效的抗肺瘤剂的化合物。相应地，提供本发明化合物，其是式I化合物或其药学可接受的盐其中Y是F、Cl或Br。本发明还提供一种抑制哺乳动物中的肺瘤细胞生长的治疗方法，所述方法包括将有效量的本发明化合物施用于需要这种治疗的哺乳动物。本发明还提供一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括将有效量的本发明化合物施用于需要这种治疗的哺乳动物。本发明还提供本发明的化合物在医疗中的用途。本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗哺乳动物中的癌症的药物的用途。具体实施方式本领域技术人员应该理解，具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分离。某些化合物可以表现出多晶现象。应该理解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋、旋光、多晶或立体异构形式或它们混合物，其具有本文所描述的有用特性，如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、由旋光性初始原料合成、手性合成或利用手性固定相进行色谱分离)和如何使用文本所描述的标准实验或本领域公知的其它类似实验确定抗肿瘤活性在本领域是/>知的。Y的一个具体值是F。Y的另一个具体值是Cl。Y的又一个具体值是Br。式(I)化合物的一个具体组是具有甲基的碳为(R)构型的化合物。式(I)化合物的另一个具体组是具有曱基的碳为(S)构型的化合物。优选的本发明化合物包括2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸、2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸、2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸及其药学可接受的盐。在化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐的情况下，将该化合物作为盐施用可能是合适的。药学可接受的盐的例子是由形成生理学可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐、抗坏血酸盐、a-酮戊二酸盐和a-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氬盐和碳酸盐。可以使用本领域公知的标准程序得到药学可接受的盐，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与合适的提供生理学可接受阴离子的酸反应。也可以制备碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钾)的羧酸盐。可以将式I化合物配制为药物组合物并以适合于所选择的给药途径即口服或肠胃外、静脉内、肌肉内、局部或皮下途径的各种形式施用于哺乳动物宿主例如人患者。因此，本发明的化合物可以与药学可接受的载体(例如惰性稀释剂)或可吸收的可食用栽体组合进行全身性施用，例如口服。可以将它们封入硬壳或软壳明胶胶嚢中、可以压成片或者可以直接加入到患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，可以使所述活性化合物与一种或更多种赋形剂组合并以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶嚢、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸嚢剂等使用。所述组合物和制剂应该含有至少0.1%的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可以改变并且可以有利地为给定单位剂型重量的约2%到约60%。活性化合物在所述治疗上有用的组合物中的量使得会得到有效的剂量水平。片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以含有下列成分粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二^5;崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或者调味剂，例如薄荷、冬青油；或者可以加入樱桃香料。当单位剂型是胶嚢时，除了上述类型的物质之外，其可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。可以存在多种其它物质作为包衣或者用以改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶嚢可以包覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸曱酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和例如樱桃香料或桔子香料的调味剂。当然，在制备任意单位剂型中使用的任何物质应该是药学可接受的并且在所使用的量内基本上是无毒的。此外，可以将活性化合物加入到持续释放制剂和装置中。也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用活性化合物。可以在水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒表面活性剂混合。还可以在丙三醇、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以预防微生物的生长。适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，其适合于临时制备无菌的可注射或可输注溶液或分散体，任选地包封在脂质体内。在所有情况下，最终的剂型在制备和储存的条件下应该是无菌的、流动的和稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或包含例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物的液态分散介质。例如可以通过形成脂质体、在分散体情况下保持所需的粒径或使用表面活性剂维持适当的流动性。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂(例如对幾基苯甲酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等)来预防微生物的作用。在许多情况下，会优选包含等渗剂，例如糖、緩沖剂或氯化钠。可以通过在可注射组合物中使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长该组合物的吸收。通过根据需要在合适溶剂中使所需量的活性化合物与如上列举的多种其它成分混合，随后过滤杀菌，来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，得到活性成分加上存在于前述无菌过滤溶液中的任意额外的所希望成分的粉末。对于局部给药，可以以纯净形式即当其是液体时施用本发明的化合物。然而，通常希望将本发明的化合物与皮肤病学可接受的载体组合作为可以是固体或液体的组合物或制剂施用于皮肤。可用的固体载体包括细碎的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体栽体包括水、二甲基亚砜(DMSO)、醇或二醇或者水-醇/二醇共混物，本发明的化合物可以溶于其中或者任选地借助于无毒表面活性剂以有效水平分散于其中。可以加入佐剂例如芳香剂以及另外的抗微生物剂，以便使性能对于给定的用途而言最优化。可以由吸收垫施加所得的液体组合物、用来浸渍绷带和其它敷料或者使用泵式喷雾器或气雾剂喷雾器将其喷到受影响的区域。还可以随同液体载体一起使用增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸的盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质，以形成用于直接涂敷到使用者皮肤上的可铺展的糊、凝胶、软骨、皂等。可以用来将式I化合物递送到皮肤上的有用的皮肤病学组合物的例子在本领域是已知的；例如，参见Jacquet等(美国专利No.4,608,392)、Geria(美国专利No.4,992,478)、Smith等(美国专利No.4，559，157)和Wortzman(美国专利No.4,820,508),可以通过比较式I化合物在动物模型中的体外活性和体内活性来确定式I化合物的可用剂量。将对小鼠和其它动物的有效剂量外推至人的方法在本领域是已知的；例如，参见美国专利No.4，938，949。用于治疗所需的化合物、其活性盐或衍生物的量不仅会随所选择的特定的盐而改变而且会随给药途径、正在治疗的病症的性质以及患者的年龄和状况而改变，最终将由监护医生或临床医生判断。化合物便利地以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有5~1000mg/m2活性成分，便利地为10~750mg/m2，最便利地为50~500mg/m2。所希望的剂量可以便利地以单剂量提供或作为以适当时间间隔给药的分剂量提供，例如作为每天两、三、四或更多次的子剂量。子剂量本身可以进一步例如分成许多不连续的松散间隔给药。本发明的化合物是有效的抗胂瘤剂并且与XK469相比具有较高的效能和/或降低的毒性。优选地，本发明的化合物与(R)XK469相比更有效且毒性更小，和/或避免由XK469遭遇的分解代谢的可能位点，即具有与XK469不同的代谢特征。本发明提供治疗哺乳动物中的癌症的治疗方法，所述方法包括将有效量的本发明化合物或組合物施用于患癌症的哺乳动物。哺乳动物包括灵长类动物、人、啮齿动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊科动物、马科动物、猪科动物、山羊科动物、牛科动物等。癌症是指任何各种类型的恶性肿瘤，例如结肠癌、乳腺癌、黑素瘤和白血病，并且通常其特征在于不希望的细胞增殖，例如不受控制的生长、缺少分化、局部组织入侵和转移。可以通过使用本领域公知的实验确定本发明的化合物治疗癌症的能力。例如，文献记载了治疗方案的设计、毒性评价、数据分析、杀灭肿瘤细胞的量化以及使用可移植肺瘤进行筛选的生物性意义。此外，可以使用如下所述的试验确定化合物治疗癌症的能力。在试验#2877A中，采用下述通用方法肿瘤和动物维持在研究中使用乳腺癌-16/C。将肿瘤维持在源于C3H的小鼠品系(对于乳腺肺瘤)内。用于每个试验的各小鼠的体重在5g之内，并且在治疗开始时所有小鼠均超过17g。随意给小鼠供应食物和水。实体胖瘤的化疗使动物聚集在一起，在第0天通过12标准套针皮下植入30~60mg肺瘤碎片，并且在非选择性地将其分配到不同治疗组和对照组之前再次聚集在一起。对于早期治疗，在细胞数量相对少(107108个细胞)时，在肺瘤植入后的1~3天内开始化疗。每周用测径器测量肿瘤两次。当小鼠的肿瘤达到1500mg时将其杀死。由二维测量法估计肿瘤重量肿瘤重量(以mg计)=(axb2)/2，其中a和b分别是以(mm)计的肿瘤长度和宽度。用于评价实体肿瘤的抗肿瘤活性的终点用下列定量终点来评价抗肿瘤活性a)肿瘤生长延緩(T-C值)，其中T是治疗组肿瘤达到预定大小(例如1000mg)所需的中值时间(以天计)，C是对照组肿瘤达到相同大小的中值时间(以天计)。将无肿瘤的存活者排除在这些计算之外(治愈者单独列表)。该值是抗肿瘤有效性的重要标准，因为该值允许量化杀灭的肿瘤细胞。b)计算肿瘤细胞的杀灭。对于皮下(SC)生长肿瘤，由下式计算log^细胞杀灭数logK)细胞杀灭总数(总量)=以^1^^xd值其中T-C是如上所述的肿瘤生长延緩，Td是肿瘤体积加倍时间(以天计)，其由以指数生长的对照组肺瘤(100到800mg的范围)的对数-线性生长图的最佳拟合直线法估计。可以将T-C值转换为1og^细胞杀灭数，因为治疗后肿瘤再生(Rx)的Td接近于未治疗的对照小鼠肺瘤的Td值。在该系列中证明将肿瘤生长延緩(T-C值)转换为log钟瘤细胞杀灭数是恰当的，因为用在之前已经研究和获得专利权的所述XK469系列中的5种试剂得到大量的治愈。治愈清楚地表明了肿瘤细胞的杀灭(而不是肺瘤细胞复制的停滞)。在所选择的情况下，对于体内历史评价数据和在此提供的数据，比较来自明显不同的测试时间表的试验的log杀灭数。为此，产生了活性表，并且如下所示。应该注意，需要+++到++++的活性等级以实现小鼠的大部分移植实体肺瘤的100~300mg大小质量的部分退化(PR)或完全退化(CR)。因此，通过常规临床标准不会将+或++的活性等级评价为活性的。PR是将肺瘤质量减小到小于预处理大小的50%。CR是将肿瘤质量减小低到低于可察觉的大小(即减小到零可检测的质量)。logl。肿瘤细胞杀灭数转换为活性等级抗肿瘤活性Rx持续时间5~20天log1()杀灭数(总量)高活性的++++>2.8+++2.0~2.8++1.3~1.9+0.7~1.2-<0.7当对照组肿瘤达到约700~1200mg大小(组的中值)时，对治疗组和对照组进行测量。以百分比计的T/C值表示抗肺瘤效果1700%意味着无肿瘤生长。T/C-100。/。意味着没有抗肿瘤活性，即被治疗的肿瘤和对照肿瘤同等生长。癌症治疗司药品评价部门(DrugEvaluationBranchoftheDivisionofCancerTreatment)(NCI)认为等于或小于42%的T/C表现出显著的抗肿瘤活性。认为<10%的T/C值显示高度显著的抗肿瘤活性，并且如果满足毒性、配方和某些其它要求的话，是NCI用来证明临床试验有效的水平(称为DN-2水平活性)。认为大于20%的体重减轻的最低点(组的平均值)或大于20%药物致死在大多数单个过程试验中显示过量的毒性剂量。现在将通过下列非限制性的实施例解释本发明实施例1(R)-2-(4-(7-卤代-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸的合成(E)-3-乙氧基-N-(3-氟-2-曱氧基苯基)丙烯酰胺(3a)将6-氟-邻茴香胺(2a)(5.08g，36mmol)、DMAP(0.44g，3.6mmol)和吡咬(25mL)的混合物在水浴中搅拌一小时。浓缩后，加入水(50mL)和入浓HCl至pH为l。用AcOEt进行萃取，依次用下列物质洗涤有机层25mL含者2mLlMHCl的饱和NaCl，25mL含有5mLNaHC03的饱和NaCl，最后是25mL饱和NaCl。用MgS04千燥有机层并通过使用1:1、随后2:1己烷-AcOEt的溶剂体系的硅胶柱来纯化。通过使用10:1、4:1、2:1的溶剂体系组合的柱色谱进一步纯化产物。由冷10:1己烷-AcOEt使产物重结晶，得到近白色晶体(3.16g，产率为37%)。力NMR(400MHz,CDC13)8.19(d，J-8.4Hz,1H),7.64(d，J=11.2Hz,1H)，7.56(bs，1H)，7.01-6.94(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，5.36(d，J=12Hz,1H)，3.98(d，J=1.6Hz，3H)，3.96(q，J=7.2Hz,2H)，1.36(t,J=7.2Hz,3H)。19FNMR(376MHz,CHC13)-131.37。7-氟-8-曱氧基喹啉-2-醇(4a)将(E)-N-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3a)(3.16g，13.2mmol)和25mL浓H2S04的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在冰上并加入浓NHs直到pH为5,以4吏产物沉淀出来。过滤混合物、洗涤并干燥以得到作为白色固体的产物(2.55g，产率为87%)。iHNMR(400MHz，DMSO國d6)11.35(bs,1H)，7.86(d，J=9.6Hz，1H)，7.41(dd，J=8.8，5.6Hz，1H)，7.08(dd，J=11.2，8.8Hz，1H)，6.45(d,J=10Hz，1H)，3.87(s，3H)。19F匪R(376MHz，DMSO醒d6)-128.88(dd，J=11.5，5.5Hz)。2-氯-7-氟-8-甲氧基喹啉(Sa)将7画氟陽8隱甲氧基國2國喹啉醇(4a)(2.26g,11.7mmol)和POCl3(5.5mL,60mmol)的混合物回流1.5小时。浓缩内含物并用NaHC03中和，并用水和AcOEt加热混合物。过滤溶液以移除不溶解的杂质，随后萃取。用饱和NaCl洗涤有机层并用MgS04干燥。由"ACHCl3-己烷使产物重结晶，得到白色晶体(2.24g，产率为90%):熔点为85-86'C;纟HNMR(400<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH144)在105。C下将2-氯-7-氟-8-甲氧基会啉(5a)(0.53g,2.5mmol)、2國(4國羟基苯氧基)丙酸(6a)(0.46g，2.5mmol)和K2CO3(0.86g，6.3mmol)以及DMF(5mL)的混合物加热21小时。浓缩混合物以除去DMF,并将残留物溶于蒸馏水中。通过硅藻土过滤混合物、冷却并用1MHC1酸化。过滤、收集并干燥产物。将产物溶于AcOEt中并通过硅胶过滤、随后通过柱色镨(l:l己烷-AcOEt)。用CHCl3-己烷重结晶得到更纯的产物(0.18g，产率为20%),以得到近白色晶体熔点为143-145°C;iHNMR(400MHz,CDC13)9.63(bs，1H)，8.03(d,J=9.2Hz，1H),7.39(dd，J=8.8，4.8Hz，1H),7.19(dd,J=10.8，9.2Hz，1H)，7.12-7.08(m,2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.92(d,J=8.8Hz，1H)，4.80(q,J=7.2Hz,1H),3.96(s，3H)，1.69(d，J=6.4Hz，3H)。19F匪R(376MHz,CDC13)-128.卯(m)。13CNMR(100MHz,CDC13)176.8，162.4，155.2(J=247Hz),154.8，148.0:141.4(m)，140.5,128.4(m)，123.5，123.1,122.6(m),116.4，115.5(J=23Hz),111.3，73.0，62.3,18.7。IR(KBr)3420(OH),1735(C-O)，1615，1495，1470，1435，1330,1260,1235，1200，1135,1085,1045,1005，980，945，895,875,835，815,790，715,625,605cm-l。ESI-MSm/z358(M+l)+。分析值(C19H16NF05)C,63.86;H，4.51;N,3.92。实测值C，63.66;H,4.41;N,4.06。作为钠盐分离的(R)-(+)对映体(近白色晶体):熔点为118隱120。C;[D=30.8°(c=0.50,H20)。在0.5mL/分钟下用AstecChirobioticT(250mm4.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1TEA)进行手性HPLC分离((S)对映体，6.9分钟，(R)对映体，8.0分钟)并在236腿下检效'J。(E)-N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将3-氯邻茴香胺(2b)(5.25g,33.3mmol)和吡啶(20mL)的混合物置于水浴中。逐滴加入(E)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯(l)(4g,40.1mmol)，同时连续搅拌溶液一小时。浓缩混合物以除去吡啶，并将其转移到分液漏斗中，在此处加入AcOEt和水。加入浓HC1，直到水层的pH为1。用AcOEt萃取水层两次，并用含有1MHCl(2mL)的饱和NaC1(25mL)洗涤有机层。随后用含有饱和NaHC03(5mL)的饱和NaC1(25mL)进行第二次洗涤。最后用25mL饱和NaCl洗涤有机层。干燥产物层并用1:1随后2:1己烷-AcOEt的溶剂体系通过硅胶(2)过滤。用色谱(2:11:1己烷:AcOEt)分离产物并由10:1己烷-AcOEt重结晶，得到作为近白色晶体的产物(4.19g，产率为49%):熔点为98-99。C;illNMR(400MHz，CDC13)8.31(dd，J=7.2，2.4Hz,1H)，7.65(d,J=12.4Hz，1H)，7.55(bs,1H),7.07-7.04(m，2H)，5.36(d，J=11.2Hz,1H),3.97(q，J=7.2Hz，2H),3.89(s，3H)，1.37(t,J=7.2Hz，3H)。7-氯-8-甲氧基喹啉-2-醇(4b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将(E)-N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3b)(3.73g，14.6mmol)加到浓H2SO4(30mL)中，并使其搅拌过夜。将溶液倾倒在冰上、过滤、洗涤并干燥，得到黄色固体(2.85g，产率为93%):NMR(400MHz，DMSO-d6)11.45(bs,1H),7.89(d,J=10Hz,1H)，7.44(d，J=8.4Hz,1H)，7.23(d,J=8.8Hz，1H)，6.52(d,J=10Hz，1H),3.81(s，3H)。2,7-二氯-8-甲氧基喹啉(5b)将7-氯-8-曱氧基-2-喹啉醇(4b)(2.85g,13.6mmol)与POCl3(6mL)混合并回流1.5小时。将H20和AcOEt加到浓缩的内容物中，随后加入NaHC03以中和混合物。用AcOEt萃取水层，用饱和NaCl洗涤并用MgS04干燥。用CHCl3通过硅胶过滤产物并由CHCl3-己烷重结晶，以得到所希望的作为近白色晶体的产物(2.53g，产率为82%):熔点为103-104°C;NMR(400MHz,CDC13)8.07(d,J=8.0Hz，1H)，7.54(d，J=8.8Hz，1H),7.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，1H)，4.19(s，3H)。2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH140)^r\^OCH(CH3)C02HOCH3在125。C下在油浴中将2，7-二氯-8-甲氧基喹啉(5b)(0.81g，3.6mmol)、2-(4-羟基苯氧基)丙酸(6)(0.65g，3.6mmol)、K2C03(1.23g，8.9mmol)和DMF(10mL)的混合物加热过夜。浓缩DMF并在其过滤前加入水。冷却溶液并加入1MHC1至pH为3。用AcOEt萃取水溶液。用饱和NaCl洗涤有机层并用MgS04干燥。用1:1、1:2AcOEt-己烷色镨分离产物并由CHCl3-己烷重结晶，以得到作为白色晶体的纯产物(0.50g，产率为38%):熔点为168國169。C;illNMR(400MHz,CDC13)8.06(d，J=8.8Hz，1H)，7.40(d，J=8.8Hz，1H)，7.36(d，J=8.8Hz,1H)，7.20-7.14(m,2H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),4.83(q，J=6.8Hz,1H),3.88(s，1H),1.71(d，J=6.8Hz，3H)。13C匪R(100MHz，CDC13)177.5,162.0,154.6,150.8,148.2，141.1,140.3,127.6，126.5，125.9,123.3,122.9，116.3，112.7，73.0，62.0，18.7。IR(KBr)3440(OH)，1745(C=0)，1615,1490,1465，1425，1330,1260，1235,1200,1145,1130，1085，1045，1010,975,950,880，860,835,795,725,615,535cm-l。ESI画MSm/z374(M+l)+。C19H16NC105的分析值:C,61.05;H，4.31;N,3.75。实测值C,61.30;H,4.19;N，3.87。(R)-(+)对映体:熔点为143國144。C;[D=29.4°(c=0.50，0.1MNaOH)。在0.5mL/分钟下用AstecChirobioticT(2504.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1TEA)进行手性HPLC分离((S)对映体，6.9分钟，(R)对映体，7.9分钟)并在243nm下检测。(E)-N-(3-溴-2.甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3c)将3-溴-邻茴香胺(2c)(4.50g,22.3mmol)和p比咬(15mL)的混合物置于水浴中。逐滴加入(E)-3-乙氧基-2-丙烯酰氯(l)(3.75g，27.9mmo1)，同时连续搅拌溶液一小时。浓缩混合物以除去吡啶，并将其转移到分液漏斗中，在此处加入AcOEt和水。加入浓HC1，直到水层的pH为l。用AcOEt萃取水层两次，并用含有1MHC1(2mL)的饱和NaC1(25mL)洗涤有机层。随后用含有饱和NaHC03(5mL)的饱和NaC1(25mL)进行第二次洗涤。最后用饱和NaC1(25mL)洗涤有机层。干燥产物层并用1:1随后2:1己烷-AcOEt的溶剂体系通过硅胶(2)过滤。用色语(2:11:1己烷:AcOEt)分离产物并由10:1己烷-AcOEt重结晶，以得到浅褐-橙色晶体(3.35g，产率为50°/。)熔点为102-104。C;iHNMR(400MHz，CDC13)8.35(dd,J=8.4，1.6Hz，1H)，7.65(d，J=12.4Hz，1H),7.52(bs,1H)，7.21(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.98(t,J=8.4Hz,1H)，5.36(d，J=12.0Hz，1H)，3.97(q,J=7.2Hz，2H)，3.86(s，3H),1.37(t，J=7.2Hz，3H)。7-溴-8-曱氧基喹啉-2-醇(4c)将(E)-(N)-(3-溴-2-甲氧基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺(3c)(2.11g,7.03mmol)加入到搅拌的浓H2SO4(30inL)中，并在室温下搅拌过夜。将溶液倾倒在水上并滤出所得的固体、洗涤并干燥。得到作为黄色固体的所希望的产物(1.75g，产率为98%):力NMR(400MHz，DMSO-d6)11.44(bs,1H)，7.89(d，J=9.2Hz,1H)，7.37(s,2H),6.53(d,J=8.8Hz,1H)，3.790,3H)。7-溴-2-氯-8-甲氧基喹啉(5c)0CH3将7-溴-8-甲氧基-2-喹啉醇(4c)(2.22g，8.7mmol)和POCl3(7mL)的混合物在回流下加热1.5小时。用NaHC03中和并用AcOEt萃取后，将残留物溶于CHCl3中并通过硅胶过滤，以除去褐色极性杂质。通过由AcOEt-己烷重结晶得到作为白色晶体的产物(1.99g，产率为84%)，熔点为130-132。C;力匪R(400MHz，CDC13)，8.06(d，J=8.8Hz，1H)，7.66(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=9.2Hz，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，1H),4.170，3H)。2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸(SH135)将7-溴-2-氯-8-甲氧基喹啉(5c)(0.54g，2.0mmol)、2-(4-羟基苯氧基)丙酸(6c)(0.36g，2.0mmol)、K2CO3(0.69g,5.0mmol)和DMF(5mL)的混合物在125。C下加热8小时。浓缩溶液、将其溶于H20、通过硅藻土过滤并冷却。用1MHCl将滤液酸化至pH为3。用AcOEt进行萃取并用饱和NaCl洗涤。产物用MgS04干燥、通过珪胶过滤、通过柱色镨(l:l己烷-AcOEt)纯化并由EtOH-己烷重结晶，以得到白色晶体(0.43g，产率为52%):熔点为157國158。C;NMR(400MHzDMSO誦d6),13.02(bs，1H)，8.39(d，J=8.8Hz,1H)，7.59(s，2H)，7.28(d,J=9.2Hz，1H),7.21-7.16(m,2H),6.97-6.91(m，2H)，4.84(q，J=6.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，1.51(d，J=6.4Hz，3H)。1HNMR(400MHz,CDC13)10.75(bs,1H)，8.05(d，J=9.2Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz，1H)，7.32(d,J=8Hz,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz，1H)，6.99-6.93(m,2H),4.82(q,J=6.4Hz，1H),3.86(s，3H),1.70(d,J=6.4Hz，3H)。13CNMR(100MHz,DMSO画d6)173.8,162.0,155.3,151.8，147.4，141.5,140.7，126.9,124.5，123.5，116.2，113.7,72.6，62.0,19.0。IR(KBr)3430(OH)，1715(C-O),1610，1570,1510，1490,1470,1420,1370，1330，1260，1235，1195,1140，1105，1075，1055，1015，995,970，885,830，785，720，625,605，525,480cm-l。MS(EI)m/z(%)417(M+，99)388(25),372(20),358(45)，342(66),328(32)，315(26),301(13)，266(13)，252(19)，234(6),223(16)，208(27),178(48),157(44),144(13),127(93)，121(18),114(60),109(12)，102(25)，94(15)，88(17)，81(12)，76(28)，63(40)，55(17)，51(21)。HRMS(EI):m/z419.0189(M+，C19H16N05Br计算值为419.0191)。C19H16N05Br的分析计算值C，54.56;H，3.86;N，3.35。实测值C,54.76;H,3.95;N，3.25。R國(+)对映体熔点为150-151'C;[D=35.0。(c=0.50，0.1MNaOH)。在0.5mL/分钟下用AstecChirobioticT(2504.6mm,100CH30H:0.1AcOH:0.1Et3N)进行手性HPLC分离((S)对映体，6.2分钟，(R)对映体，7.4分钟)并在244nm下检测。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备SH80(R)、SH135(R)、SH140(R)、SH144(R):所有测试剂均以如下详述的相同方式制备来源Hazeldine/Horwitz(KCI):白色固体+3。/。EtOH+l。/oPOE+0.50/0NaHC03(按体积计)+dH20—溶液(pH-9.0—用1.0NHC1到7.0);0.2ml/小鼠/IV注射剂讨论对照笼子1-所预期的肿瘤生长；肿瘤体积加倍时间(Td)-l.O天。SH80(R):从第一天开始以60mg/kg按照Q2dx7给笼子2注射420mg/kg的总剂量。该剂量是可充分地容忍的，产生适度的-3.4%重量减轻(最低点为第2天；在第15天完全恢复)。虽然宿主的恢复时间在第13天时延緩，但是小鼠在试验的整个持续时间内处于极好的状态，并且总的重量减轻是非常适度的，在恢复期间在-1.7到-3.4。/。(小于lg)之间徘徊。如所预期的，按照该时间表，SH80(R)是高活性的，产生0。/。T/C和4.8的总log杀灭数(GLK);活性级别为++++。从第一天开始以38mg/kg按照Q2dx7给笼子3注射266mg/kg的总剂量。存在持续的-3.5%重量减轻(最低点为第2天；在第7天完全恢复)。该剂量也是活性的，产生11%T/C和2.1(活性级别为+++)。SH135(R):从第一天开始以54mg/kg按照Q2dx7给笼子4注射378mg/kg的总剂量。存在持续的-10.5%重量减轻(最低点为笫12天；完全恢复第20天)，表现出适当的治疗。该剂量是高活性的，产生0%T/C和5.0GLK(活性级别为++++)，略好于SH80(R)。从第一天开始以34mg/kg按照Q2dx7给笼子5注射238mg/kg的总剂量。存在持续的-3.6%重量减轻(最低点为第2天；完全恢复第7天)。该剂量是高活性的，产生0。/。T/C和4.261^(活性级别为++++)。SH140(R):从第一天开始以48mg/kg(在第7天和第9天增加到54mg/kg，并且在第11天和第13天为60mg/kg)按照Q2dx7给笼子6注射372mg/kg的总剂量。存在持续的-5.3%重量减轻(最低点为第14天；完全恢复第19天)。该剂量是高活性的，产生0%T/C和4.8GLK(活性级别为++++),基本等同于SH80(R)。从第一天开始以30mg/kg(在第7天和第9天增加到34mg/kg，并且在第11天和第13天为38mg/kg)按照Q2dx7给笼子7注射234mg/kg的总剂量。存在持续的-5.5%重量减轻(最低点为笫2天；完全恢复第6天)。该剂量是高活性的，产生5.5%T/C和3.6。1^:(活性级别为++++)。SH144(R):从第一天开始以57mg/kg按照Q2dx3对笼子8进行注射，然后增加剂量并且从第7天(63mg/kg)到第13天(125mg/kg)每天注射，总剂量为822mg/kg。存在持续的-15.7%重量减轻(最低点为第17天；完全恢复第19天)，表现出接近致死的剂量水平。由于经过2天的宿主恢复时间小鼠快速恢复，因此不存在药物致死。该剂量是高活性的，产生0%T/C和4.101^^(活性级别为++++)，劣于SH80(R)、SH135(R)和SH140(R)。从第一天开始以36mg/kg按照Q2dx3对笼子9进行注射，然后增加剂量并且从第7天(39mg/kg)到第13天(75mg/kg)每天注射，总剂量为513mg/kg。存在持续的-5.3%重量减轻(最低点为第2天；完全恢复第7天)。该剂量也是活性的，产生28%T/C和2.1GLK(活性级别为+十+)。总结在该试验中，与SH80相比，评价了三种卣代-甲氧基会啉化合物对早期小鼠Mam16/C的抗肿瘤活性。溴-曱氧基类似物[SH135(R)是活性最高的，在378mg/kg的总剂量时产生5.0GLK,其次是氯-甲氧基[SH140(R):在372mg/kg的总剂量时产生4.8GLK。SH80(R)在420mg/kg的适当较高的总剂量时产生类似的4.8GLK。在该系列中活性最低的是氟-曱氧基化合物[SH144(R):在822mg/kg的总剂量时产生4.1GLK。在该试验中任何化合物均未达到毒性，但是用氟类似物治疗的小鼠维持-15.8%的体重减轻，表明在这种情况下递送接近致死的剂量水平。通常，与SH80(平緩的-2.(r/o到3.0%的重量减轻；第2~15天)相比，卣代-甲氧基化合物的重量减轻最低点更大并且出现得更晚(溴-10.5%;第12天；氯-5.3%;第14天；氟-15.8%;第17天)，可能表示这些化合物具有延迟毒性的潜力，或者可能是半衰期较长。令人感兴趣地，溴-甲氧基类似物和氯-甲氧基类似物在较低剂量时(表现出较大的活性深度)也比SH80活性高。比较较低剂量，以最高log杀灭数的顺序SH135(R)(笼子5:溴甲氧基)在238mg/kg时log杀灭数为4.2，优于SH140R(笼子7:氯甲氧基)在234mg/kg时log杀灭数为3.6;SH80(R)(笼子3):在266mg/kg时log杀灭数为2.1;以及SH144(R)(笼子9:氟甲氧基)在513mg/kg时log杀灭数为2.1。在该试验中活性从最高到最低的化合物的顺序为溴-甲氧基SH135(R)〉溴SH80(R)-氯國甲氧基SH140(R)〉氟-曱氧基SH144(R)。高剂量需要(至少在这一个试验中，几乎高至SH80)可以被看作是不利的或相对于SH80没有改进。然而，对于较低剂量的溴-甲氧基和氯-甲氧基类似物，保持高活性(log杀灭数>3)看起来会是优越性的表现，并且如果可能的话应该再进行至少一次试验在另外的肿瘤中用三或四个剂量水平进行跟踪。实施例3下面举例说明用于人类治疗或预防用途的典型的含有式I化合物("化合物x")的药物剂型。(i)片剂1mg/片"化合物X"100.0乳糖77.5聚维酮15.0交联羧曱基纤维素纳12.0微晶纤维素92.5硬脂酸镁300.0(ii)片剂2mg/片"化合物X"20.0微晶纤维素410.0淀粉50.0淀粉乙醇酸钠15.0硬脂酸镁fj500.0(iii)胶嚢mg/胶囊"化合物X"10.0胶体二氧化硅1.5乳糖465.5预胶凝化淀粉120.0硬脂酸镁^600.0(iv)注射剂1(lmg/ml)mg/mL"化合物X，，(游离酸形式)1.0磷酸氢二钠12.0磷酸二氬钠0.7氯4匕钠4.51.0N氢氧化钠溶液(将pH调至7.0-7.5)足量注射用水足量至1mL(v)注射剂2(10mg/mL)mg/mL"化合物x"(游离酸形式)磷酸二氮钠磷酸氬二钠聚乙二醇4000.1N氢氧化钠溶液(将pH调至7.0-7.5)注射用水(vi)气雾剂mg/罐"化合物X"20.0油酸10.0三氯一氟曱烷5,000.0二氯二氟甲烷10,000.0二氯四氟乙烷5,000.0可以通过制药领域公知的常规步骤得到上述制剂。通过参考将所有出版物、专利和专利文献并入本文，如同通过个别参考并入一样。已经参照不同的特定和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，可以进行多种改变和修改，而仍然在本发明的精神和范围内。10.00.31.1200.0足量足量至1mL权利要求1.一种式I化合物或其药学可接受的盐其中Y是F、Cl或Br。2.权利要求l的化合物，其中Y是F。3.权利要求l的化合物，其中Y是C1。4.权利要求l的化合物，其中Y是Br。5.权利要求1~4中任一项的化合物，其中具有甲基的碳是(R)构型。6.权利要求14中任一项的化合物，其中具有甲基的碳是(S)构型。7.权利要求l的化合物，其是2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。8.权利要求l的化合物，其是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。9.权利要求l的化合物，其是2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。10.—种组合物，其包含与药学可接受的稀释剂或载体组合的权利要求1~9中任一项的化合物。11.一种治疗哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括将有效量的式I化合物或者其药学可接受的盐施用于需要这种治疗的哺乳动物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)其中Y是F、Cl或Br。12.—种治疗哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括将有效量的2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要这种治疗的哺乳动物。13.—种治疗哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括将有效量的2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要这种治疗的哺乳动物。14.一种治疗哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括将有效量的2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹淋-2-基氧)苯氧基)丙酸施用于需要这种治疗的哺乳动物。15.—种式I化合物或其药学可接受的盐，其用在医学治疗或诊断中其中Y是F、Cl或Br。16.权利要求15的化合物，其中Y是F。17.权利要求15的化合物，其中Y是Cl。18.权利要求15的化合物，其中Y是Br。19.权利要求15~18中任一项的化合物，其中具有甲基的碳是(R)构型。20.权利要求15~18中任一项的化合物，其中具有曱基的碳是(S)构型。21.权利要求15的化合物，其是2-(4-(7-氟-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。22.权利要求15的化合物，其是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。23.权利要求15的化合物，其是2-(4-(7-溴-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。24.式I化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中的癌症的药物的用途其中Y是F、Cl或Br。25.权利要求24的化合物用途，其中Y是F。26.权利要求24的化合物用途，其中Y是C1。27.权利要求24的化合物用途，其中Y是Br。28.权利要求24~27中任一项的化合物用途，其中具有甲基的碳是(R)构型。29.权利要求24-27中任一项的化合物用途，其中具有曱基的碳是(S)构型。30.权利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-氟-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。31.权利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-氯-8-甲氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。32.权利要求24的化合物用途，其中所述式(1)化合物是2-(4-(7-溴-8-曱氧基喹啉-2-基氧)苯氧基)丙酸。全文摘要本发明提供如本文所描述的式I化合物或其药学可接受的盐，其中Y是F、Cl或Br。该化合物是有效的抗肿瘤剂。本发明还提供包含式I化合物或其盐的药物组合物、可用于制备式I化合物的中间体和包括将式I化合物或其盐施用于需要此治疗的哺乳动物的治疗方法。文档编号C07D215/00GK101258129SQ200680032902公开日2008年9月3日申请日期2006年9月11日优先权日2005年9月9日发明者丽萨·波林,托马斯·H·科比特,斯图亚特·T·黑兹尔戴恩,热罗姆·P·霍维茨申请人:韦恩州立大学