西罗莫司四唑衍生物的“一锅法”合成的制作方法

专利名称：：西罗莫司四唑衍生物的“一锅法”合成的制作方法
技术领域：
：本发明涉及雷帕霉素类似物合成的新方法。这些类似物可应用于抗增生和免疫调节。
背景技术：
：引言西罗莫司(sirolimus)正如莫埃(复活节岛当地守护神或者当地巨型石像)俯视看到的那样，1964年一位加拿大探险者挖掘到一种真菌，它分泌一种能够强有力抑制免疫反应、抗真菌和抗细胞增殖的分子。这种真菌从复活节岛到加拿大的实验室，最后到了SurenSehga手里，1972年他阐明了这种纯化过的真菌(吸水链霉菌)化合物的特性。但是这项工作被迫停止了，成为由于公司优先权的牺牲品。Sehgal于1987年重新开启了这项研究，并且将该化合物开发成免疫抑制剂。如今，雷帕霉素(rapamycin)(以雷帕，努依命名，复活节岛土著人通过这个名字可以了解他们的家乡)被用于降低器官移植的风险和减轻支架(stents)的副作用。同时还作为一种抗癌药被研究。雷帕霉素也叫做西罗莫司(sirolimus)，是一种大环三烯抗生素，能够抑制真菌生长，特别能抑制体外和体内白色假丝酵母菌(Bakeretal.，1978;Sehgal,1975;Sehgal,1976;Sehgaletal.，1975;Vezinaetal.，1975).。西罗莫司单独(Surendra，1989)或西罗莫司和溶血性链球菌制剂(picibanil)结合(Eng，1983)显现出抑抗肿瘤的活性。在1977年，发现在实验模型中西罗莫斯作为免疫抑制剂对过敏脑脊髓炎(多发性硬化症的一种模型)，佐剂性关节炎和风湿性关节炎是有效的(Martd等，1977)还发现西罗莫司可以有效抑制IgE-样抗体的形成(Mattel等，1977)。西罗莫司的结构见图(VI).ABT-578[40-表-(1-四唑基)-雷帕霉素](ABT-57[40-epi-(l-tetrazolyl)-rapamycin]如今更多的是以唑他莫司(zotaroUmus)为大家所了解。它是从西罗莫司半合成而来的大环内酯三烯抗生素。Zotarolimus和它的前体类似，是T-细胞淋巴细胞扩增的强力抑制剂。Mollison2003年发现唑他莫司(Zotarolimus)在涂覆心血管支架，特别是在药物淋洗的支架(DES's)以降低心瓣手术后再狭窄方面具有特别的应用(Momson等，2003)。唑他莫司(Zotarolimus)有两种异构体形式，主要的的是吡喃异构体(在10位上的6元环异构体;1)，和次要的氧杂环庚垸异构体(在9位的7元环异构体；2)。这两种都是N-l异构体(Mollison，2000)。许多人已经对雷帕霉素的其它化学修饰进行了尝试。这些化学修饰包括雷帕霉素的单酯和二酯的衍生物(Caufield,1992)，雷帕霉素的27-肟(Failli,1992a)，雷帕霉素的40氧代类似物(Caufidd,1991)，双环雷帕霉素(Kao,1992a)，雷帕霉素的二聚物(Kao，1992b)，雷帕霉素的甲硅烷基醚(Failli，1992b)以及芳基磺酸酯和氨基磺酸酯(Failli,1993)。西罗莫司除了其抗真菌，免疫抑制，和抗癌活性之外，在动物模型中能降低动物新内膜增生，还能降低人类心瓣手术后再狭窄的速率。西罗莫司也表现出抗炎作用，这种特性支持了它被选择为风湿性关节炎治疗的药物。在临床试验中发现，涂覆了西罗莫司类似物比如依维莫司(everolimus)和唑他莫司(zotarolimus)，特别是唑他莫司(zotarolimus)，的支架能够有效防止心瓣手术后的再狭窄。支架和其它可植入的医疗装置支架用来治疗各种脉管和血管直径的严重縮小的疾病，特别是动脉粥样硬化症，并且经常在修复血管或打通冠状动脉手术后被用到。支架虽然经常用在动脉中，它也用在其它结构，比如静脉、胆管、食道、气管、大支气管、尿管和尿道。支架是英国的牙科医生CharlesStent于1845-1卯1年之间的发明。虽然血管支架可以有效治疗有害的内腔收縮，但作为一个医学界讽刺的事例，它也冒着会重新造成它所要治疗的疾病的奉贤。支架会导致内腔里的厚内皮组织生长--新内膜。虽然这种生长程度各不相同，但新内膜能生长导致内腔血管闭塞，即心瓣手术后的再狭窄一个类型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>早先合成唑他莫司(zotarolimus)的方法Mollison在2000年提出几种从西罗莫司产生唑他莫司(zotarolimus)的方法(Mollison,2000)。比如，西罗莫司C-40羟基可以通过形成三氟甲基磺酸酯来活化，该三氟甲基磺酸酯然后用柱层析法纯化。在三氟甲基磺酸酯纯化过程中，由于水的存在,一些活化的中间体会重新变回到西罗莫司以及它的差向异构体即表-西罗莫司。这个被纯化的三氟甲基磺酸酯然后在第二步骤中和四唑反应，生成西罗莫司的40-表-四唑衍生物，即唑他莫司(zotarolitnus)。这个粗产品然后经过柱层析法进行纯化。然而即使这种经过纯化的产物也还包含了西罗莫司和它的差向异构体的杂质。图1是本发明流程图，显示一个实施方式的"一锅法"生产唑他莫司(zotarolimus)的方法。图2是本发明流程图，显示一个实施方式的"一锅法"生产唑他莫司(zotarolimus)的方法。
发明内容这项发明提供了"一锅法"生产雷帕霉素的衍生物的方法，并且提供按这种方法产生的，包括抗氧化剂的组合物。在第一个方面，这个发明提供制备结构式I的分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，第一步(a)为结构式II的化合物和三氟甲基磺酸酐起反应生成结构式m的化合物;第二步(to为结构式m的化合物和结构式iv的化合物起反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中，Ri选自-O(H,H),和(H,OH);R2和R5独立地选自H,-C(C=0)Re,-C(C=0)OR6,-C(=0)NHR^和-C(-S)ORe;Rs选自于=0和OR5;或者R2和R3可以结合在一起生成分子式为A-C(R7)(R8)—O—B的部分，这里A是连接到结合在碳28的氧的一个键，B是按照上面定义结合到碳28上的一个键；R4选自H和CVC4烷基；R6选自d-Cu)烷基,C3-Q环烷基，芳基，和杂环基；R7和Rg独立选自H,CrC6烷基，或者R7和Rg—起形成=0;R9和Ru)独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环垸基、烷基，烷基环烯基，烷基环烷基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基，环烷基，环烷基垸基，环烷基环烷基，环烯基烷基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鏺基，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza),以及它们的组合。步骤(a)的方法是在存在非亲核性碱的条件下进行的，比如2，6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺。步骤a还在如乙酸异丙基酯或二氯甲垸这样的溶剂中进行。在一些实施方式中，在步骤b之前或者在步骤b过程中，二氯甲烷被交换成乙酸异丙基酯。结构子式IV中，Rw可以是H，并且R9可以是H、甲基或者苯基。在一些实施方式中，R9和Ru)都是H..步骤(b)也在溶剂中进行，比如疏质子溶剂；这种溶剂可以是，例如，全氟己烷，a，a，.a-三氟甲苯，戊烷，己垸，环己烷，甲基环己烷，萘垸，四氯碳化物，二氧杂环己烷，氟三氯甲烷，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二异丙醚，二乙基醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，6-甲基磷酰胺，N—甲基吡咯垸酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，环丁砜，二甲基亚砜，二异丙基乙胺，乙酸异丙基酯，二氯甲烷，二甲胺，N，N-二甲基甲酰胺或者碳酸亚丙基盐。在一些实施方式中，步骤(b)在二异丙基乙胺和乙酸异丙基酯，二氯甲烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃、乙腈、二甲胺或者N，N二甲基甲酰胺中任意一种物质存在的条件下进行。在其他实施方式中，步骤b在二异丙基乙胺和乙酸异丙基酯或二氯甲烷存在下进行。在一个特殊的实施方式中，结构式II的分子中，&是=0，R2是H，&是=0，R4是H。第二个方面，唑他莫司(zotarolimus)是利用本发明的新方法从雷帕霉素制造而来。第三个方面，本发明提供按本发明方法制备的分子与抗氧化剂组合的组合物。这样氧化剂包括3，5-二-叔-4-丁基羟基甲苯、DL-a-维生素E、丙基掊酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或2-叔丁基-4-羟基苯甲醚，和反丁烯二酸。在一个实施方式中，抗氧剂是3，5-二-叔-4-丁基羟基甲苯。第四个方面，本发明提供按照本发明方法制备的唑他莫司(zotarolimus)与抗氧化剂的配置的组合物。改氧化剂包括3，5-二-叔-4-丁基羟基甲苯、DL-a-维生素E、丙基掊酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或2-叔丁基-4-羟基苯甲醚，和反丁烯二酸。在一个实施方式中，抗氧化剂是3，5-二-叔-4-丁基羟基甲苯。发明详述本发明提供了"一锅法"，在西罗莫司的C-40位制备它的四唑类似物，得到zotarolimus。这种方法基本上消除了以前方法产生的西罗莫司和表-西罗莫司杂质，并且代表了一种更有效的制药方法。在这个方法里，三氟甲基磺酸酯是在以乙酸异丙基酯(IPAc)或者二氯甲垸(DCM)作为溶剂，在非亲核碱，如2,6-甲基吡啶或者其它取代吡啶如2,6-二-叔丁基吡啶或2，4,6-三甲基吡啶，或或者Hunig's碱二异丙基乙胺(D正A)存在下生成的。当IPAc作为溶剂时，盐能够被过滤，三氟甲基磺酸酯溶液在二异丙基乙胺(DIEA)存在下和四唑产生反应。DCM作为溶剂时，溶液要切换成IPAc。所以，与四唑的S^反应是在以IPAc和四唑中以DIEA碱进行的。在除去溶液后得到的粗产物通过柱层析法以四氢呋喃/庚垸，然后以庚垸/丙酮为洗脱液纯化的。提纯后的产物可以叔丁基甲醚/庚烷(t-BME/heptane)处理，作为固体分离得到。在室温下这样得到的唑他莫司(Zotarolimus)不稳定，但是可以通过加入抗氧化剂如2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，2,6-二叔丁基-4-乙基苯酚(0￡)，2,6-二叔丁基-4-甲氧基苯酚(DMP)使之稳定。"一锅"的一些重大优势包括.1、消除了三氟甲基磺酸酯的纯化步骤，按照先前的方法，它是最终产物中杂质质的主要来源；2、通过本方法粗产物用THF/庚垸的纯化方法，进一步减少了在SN2反应过程中形成的西罗莫司和表西罗莫司副产物的水平；3、通过在SN2反应中应用容易回收和再利用的疏质子溶剂可以减少先前方法产生的成本和环境问题；4、通过溶入叔丁基甲醚再加入庚烷或者顺序倒过来添加的程序，可以容易地分离并纯化出产物；5、通过添加抗氧化剂可以方便地提高纯产物的稳定性；6、在乙腈或者乙腈水中容易利用冻干法分离产物。定义前药(Pro-drug)是指能通过在血液里水解等作用迅速在体内转化为母体化合物的化合物。充分的讨论见文献(HiguchiandStella,1987;Roche,1987)."药学上可接受的前药"指本发明化合物的那些前药，在可靠的医学判断下，它们适合与人以及低级哺乳动物组织接触，而无不合适的毒性、刺激、和变态反应。并有合理的收益/风险比，并对于它们意图中的应用是有效的；本发明前药还指本发明化合物的两性离子形式(如果可能的话)。特别优选的本发明药学上可接受的前药是本发明化合物C-31羟基的前药酯类化合物。"前药酯类化合物"是指几个酯形成基团中的任何一个，它们在生理环境下可被水解。前药酯基团的例子包括乙酰基(acetyl)、乙酰基(ethanoyl)、新戊酰基、新戌酰氧甲基、乙酰氧甲基、2-苯并[C]呋喃酮基、甲氧基甲基、茚满基等，以及从天然的或非天然的氨基酸与本发明化合物的C-31羟基偶合而生成酯基团。"治疗物质"指以恰当的剂量适当地给予主体后对于该主体有有益作用的任何物质。除非另行指出，当分子式里任何一个取代基或者变量(如芳基、烷氧基、R1,R2,R3，R5,116等)出现不止一次时，这样每次发生的取代基或者变量的定义是独立的。只有在这样的组合能产生稳定的化合物时，这种取代基和/或变量的组合对本发明化合物才是允许的。使用在取代基定义中的括号中的命名如(R1(如.，(H，OR6)}是为了在相关原子和化合价上反映出这种取代基。本发明不限于特定的异构体，括号中各基团的顺序也不表示某个特定的构型。"酰氧基"(Acyloxy)指一OC(O)-(烷基)和一OC(O)-(芳基)。"链烯基"(Alkenyl)，单独的或组合的，指一个烷基拥有一个或者多个双键的烷基。这种链烯基的例子包括，但不限于，乙烯基，丙烯基，l-丁烯基，顺-2-丁烯基，反-2-丁烯基，异-丁烯基，顺-2-戊烯基，反-2_戊烯基，3-甲基-l-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，l-戊烯基，l-己烯基，l-辛烯基，癸烯基，十二烯基，十四.(碳).烯，十六碳烯基，顺-和反-9-十八(碳)烯，1,3-戊二烯基，2,4-戊二烯基，2,3-戊二烯基，1,3-十六碳烯基，2,4-十六碳烯基，5，8，11,14-二十碳四烯基，以及9,12，15-十八碳三烯基(-octadecatrienyl)。"垸氧基"(Alkoxyl)指和氧连接的垸基。"烷基"(Alkyl)，单独的或组合的，指直链或者支链的烷基，包含1一22个碳原子，1一18个碳原子或者1一12个碳原子。这样的基团的例子包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁酯，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十二垸基，十四烷基，十六烷基，十八垸基和二十垸基。"烷基环烯基"(Alkylcycloalkenyl)和"链烯基环烯基"(alkenylcycloalkenyl)指上定义的环烯基，被上面定义的烷基或烯基所取代。烷基环烯基和链烯基环烯基的例子包括，但不限于，1-甲基-2-环戊烯基，l-己基-2-环戊烯基，l-乙基-2-环己烯基，l-丁基-2-环己烯基，1-(9-十八(碳)烯基)-2-环己烯基和1-(2-戊烯基)-2-环己烯基。"垸基环垸基"(Alkylcycloalkyl)和链烯基环垸基(alkenylcycloalky)指上面定义的环烷基，被上面定义的烷基或者链烯基所取代。烷基环垸基和链烯基环烷基的例子包括，但不限于，2-乙基环丁基、1-甲基环戊基、1-己基环戊基、1-甲基环己基、l-(9-十八(碳)烯基)环戊基、1-(9-十八(碳)烯基)环己基.。"炔基"，单独的或者组合的，指烷基有一个或者多个叁键。这种炔基的例子包括，但不限于，乙炔基、丙炔基(炔丙基)、l-丁炔基，l-辛炔基，9-十八(碳)炔基1,3-戊二炔基2，4-戊二炔基l,3-己二炔基和2,4-己二炔基。"氨基"指-NH2,—N(垸基)2,—NH(烷基)，一N(芳基)2,and—NH(芳基)。"芳烷基"，单独的或者组合的，指上述定义的烷基或环烷基，其中一个氢原子被上述定义的芳基取代，如苯甲基、2-苯乙基等。"芳基"，单独的或者组合的，指苯基或者萘基，仁选带有一个或多个选自以下的取代基垸基，环垸基，环烯基，芳基，杂环基，烷氧基芳基，烷芳基，烷氧基，卤素，羟基，胺，氰基，硝基，烷硫基，苯氧基，醚，三氟甲基等，如苯基，对甲苯基，4-甲氧基苯基，4-(叔丁氧基)苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-羟基苯基，1-萘基，2-萘基，等等。"环烯基"，单独或组合的，指有一个或多个双键的环垸基。环烯基的例子包括，但不限于，环戊烯基，环己烯基，环辛烯基，环戊二烯基，环己耳烯基和环辛二烯基。"环烯基垸基"指上面定义的烷基，被上述定义的环烯基取代。环烯基垸基的例子包括，但不限于，2-环己烯-1-基甲基，1-环戊烯-1-基甲基，2-(l-环己烯-l-基)乙基，3-(l-环戊烯-1-基)丙基，1-(1-环己烯-l-基甲基)戊基，1-(1-环戊烯-l-基)己基，6-(1-环己烯-1_基)己基，1-(l-环戊烯-1-基)壬基和1-(1-环己烯-l-基)壬基。"环垸基"，单独或组合的，指包含3—10个碳原子，优选3—8个碳原子，最好是3—6个碳原子的环烷基。这种环垸基的例子包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、全氢化萘基。"环烷基垸基"指上述定义的垸基，被上述定义的环垸基取代，环垸基烷基的例子包括，但不限于，环己基甲基，环戊基甲基，(4-异丙基环己基)甲基，(4-叔-丁基-环己基)甲基，3-环己基丙基，2-环己基甲基戊基，3-环戊基甲基己基，1-(4-新戊基环己基)甲基己基，l-(4-异丙基环己基)甲基庚基。"环烷基环垸基"指上述定义的环垸基，被上述定义的另一个环垸基取代。环垸基环垸基的例子包括，但不限于，环己基环戊基和环己基环己基。卤素"包括氟，氯，溴及碘。"杂环"包括一个稳定的5-7元单环或双环或者稳定的7—10元双环杂环。它们或者是饱和或者是不饱和的，由碳原子和独立选自N、0、S的l-3个杂原子组成。其中N、S杂原子可被氧化。N杂原子可以是季化的，还包括任何双环，其中的杂环与苯环稠合。杂环可连接在任意杂原子或碳原子上，形成稳定结构。杂环的例子包括氮杂环己基(piperidyl),哌啶基(piperidinyl),哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，呋喃基，和噻吩基。杂环这样被取代，使得与杂原子连接的碳原子不直接被杂原子取代，也不直接被1一4个以下基团取代d—C6烷基，芳基，羟基，d—C6垸氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基，和卤素。"杂环的"(Heterocyclic)指环中含有碳原子以外的至少一个其它原子的环状结构。最常见的其他原子包括氮、氧、硫。杂环的例子包括，但不限于，吡咯烷基，氮杂环己基，咪唑烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哒嗪基，吡嗪基，B引哚基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，吡啶基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，三唑基和四唑基团。'"酮"指-C(O)陽。"N-酰氨基"指-NHC(0)-(烷基)和-NHC(0)-(芳基)。"含氮杂环"指环结构，其中的2个碳1个氮都是15元大环配体的一部分。这个IO环结构可含有大约2—20个或者4一10个碳原子。这个结构可以是取代的或也未取代的，部分或者全部不饱和的或部分或者全部饱和的。环的一部分也可包含氮、氧和/或硫原子，它们也可以不是15元大环配体的一部分。"饱和，部分饱和或者不饱和的环"指稠合的环结构，其中环的2个碳也是15元大环配体的一部分。这个环结构可以包含大约3-20个碳原子或者5-10个碳原子，除了碳原子还可能包含一种或者几种其他原子。最常见的其他原子包括氮、氧和硫。这个环结构可能包含不止一个环。."饱和，部分饱和或者不饱和环结构"是指一个环结构，这个环里的1个碳也是15元大环配体的一部分。这个环结构可以包含大约3—20个碳原子或者5—10个碳原子，还含有氮、氧和/或硫原子。具体实施方式为了制备分子式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Ri是=0(H，H)或(H，OH);R2和R5独立地选自H,-C(C=0)R6,-C(O0)0R6，-C(=0)NHRe或-C(=S)OR6;R3是=0或OR5;或者112和R3合在可以一起形成结构A-C(R7)(Rg)一O—B的部分，如上所定义，这里A是连接到和碳28结合的氧上的键，B是连接到碳28的键；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>R4是H或Q-C4烷基；R6是C!-CK)垸基CrC6环烷基，芳基，杂环基；R7和Rg独立选自H,CrC6垸基，或者R7和R8—起形成=O，与和三氟甲基磺酸酐反应得到分子川，至此完成步骤a;然后分子III和分子IV反应41(ni)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>，(IV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R9和Rh)独立逸自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环垸基、烷基，垸基环烯基，烷基环烷基，炔基,芳烷基，芳基，环烯基，环烷基,环烷基烷基，环烷基环烷基，环烯基烷基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza),甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza)，和它们的组合。完成步骤b。步骤a在结构式II中，Ri最好是O,R2最好是H，R3最好是0，R4最好为H。碱(Base)步骤a在非亲核性碱存在下进行，最好是2，6二甲基吡啶或者二异丙基乙胺。溶剂该步骤还必须在有溶剂存在的条件下进行，如异乙酸异丙酯或者二氯甲烷。如果溶剂为二氯甲烷，在步骤b之前或者过程中，它可转换成乙酸异丙酯。步骤b结构式IV中，Ru)最好是H，R9是H，甲基，苯基中的一个，R9和Rw最好都是H。溶剂步骤b反应时必须在溶剂里进行，最好是疏质子溶剂。疏质子溶剂的例子有全氟己烷，a，a，a-三氟甲苯，戊烷，己烷，环己垸，甲基环己烷，萘垸，四氯化碳，二氧杂环己烷，氟三氯甲烷，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二异丙醚，二乙基醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，6-甲基磷酰胺，N-甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，环丁砜，二甲基亚砜，二异丙基乙胺，乙酸异丙酯，二氯甲烷，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亚丙酯。其他疏质子溶剂都可以使用。优选的疏质子溶剂包括二异丙基乙基胺，乙酸异丙酯，二氯甲垸，1,2-二甲氧基乙垸，四氢呋喃，乙腈，二甲胺，和N,N-二甲基甲酰胺；最优选二异丙基乙基胺加上乙酸异丙酯或二氯甲垸。流程2代表了本发明优选的实施方式。图l显示了一个流程图，图中列出"一锅法"制备唑他莫司(zotarolimus)的各步骤。在第一个实施方式中，商业途经可获得的或如(Paivaetal.,1991;Sehgaletal.，1975;Vezinaetal.,1975)所述而制备的西罗莫司溶解在二氯甲烷/甲苯(如1:2)中100。反应混合物被浓縮至千105。这个共沸-干燥过程105要重复1-5次，重复2-4次较好，重复2次最好，此过程适宜用二氯甲垸/甲苯进行。这样产生的泡沫状固体溶解到IPAc中110，然后加入2，6-二甲基吡啶115。冷冻溶液至-30°C115。然后慢慢加入三氟甲基磺酸酐115。搅拌反应物后，溶液在氮气保护下过滤。过滤回收的盐120用IPAc125冲洗。l-H-四唑和二异丙基乙胺加入回收的盐中130。在室温(如22-25°C)下搅拌反应物135，然后进行浓縮。粗产物可以用例如硅胶柱进行纯化，用1:1的四氢呋喃/庚烷进行洗提140。监测各组分的N-1异构体(它洗脱的速度慢于N-2异构体)，然后进行汇集和浓縮，形成油状物。油状物溶解在最少量的二氯甲垸中，将溶液加载到硅胶柱，该硅胶液用比如庚垸丙酮(65:35)装填145。硅胶柱然后用例如庚烷丙酮(65:35)洗提，对纯产物进行监测，汇集和浓縮150。纯化过的产物然后溶解在叔丁基甲醚中，慢慢地加入正庚烷，形成沉淀当同时剧烈搅拌溶液150。沉淀物在5-10。C下搅拌，过滤，用庚烷再次清洗，在氮气保护下在漏斗里干燥。产物在丙酮中溶解，用BHT处理155。溶液浓縮，溶解在丙酮里，.然后浓缩到干燥。产物然后在真空中47。C下干燥160。在第二种优选的实施方式中，图2显示了一个流程图。西罗莫司溶解在二氯甲烷中200，205。然后加入2，6-二甲基吡啶，溶液被冷冻至-30。C。慢慢加入三氟甲磺酸酐210。混合反应混合物215，加入四唑，然后加入DIEA220。反应混合物在25°C保温225，然后加入装用如l:1(v/v)的四氢呋喃和正庚垸装柱的硅胶柱中230。粗反应混合在l:l的四氢呋喃和正庚烷纯化。含有产物的部分收集并浓縮235。浓縮后的固体溶解在最小量的二氯甲烷中，并且放入装用比如70:30的正庚烷和丙酮填装的硅胶柱中240。硅胶柱洗提后，浓縮包含纯产物的部分245。纯化过的产物溶解到叔丁基甲醚中，缓缓加入正庚烷中250。沉淀物被过滤，用正庚烷冲洗，然后干燥255。往固体中加入BHT，固体溶解在丙酮中，然后过滤、浓縮260。残留物用丙酮处理2次260，然后每次浓縮至干燥。产物然后在真空中干燥260。在第3个实施方式中，西罗莫司(雷帕霉素)溶解在二氯甲烷中。加入二甲基吡啶，溶液冷冻至-30°C。缓缓加入三氟甲磺酸酐。在搅拌反应物后，溶液加热到10°C。反应溶液浓縮，残留物溶解到IPAc中。然后加入l-H-四唑，再加二异丙基乙胺。友应物在22一25。C下搅拌。溶液浓縮，在硅胶柱中纯化，用例如四氢呋喃庚垸(1:1)溶液洗提。含有N-l异构体的部分收集，汇集，浓縮。这样得到的油状物溶解在最小量的二氯甲垸中，放进用例如65:35的庚烷和丙酮装柱的硅胶柱中。在用庚垸丙酮的溶液洗提后，含有纯产物部分浓縮。浓缩产物溶解到叔丁基甲醚，缓缓加入正庚烷中，同时剧烈搅拌。沉淀在5—10。C下搅拌，不超过一小时。然后过滤、用庚烷冲洗，在氮气保护下在漏斗里干燥。在固体中加入BHT，混合物在丙酮中溶解。溶液然后通过过滤器，浓縮。残留物用丙酮处理两次，每次浓縮至干燥。最终产物在50。C真空里干燥。本发明提供的方法中，不同试剂可以替换来实行本发明。例如，2,6-二叔丁基吡啶和二异丙基乙胺能代替2，6-二甲基吡啶生产三氟甲基磺酸酯。这个步骤中可以用其他碱，包括吡啶，其它取代的吡啶，如2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉和其它熟悉本技术的人显然知道的试剂。不同的溶剂、碱(而不是D正A)和亲核试剂(而不是四唑)也可以用于本发明的方法。例子见下表l表lSN2各种碱中的置换反应<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>碱和溶剂例如1，8-二氮杂-双环[5,4，0]-7-十一碳烯(DBU)，碳酸钾，4一二甲氨基吡啶0MAP)，叔丁醇钾这些强碱有强的分解作用，通常有利于形成N-2异构体，因此不是优选。例如二甲基吡啶、TEA和NMM这些弱碱能够减缓SN2反应，形成大约1:1的N-l、N-2异构体。一些像IPAc,DME，二氧杂环己烷，和四氢呋喃这样的疏质子溶剂表现很好，有利于N-1异构体的形成，因此是优选。用二氯甲烷产生的异构体的比例为1:1。像DMA和DMF这样的疏质子极性溶剂会导致反应产物的分解。温度反应可以通过加热来加速，尽管这样会经常出现分解现象。然而反应通常在4个小时前完成或者更快一点，因此反应混合物可以提前处理，这样尽可能降低分解。优选的可加速SN2置换反应的温度包括20-35°C，优选的温度为22-33°C，更优选的温度为25-33°C，最优选的温度为28-30°C。置换亲核试剂一般而言，5-取代的四唑能替换四挫。比如，当替换四唑时，5-甲基四唑和5-苯基四唑是比较好的。这是因为5-取代四唑有利于产生N-2异构体。抗氧化剂为了使"一锅法"生产的唑他莫司(zotarolimus)稳定，需要使用抗氧化剂。它们可以在组合物中占1重量％，更优选的是0.05%-0.75%，在抗氧化剂为3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)的情况下只要占0.5%。抗氧化剂的例子包括3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)、DL-a-维生素E，没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯，3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或2-叔丁基-4-羟基苯甲醚，反丁烯二酸。最好还是3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)。实施例实施例l二氯甲垸-甲苯-乙酸异丙酯带过滤的"一锅法"(1)在这个实施例中，唑他莫司(zotarolimus)是从雷帕霉素，用二氯甲烷，甲苯和乙酸异丙酯进行"一锅法"制备的；产物经过纯化、浓縮、干燥。然后纯产物用COSY,ROESY,TOCSY，HSQC,禾tlHMBC谱.法通过13C核磁共振来表征。雷帕霉素(lOg)，溶解在25ml的二氯甲烷(DCM)和50ml的甲苯中。反应混合物浓縮至干燥。这个共沸-干燥过程要用DCM/甲苯重复2次。泡沫状固体溶解到65ml的乙酸异丙酯(IPAC)中，然后加入3.2ml的2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰浴中冷冻至-30QC，然后在10分钟内缓缓加入2.8ml的三氟甲磺酸酐。搅拌反应物30分钟，然后在氮气保护下进行过滤。过滤出来的盐用10ml的乙酸异丙酯冲洗。然后加入2.3g的l-H-四唑，再加入7.4ml的二异丙基乙胺(DIEA)。在室温下搅拌反应物6小时，然后浓縮。粗反应混合物在硅胶柱G50g)上用1:1的四氢呋喃/庚垸洗提纯化。后洗提出来的包含产物的级份(主要是N-1异构体)，收集并浓縮。浓縮后的油状物溶解到最小量的二氯甲烷(DCM)中，然后放在用65:35庚垸/丙酮装柱的硅胶柱上。硅胶柱用65:35庚垸/丙酮洗提，然后包含纯净产物的部分浓縮。纯化过的产物溶解在13.5g叔丁基甲醚(t-BME)里，然后边剧烈搅拌边缓缓加入53g的正庚烷。沉淀物在5-10。C下搅拌2小时，过滤，用庚烷清洗，最后在有氮气保护的漏斗上干燥，提供3.2g的湿产物。称取l.Og固体溶解到10ml丙酮中，然后用0.2%2,6-二叔丁基-4-乙垸基苯酚(DEP)处理。溶液浓縮，溶解在10ml丙酮里，然后浓縮至干燥。产物在470<:真空里干燥18小时，产生了0.83g唑他莫司(zotarolimus)。产物可以用COSY，ROESY,TOCSY,HSQC,禾卩HMBC谱通过^，13C核磁共振来表征。1H-NMR(DMSO-d6，位置在括号中)ppm0.73(Me,43);0.81(Me,49);0.84(Me,46);0.89(Me,48);0.98(Me,45);1.41,1.05(CH2，24);1.18，1.10(CH2，36);1.52(CH，37);1.53(CH2,12&42);1.59,1.30(CH2,5);1.41,1.67(CH2，4);1.11，1.73(CH2,38);1.21,1.83(CH2，15);1.21,1.83(CH2,13);1.62(Me，44);1.73(Me,47);1.76(CH，35);1.60，2.09(CH2,3);1.93，2.21(CH2,41);2.05(CH，11);2.22(CH,23);2.47(CH'25);2.40,2.77(CH2,33);3.06(OCH3，50);3.16(OCH3,51);3.22,3.44(CH2，6);3.29(OCH3，52);3.29(CH,31);3.60(CH,39),3.62(CH,16);3.89(CH,27);4.01(CH,14);4.02(CH，28);4.95(CH,2);5.02(CH,34);5.10(=CH,30);5.17(CH,40);5.24(OH,28);5.46(=CH，22);6.09(=CH,18);6.15(=CH,21);6.21(=CH，20);6.42(=CH，19);6.42(OH,10)，9.30(CH，53).13CNMR(DMSO-d6,位置在括号中)ppm10.4(Me,44);13.1(Me,47);13.6(Me,46);14.5(Me,49);15.5(Me,43&48);20.3(CH2，4);21.6(Me,45);24.4(CH2，4);26.2(CH2，12);26.4(CH2，3);26.8(CH2，4化27.2(CH2，42);29.6(CH2，13);31.6(CH2,38)，31.7(CH，37);32.9(CH,35);34.8(CH，11);35.2(CH，23);38.2(CH2，36);39.1(CH,25);39.4(CH2，33);39.6(CH2，24),40.0(CH2,15);43.4(CH2,6);45.2(CH,31);50.6(CH,2);55.4(OCH3,50);55.8(OCH3，52);57.0(OCH3,52);55.9(CH,40);66.2(CH,14);73.4(CH,34);75.6(CH，28);77.4(CH，39);82,3(CH,16);85.7(CH，27);99.0(CH5IO);125,3(=CH，30);127.0(=CH,18&19);130.4(=CH，21);132.2(=CH，20);137.2(=CMe,29);137.7(=CMe,17);139.2(=CH，22);144.6(CH，53);167.0(C=0,8);169.1(C=0,1);199.0(C=0，9);207.5(C=0,32);210.7(C=0,26).实施例2用二氯甲烷-乙酸异丙酯的"一锅法"在这个实施例里，唑他莫司(zotarolimus)是从雷帕霉素，用二氯甲垸和乙酸异丙酯运用"一锅法"制备的。化合物然后纯化，浓縮，干燥。雷帕霉素(10g)溶解到lOOg二氯甲烷中，然后加入2.92g2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰浴冷冻至-30°C，在10分钟内缓缓加入4.62g三氟甲磺酸酐。反应混合物搅拌20分钟，然后在15分钟内加热到10°C。反应溶液然后浓縮。残渣溶解到55glPAc中，然后按顺序加入2.68gl-H-四唑和7.08g二异丙基乙胺。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后浓縮。粗反应混合物在硅胶柱G60g)上用1:1的四氢呋喃/庚烷洗提。后洗提出来的含有产物(主要是N-l异构体)的部分，收集并浓縮。浓縮后的油状物溶解到最小量的二氯甲垸(DCM)中，然后放在用65:35庚烷/丙酮装柱的硅胶柱(180g)上。硅胶柱用65:35庚垸/丙酮洗提，然后对含有纯净产物的部分进行浓縮。纯化过的产物溶解到23g叔丁基甲醚(t-BME)里，然后边剧烈搅拌边缓缓加入正庚烷(80g)中。沉淀物在5-10。C搅拌不超过一小时，过滤然后用庚烷清洗，在有氮气保护下的漏斗上干燥。往固体中加入0.015g的3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)。固体溶解到20g丙酮里，通过过滤器，然后浓缩。残渣用20g丙酮处理2次，每次浓縮至干燥。产物然后在不超过50°C的真空里千燥18小时，生成2g唑他莫司(zotarolimus)。实施例3用二氯甲烷的"一锅法"在这个实施例里，唑他莫司(zotarolimus)是从雷帕霉素用二氯甲烷通过"一锅法"制备的。如例2所述，化合物经过纯化，浓縮，干燥。7.5g雷帕霉素溶解到30g二氯甲烷(DCM)中。加入1.76g2，6-二甲基吡啶。溶液在乙腈-干冰上冷冻至-3C^C。在10分钟内缓缓加入2.89g的三氟甲磺酸酐。'反应混合物搅拌20分钟，然后检测雷帕霉素的存在，从而测定反应的消耗量。按顺序加入1.44g的l-H-四唑和5.29g二异丙基乙胺(DIEA)。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后直接装在用1:1(v/v)的四氢呋喃/正庚烷装柱硅胶(270g)柱上。粗产物用1:1的四氢呋喃/正庚垸进行纯化。后洗提出来的含有产物(主要是N-l异构体)的部分收集并浓縮。浓缩后的油装物溶解到最小量的二氯甲垸(DCM)中，然后放在用70:30庚烷/丙酮装柱的硅胶(135g)柱上。硅胶柱用70:30庚垸/丙酮洗提，然后对含有纯产物的部分(用TLC法鉴别)进行浓縮。纯化过的产物溶解到9g叔丁基甲醚(t-BME)中，然后在10±10°C下边剧烈搅拌边缓缓加入36g正庚垸中。沉淀物在5-10。C搅拌不超过l小时，过滤，用正庚烷清洗，在有氮气保护下的漏斗上干燥。往固体里加入0.006g3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)。固体溶解到20g丙酮里，然后过滤，浓縮。残渣用丙酮处理2次，每次丙酮量为20g，然后每次浓縮至干躁。产物在不超过50。C的真空里干燥不超过18小时，生产出2.5g唑他莫司(zotarolimus)。上述方法，当在步骤la用雷帕霉素和2，6-二叔丁基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶(2，3，5-三甲基吡啶)作为非亲核碱制备唑他莫司(zotarolimus)时，唑他莫司(zotarolimus)的纯度是可以接受的，但是产率比较低。实施例4"一锅法"制备的唑他莫司(zotarolimus)的高效液相色谱(HPLC)纯化在这个实施例里，用本发明一锅法从雷帕霉素用二氯甲垸制备唑他莫司(zotarolimus),然后将产物经过一个额外的HPLC纯化过程。3.75g雷帕霉素溶解到15g二氯甲烷中，然后加入2，6-二甲基吡啶(0.88g)。溶液在乙腈-干冰上冷冻至-30Gc。在10分钟内缓缓加入1.45g三氟甲磺酸酐。反应混合物搅拌20分钟，按顺序加入0.72g的l-H-四唑和2.65g二异丙基乙胺(D正A)。反应混合物在25°C下搅'拌6小时，然后直接装在用70:30正庚垸/丙酮装柱的硅胶(115g)柱上。粗产物用70:30正庚烷/丙酮进行纯化。然后对含有纯净产物的部分进行收集、浓縮。浓縮后的固体溶解到乙腈-水中，装在(5cmx25cm)C-18TechniKrom柱上，然后用含有0.1%3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)的乙腈-水溶液洗提。乙腈-水比例为64:36。然后用反相-HPLC分析组分。产品部分汇集浓縮除去乙腈。产物用乙酸乙酯或乙酸异丙酯萃取，用硫酸钠干燥，然后浓縮。纯化的产物溶解到4.5g叔丁基甲醚(t-BME)中，然后在~10°C下边剧烈搅拌边缓缓加入18g正庚烷中。沉淀物在5-10。C搅拌不超过l小时，过滤，用正庚烷清洗，在有氮气保护下的漏斗上干燥。往固体里加入0.005g的3,5-二叔丁基羟甲苯(BHT)。固体溶解到20g丙酮里，然后过滤，浓縮。残渣用20g丙酮处理2次，然后每次浓缩至干躁。产物在不超过50°C的真空里干燥不超过18小时，生产出1.2g高质量唑他莫司Czotarolimush实施例5对"一锅法"制备得到的唑他莫司(zotarolimus)进行稳定性分析。这个实施例说明本发明方法制备的唑他莫司(zotarolimus)可以用抗氧化剂提高稳定性。通过"一锅法"制备的几批唑他莫司(zotarolimus)都会随着时间延长而显著丧失效力。随着温度的升高，效力丧失的越快。但是在杂质情况的变化不明显。表2列出了一批唑他莫司(zotarolimus)在不同的时间段，不同的温度环境下的效力。比如，甚至在室温25。C下，一个密封的容器中的唑他莫司(zotarolimus)效力在3个月内从95.1%下降到69.8%。这个损失在40。C下在密封的容器中会加剧，在仅仅两个月内从96.0%下降到了37.4%。后来的研究显示，这种效力的损失是由分子的氧化降解引起的。这样产生了多种降解产物。我们对如何用酚类抗氧化剂来防止氧化进行了稳定性研究，并鉴定出BHT是合适的化合物。表3和表4列出了不同浓度的BHT(%w/w)和不同温度下的稳定性数据。比如，在40。C,0.5MBHT条件下，在大约3个月内，保持的效力从起始的96.5%到最终的95.9%。而在没有BHT的类似环境条件下，仅仅过了2月，效力从96%急降到37.4%表2唑他莫司(zotarolimus)的稳定性数据(温度是储存温度％效力)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表4含不同浓度BHT在4(TC的唑他莫司(zotarolimus)稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>这些稳定性研究证实，为了保持唑他莫司(zotarolhmis)的纯度、效力和稳定性，加入一些抗氧化剂如BHT是非常重要的。实施例6唑他莫司(zotarolimus)平衡异构体的分离和表征。在唑他莫司(zotarolimm)的C-18或者苯基柱上进行的反相色谱分析表明，比较早洗脱下来的主要异构体是6元环吡喃的形式，与7-元环氧杂环庚烷(2)异构体相比，该次要组分氧杂环庚烷异构体要晚3-4分钟洗脱出来。在正相HPLC(硅胶一YMCCo.Ltd;Kyoto,Japan)中，这两种形式的异构体不能达到基线分离；然而氧杂环庚烷异构体的洗脱只在吡喃态异构体之前一点点。为了说明这个平衡，在pH4的条件下，通过唑他莫司(zotarolimus)的多重HPLC反相苯基柱的注射，分离每一种异构体。对每一个分离出的异构体重新注射，来研究他们在不同时间的间隔的平衡。这项研究指出，吡喃态异构体在3-4天内达到平衡态，而氧杂环庚垸态异构体(次要成分)甚至在6天以后，都没有完全到到平衡。研究过程中出现了一些开环环酸的结构。研究结果如表5(有缓冲液)和表6(没有缓冲液)所示，清楚地指明了两种形态的异构体都处于平衡状态，其中，吡喃态异构体是热力学更稳定的。在没有缓冲液条件下，在乙腈和水的混合溶液中我们也进行了研究。唑他莫司(Zotarolimus)的多重注射是在C-18Altima色谱柱(AlltechAssociates,Inc.;Deerfield,IL)上进行的，用的是66%的乙腈水溶液在没有缓冲液下进行的。吡喃态和氧杂环庚烷态都收集起来。这两种形态都重新注射到C-18Altima色谱柱上，来研究不同时间段的平衡比例。表4和表5所述的数据提示，两种态的异构体之间达到平衡非常快，在7-8小时内完全平衡。这些现象证明了，唑他莫司(zotarolimus)以平衡混合物即10:1的吡喃型(l))和氧杂环庚垸型(2)存在。表5在pM缓冲液中唑他莫司(zotaroliraus)的吡喃艰和氧杂环庚烷艰的平衡研究<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表6在无缓冲液条件下唑他莫巧(zotaroliraus)的吡喃型和氧杂环庚说型的平衡研究<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>10:1可以理解，前面提到的细节描述和伴随的实施例仅仅是起说明性的作用，并不能限制本发明的范围。本发明的范围通过附加的权利要求书和他们的等价物单独来限定。对透露的具体情况的各种变化和修正相对于这些技术熟练的人来讲是显然的。一些变化和修饰都可以看作没有离开本发明的精神实质和范围。这些变化和修饰包括没有限制的地方如化学结构、取代基、衍生物、中间产物、合成法、化学式和(或)本发明所用的方法除非另有指明，所有文献在这里都全部引为参考。参考文献Baker,H.,A.Sidorowicz，S.N.Sehgal，andC.Vezina.1978.Rapamycin(AY-22，989)，anewantifungalantibiotic.III.Invitroandinvivoevaluation.JAntibiot(Tokyo).31:539-45.Caufield.USPatentNo.5,023,262.1991.HydrogenatedRapamycinDerivatives.Caufield.WO92/05179.1992.CarboxylicAcidEstersofRapamycin.Eng.USPatentNo.4,401,653.1983.CombinationofRapamycinandPicibanilfortheTreatmentofTumors.Failli.EPO467606.1992a.RapamycinDerivatives.Failli.USPatentNo.5,120,842.1992b.SilylEthersofRapamycin.Failli.USPatentNo.5,177,203.1993.Rapamycin42-Sulfonatesand42-(N-Carboalkoxy)SulfamatesUsefulasImunosuppressieAgents.Higuchi,T.，andV.Stella.1987.Pro-drugsasNovelDeliverysystems.Hughes,P.,丄Musser，M.Conklin,andR.Russo.1992.Theisolation,synthesisandcharacterizationofanisomericformofrapamycin.TetrahedronLttrs.33:4739"4742.Kao.USPatentNo.5,120,725.1992a.BicyclicRapamycins.Kao.USPatentNo.5,120,727.1992b.RapamycinDimers.Martel,R.R.，丄Klicius,andS.Galet.1977.Inhibitionoftheimmuneresponsebyrapamycin,anewantifungalantibiotic.CanJPhysiolPharmacol.55:48-51..Mollison，K.USPatentNo.6,015,815.2000.Tetrazole-containingrapamycinanalogswithshortenedhalf-lives.Mollison,K.，A.LeCaptain,S.Burke，K.Cromack,P.Tarcha，Y.-C丄Chen，and丄Toner.USPatentApplicationPublication20030129215.2003.MedicaldevicescontainingrapamycinanalogsPaiva，N丄.，A丄.Demain，andM.F.Roberts.1991.Incorporationofacetate,propionate,andmethionineintorapamycinbyStreptomyceshygroscopicus.JNatProd.54:167-77.Roche,E.1987.BioreversibleCarriersinDrugDesign.AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress.Sehgal，S.N.USPatentNo.3,929,992.1975.RapamycinandProcessofPreparation.-32-CHICAGO\2265957.1ID\GZSehgal,S.N.USPatentNo.3,993,749.1976.RapamycinandProcessofPreparation.Sehgal,S.N.，H.Baker,andC.Vezina.1975.Rapamycin(AY-22,989)，anewantifungalantibiotic.II.Fermentation,isolationandcharacterization.JAntibiot(Tokyo).28:727-32.Surendra.USPatentNo.4,885,171.1989.UseofRapamycininTreatmentofCertainTumors.Vezina，C，A.Kudelski,andS.N.Sehgal.1975.Rapamycin(AY-22,989),anewantif-ungalantibiotic.I.Taxonomyoftheproducingstreptomyceteandisolationoftheactiveprinciple.JAntibiot(Tokyo).28:721-6.权利要求1、制备结构式I分子的方法，包含(a)将结构式为II分子与三氟甲磺酐反应生，产出结构式III的分子，(b)使结构式III分子和结构式IV分子起反应，其中，R1选自＝O(H，H)，和(H，OH)；R2和R5独立地选自H，-C(C＝O)R6，-C(C＝O)OR6，-C(＝O)NHR6和-C(＝S)OR6；R3选自＝O和OR5；或者R2和R3可以合在一起形成分子式A-C(R7)(R8)-O-B的部分，这里A是连接到连接在碳28上的氧的键，B是连接在如上定义的碳28上；R4选自H和C1-C4烷基；R6选自C1-C10烷基，C3-C6环烷基，芳基，杂环基；R7和R8独立选自H，C1-C6烷基，或者R7和R8一起构成＝O；R9和R10独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基，烷基环烯基，烷基环烷基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基，环烷基，环烷基烷基，环烷基环烷基，环烯基烷基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鎓，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza)，以及它们的组合。2、如权利要求l所述的方法，其特征在于，反应是在单一的锅里进行中。3、如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤a是在非亲核碱存在的条件下进行的。4、如权利要求3所述的方法，其特征在于，这里的非亲核碱由取代的吡啶、'二异丙基胺或吡啶组成的。5、如权利要求4所述的方法，其特征在于，取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。6、如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤a在溶液存在下进行的。7、如权利要求6所述的方法，其特征在于，溶液包括乙酸异丙酯或者二氯甲烷。8、如权利要求6所述的方法，其特征在于，由二氯甲垸组成的溶液在步骤b前或者步骤b中被交换成乙酸异丙酯。9、如权利要求1所述的方法，其特征在于，Rh)是H，R9是选自H、甲基、苯基中的一个。10、如权利要求l所述的方法，其特征在于，R9和Rh)都是H。11、如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤b是在溶液存在下进行的。12、如权利要求11所述的方法，其特征在于，溶液包含疏质子溶剂。13、如权利要求12所述的方法，其特征在于，这里的疏质子溶剂包含全氟己垸，a，a，a-三氟甲苯，戊垸，己烷，环己烷，甲基环己烷，萘烷，四氯化碳，二氧杂环己垸，氟三氯甲垸，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二异丙醚，二乙醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1,2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，六甲基磷酰胺，N—甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，环丁砜，二甲基亚砜，二异丙基乙胺，乙酸异丙酯，二氯甲烷，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亚丙酯。14、如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤b是在二异丙基乙胺和一种溶剂存在T进行的，所述溶剂选自乙酸异丙基酯，二氯甲烷，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃和乙腈。15、如权利要求l所述的方法，其特征在于，步骤b是在二异丙基乙胺和乙酸异丙酯或二氯甲烷中的任何一个存在下进行的。16、如权利要求1所述的方法，其特征在于，Ri是=0，R2是H，113是=0，R4是H。17、制备结构式V分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其特征在于，包括(a)将结构式VI的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>和三氟甲磺酸酐反应，得到结构式VII的分子，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(b)将结构式VII的分子与结构式IV的分子进行反应，这里结构式IV中，R9和Ru)独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基，烷基环烯基，垸基环垸基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基，环烷基，环烷基烷基，环烷基环烷基，环烯基垸基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza),和它们的组合。18、如权利要求17所述的方法，其特征在于，反应是在单一锅中进行的。19、如权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤a是在非亲核碱存在下进行的。20、如权利要求19所述的方法，其特征在于，这里非亲核碱包括取代的吡啶，二异丙基乙胺或吡啶。21、如权利要求20所述的方法，其特征在于，这里取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。22、如权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤a是在溶液存在下进行的。23、如权利要求22所述的方法，其特征在于，这里的溶液包括乙酸异丙酯盐或二氯甲烷。24、如权利要求22所述的方法，其特征在于，溶液包括二氯甲烷并且在步骤b之前或者步骤b中，被交换成乙酸异丙酯。25、如权利要求17所述的方法，其特征在于，Rn)是H，R9选自H、甲基、苯基。26、如权利要求17所述的方法，其特征在于，R9和Ru)都是H。27、如权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤b是在溶液存在下进行的。28、如权利要求27所述的方法，其特征在于，这里的溶液由疏质子溶剂组成。29、如权利要求28所述的方法，其特征在于，这里的疏质子溶剂包含全氟己綜，a，a，a-三氟甲苯，戊烷，己垸，环己烷，甲基环己垸，萘垸，四氯化碳，二氧杂环己烷，氟三氯甲垸，苯，甲苯，三乙胺，二硫化碳，二异丙醚，二乙醚，叔丁基甲基醚，氯仿，乙酸乙酯，1，2-二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，四氢呋喃，1,2-二甲氧基乙垸，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，2-丁酮，丙酮，六甲基磷酰胺，N—甲基吡咯烷酮，硝基甲垸，二甲基甲酰胺，乙腈，环丁砜，二甲基亚砜，二异丙基乙胺，乙酸异丙酯，二氯甲垸，二甲胺，N、N二甲基甲酰胺或者碳酸亚丙酯。30、如权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤b是在二异丙基乙胺和乙酸异丙酯或二氯甲烷中任存在下进行的。31、一种制备结构式m的分子的方法包含将结构式II的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>与三氟甲磺酸酐反应，这里，Ri选自-O(H，H),和(H,OH);R2和R5独立地选自H,-C(C=0)R6,-C(C=0)OR6，-C(=0)NHRe和-C(=S)OR6;R3选自=0和OR5;或者R2和R3可以合在一起分子式为A-C(R7)(R8)—O—B的部分，这里A是连接到连接在碳28上的氧的键，B是连接到按上面定义的碳28的键；R4选自由H和Ci-Q烷基；R6选自d-Cu)垸基,C3-C6环烷基，芳基和杂环基；R7和Rs独立选自H,d-C6烷基，或者R7和Rs合在一起构成=0。32、如权利要求31所述的方法，其特征在于，和三氟甲磺酸酐的反应是在非亲核碱存在下进行的。33、如权利要求32所述的方法，其特征在于，非亲核碱包括取代的吡啶，二异丙基乙胺或吡啶。34、如权利要求33所述的方法，其特征在于，这里取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2,4，6-三甲基吡啶。35、一种制备结构式I的分子的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>包含将结构式m的分子与结构式IV的分子反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>这里，R！选自-O(H,H)，和(H,OH)基团;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R2和R5独立地选自H，-C(O0)R6，-C(O0)0R6,-C(=0)NHR6和-C(-S)ORs;R3选自=0和OR5;或者R2和R3合在一起生成分子式为A-C(R7)(R8)—O—B的部分，这里A是连接到连接在碳28上的氧的键，B是i^接到按上面定义的碳28上的键;R4选自H和(VC4烷基；R6选自CH3u)烷基,C3-C6环烷基，芳基和杂环基；R7和Rs独立选自H,CKV烷基，或者R7和Rs合在一起构成=0;R9和Ru)独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环烷基、烷基，烷基环烯基，烷基环垸基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基,环烷基，环烷基烷基，环烷基环烷基，环烯基烷基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基，氧磷基，磷基，磷鐺，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza),甲硅垸基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza),和它们的组合。36、如权利要求35所述的方法，其特征在于，与结构式IV分子的反应是在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下进行的。37、如权利要求35所述的方法，其特征在于，Rh)是H，R9选自H、甲基或者苯基。38、如权利要求35所述的方法，其特征在于，R9和Rh)都是H。39、一种制备结构式vn的分子的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>包含将结构式VI的分子与三氟甲磺酸酐反应。40、如权利要求39所述的方法，其特征在于，和三氟甲磺酸酐的反应是在非亲核碱存在下进行的。41、如权利要求40所述的方法，其特征在于，非亲核碱包括取代的吡啶，二异丙基乙胺或吡啶。42、如权利要求41所述的方法，其特征在于，取代的吡啶包括2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶或者2，4，6-三甲基吡啶。43、一种制备结构式V的分子的方法，与结构式IV的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>进行反应，这里R9和Rn)独立选自H、链烯基、链烯基环烯基、链烯基环垸基、垸基，烷基环烯基，烷基环烷基，炔基，芳烷基，芳基，环烯基,环烷基，环烷基垸基，环垸基环垸基，环烯基垸基，杂环基，氮杂基，酰氨基，铵，氧杂，硫杂，磺酰基，亚硫酰基，磺胺基，磷酰基,氧磷基，磷基，磷鎗，酮基，酯，醇，氨基甲酸酯，尿素，硫代羰基，硼酸酯，硼烷，硼氮杂(boraza)，甲硅烷基，甲硅烷氧基，硅氮杂(silaza)，和它们的组合。44、如权利要求43所述的方法，其特征在于，与结构式IV的分子发生的反应是在三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基咪唑或者4-二甲基氨基吡啶存在下进行的。45、如权利要求43所述的方法，其特征在于，Ru)是H,R9选自H、甲基和苯基。46、如权利要求43所述的方法，其特征在于，R9和Ru)都是H。47、一种包含结构式I分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>和抗氧化剂的组合物，这里，Ri选自O(H,H)，和(H,OH);R2和R5独立地选自H,-C(C=0)R6,-C(O0)0R6,-C(=0)NHR6和-C(-S)OR6;R3自=0和OR5;或者R2和R3合在一起生成分子式为A-C(R7)(R8)—O—B的部分，这里A是连接到里那界在碳28上的氧的键，B是连接到按上面定义的碳28上的键;R4选自H和CrCf烷基；R6选自Q-Cu)垸基，C3-C6环垸基，芳基和杂环基；R7和Rs独立选自H,d-C6烷基，或者R7和Rg合在一起构成=O。48、如权利要求47所述的组合物，其特征在于，抗氧化剂包括3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)，DL-a-维生素E，没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯，3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或2-叔丁基-4-羟基苯甲醚，反丁烯二酸，或它们的组合。49、一种包含结构式V的分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和抗氧化剂的组合物。50、如权利要求49所述的组合物，其特征在于，抗氧化剂包括3，5-二叔丁基羟甲苯(BHT)，DL-a-维生素E,没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯，3-叔丁基-4-羟基苯甲醚，2-叔丁基-4-羟基苯甲醚，反丁烯二酸，6-二-叔丁基-4-乙基苯酚，2，6-二-叔丁基_4—甲氧基苯酚或它们的组合。全文摘要本发明公开了一步一锅法大规模制备唑他莫司(zotarolimus)和其它雷帕霉素衍生物的方法，本方法改进了现有的合成方法。在一个实施方式中，干燥的雷帕霉素溶解在乙酸异丙酯中。在冷却并加入2，6-二甲基吡啶后，在-30℃缓慢加入三氟甲磺酸酐。过滤除去盐。加入四唑，接着加入二异丙基乙胺。在室温保温后，浓缩产物并在硅胶柱上纯化，用THF/庚烷洗脱。收集产物，浓缩，用丙酮/庚烷柱纯化。将固体溶解在丙酮中，用丁基化的羟基甲苯处理，然后浓缩溶液。该过程用丙酮重复2次，以除去溶剂。在干燥前加入至少一种稳定剂如0.5％BHT。文档编号C07D498/18GK101331138SQ200680047310公开日2008年12月24日申请日期2006年12月12日优先权日2005年12月14日发明者彼得·邦,桑杰·凯伯克,楚龙·肖,沙莎·彼得,勇陈,马达普·大隆申请人:艾博特公司