四氢喹啉、其合成和其中间体的制作方法

专利名称：四氢喹啉、其合成和其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成可用作5HT2C激动剂或部分激动剂的化合物、其衍生 物的方法和其中间体。
背景技术：
精神分裂症困扰着近约5百万人。精神分裂症目前最普遍的治疗是'非 典型，抗精神病药，其兼具多巴胺(D2)和血清素(5-HT2A)受体拮抗作用。尽 管报道表明非典型抗精神病药在效力和副作用易发性方面相对于典型抗精 神病药有所改善，但是这些化合物似乎不足以治疗精神分裂症的所有症状， 并伴有成问题的副作用如体重增加(AUison， D. B.等人，Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696， 1999; Masand， P. S.， Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389， 2000; Whitaker, R.， Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2: 1-9， 2000)。非典型抗精神病药还以高亲合力与5-HT2c受体结合并且发挥5-HT2C 受体拮抗剂或反相激动剂的作用。体重增加是一种与非典型抗精神病药如 氯氮平和奥氮平有关的成问题的副作用，已经表明5-HT2c拮抗作用造成体 重增加。相反，已知5-HT2C受体的刺激导致食物摄取减少和体重降低 (Walsh等人，Psychopharmacology恵57-73， 1996; Cowen， P. J.等人， Human Psychopharmacology 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson， S.等人，ASPET摘要，2000)。多种证据支持5-HT2C受体激动或部分激动作为精神分裂症治疗手段 的作用。研究表明5-HT2c拮抗剂增加多巴胺的突触水平，在帕金森病动物 模型中有效(Di Matteo， V.等人，Neuropharmacology ^2: 265-272， 1998; Fox, S. H.等人，Experimental Neurology坦35-49， 1998)。由于精神分裂 症的阳性症状与多巴胺水平增加有关，因此具有与5-HT2c拮抗剂作用相反 作用的化合物如5-HT2c激动剂和部分激动剂应降低突触多巴胺水平。最近 的研究已经证明5-HT2C激动剂降低额前皮质和伏核中的多巴胺水平 (Millan， M. J.等人，Neuropharmacology ^2: 953-955， 1998; Di Matteo, V. 等人，Neuropharmacology 1195-1205， 1999; Di Giovanni, G.等人， Synapse ^f: 53-61,2000)，这些脑部区域被认为介导药物如氯氮平的关键抗 精神病作用。但是，5-HT2c激动剂不降低紋状体中的多巴胺水平，紋状体 是与锥体束外副作用最密切相关的脑区域。此外，最近的研究证明5-HT2C 激动剂降低腹侧被盖区(VTA)中的放电(firing)，但是在黑质中无该作用。 5-HT2C激动剂在中脑边缘(mesolimbic)路径中相比在黑质紋状体路径中的 差别作用提示5-HT2c激动剂具有边缘选择性，并且不太可能产生与典型抗 精神病药有关的锥体束外副作用。发明概述如本文中所述，本发明提供了制备具有作为5HT2c激动剂或部分激动 剂活性的化合物的方法。这些化合物可用于治疗精神分裂症、精神分裂样 障碍、分裂情感性障碍、妄想性障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱 导的精神病、与阿尔茨海默痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、 与Lewy体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失、与阿尔茨海默病有关的智 力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作(mood episodes)、焦虑症、 适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性功能障碍、胃肠道病 症、肥胖或与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷。该类化合 物包括式I的那些化合物或其可药用的盐<formula>formula see original document page 15</formula> 其中=^表示单键或双键； n是0、 l或2;R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-OC^全氟代烷基； 各R独立地是氢或d_6烷基；W和114一起形成饱和或部分不饱和的4-8-元环，其中所述环任选^皮1-3个独立地选自卣素、-R或-OR的基团所取代；且 R5、 R6和R7各自独立地是-R。本发明还提供了可用于制备该类化合物的合成中间体。某些实施方案的详细描述 本发明的方法和中间体可用于制备例如Ramamoorthy的国际专利申 请PC17US03/12747 (国际公开号为WO 03/091250)中所述的化合物，将该 专利申请全部引入本文作为参考。在某些实施方案中，本发明的化合物一 般是按照以下所示的流程图I制备的流程

图1<formula>formula see original document page 16</formula>在上面的流程图I中，各Ra独立地是氢或适宜的羧基保护基，n、 PG1、 PG2、 R1、 R2、 R7、 CGa和CGb各自的定义如下文以及本文所述的类和亚 类中所述。一方面，本发明提供了根据上面流程图I中所述的步骤制备对映体富 集形式的式E、 D、 C、 B、 A和II的顺式-l，2-二取代的手性环戊烷化合物 的方法。在本发明各式的化合物中，1^和112的定义如上文针对式1的化合 物所述，各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -(^_6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基，其中各R独立地是氢或d-6烷基。在步骤S-l中，通过携带互补偶联基团CGa和CGb的碳中心之间的式H的化合物与式G的化合物偶联。适宜的偶联反应是本领域普通技术人员众所周知的，通常涉及为吸电子基团的偶联基团(例如，Cl、 Br、 I、 OTf等)之一以便所得的极性碳-CG键易于进行富电子金 属(例如，低价钯类)的氧化加成和为电正性基团的互补偶联基团(例如，硼 酸类、硼酸酯类、硼烷类、锡烷类、硅烷基类、锌类、铝类、镁类、锆类 等)以便携带电正性偶联基团的碳易于转移至其它电正性种类(例如，Pdu-IV 类或NiIWV类)。示例性的反应包括在Afeto/-Cato(w</OoM-0 "/;/i>ig 及縱"V^， A. de Meijere和R Diederich编辑，第2版，John Wiley & Sons, 2004中所述的那些反应。在某些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼 酸、硼酸酯或硼烷。在另一些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼酸酯。 在另外一些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼酸。在某些实施方案中， 式G化合物中的CGb是Br、 I或OTf。在另一些实施方案中，式G化合 物中的CGb是OTf。在某些实施方案中，转化是由钯类催化的。在另一些 实施方案中，如Jaroch等人，美国专利6,391,887的实施例15中所述的那 样进行反应。式H、 F和E中的P^基团是适宜的氨基保护基。适宜的氨基保护基 在本领域中是众所周知的，包括在/V她"/"g G>o"/w /w Org做/c外w幼^s， T. W. Greene和P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons, 1999中详述的 那些，将其全部引入本文作为参考。适宜的氨基保护基连同其所连接的 -NH-部分包括但不限于芳烷基胺类、氨基曱酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类 等。式H、 F和E的PG1基团的实例包括叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰 基、曱氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、节氧基羰基 (CBZ)、烯丙基、千基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、 二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、新戊酰 基等。在某些实施方案中，式H、 F和E的化合物中的P&基团是叔-丁氧 基羰基、乙氧基羰基、新戊酰基或乙酰基。在另一些实施方案中，式H、 F和E的化合物中的PGi基团是新戊酰基。如上文一般性定义的那样，式G、 F和E的Ra基团对于各式而言独立地是氢或适宜的羧基保护基。适宜的羧基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那些。适宜的g保护基连同它们所连接的 羧酸基(carboxylate)部分包括但不限于任选被取代的d-6脂族酯类、任选 被取代的芳基酯类、硅烷基酯类、活性酯类、酰胺类、酰肼类等。该类酯 基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、节基和苯基 酯，其中各基团任选被取代。另一些适宜的被保护的羧酸包括噁唑啉类和 原酸酯类。在某些实施方案中，式G、 F或E任意一个中的Ra基团是曱基、 乙基或千基。在另一些实施方案中，式G、 F或E任意一个中的Ra基团是 乙基。在步骤S-2中，式F的环戊烯基烯烃以不对称方式被氢化，从而得到 对映体富集形式的式E的手性环戊烯类。本文中所用的术语"对映体富集" 表示其混合物中存在的对映体比例不是l:l。在某些实施方案中，不对称氢 化是用适宜的手性催化剂催化的。在某些实施方案中，手性催化剂是包含 过渡金属类和适宜手性配体的复合物。在某些实施方案中，过渡金属类是 后过渡金属(例如，Ru、 Rh、 Pd、 Ir或Pt类)。在另一些实施方案中，过 渡金属类是铑或钌类。在某些实施方案中，手性配体含有能结合过度金属 类的磷部分(例如，膦或亚礴酸基(phosphite)部分)。在另一些实施方案中， 手性配体含有能结合过渡金属类的烯烃部分。在另外一些实施方案中，手 性配体含有能结合过渡金属类的卡宾(carbeiie)部分。用于不对称氢化的适 宜的手性配体在本领域中是众所周知的；参见例如，5^"oc&w&《o; 0/ 6 rgaw/c CV 附"朋^fe， E. L. Eliel和S. H. Silen， 1994， John Wiley and Sons;爿5^附附"尸/c CW"(vs/s /w Org做/c 5)vi幼m/51， R. Noyori， 1994， John Wiley and Sons; X. Cui和K. Burgess， C7^附.及ev.巡:3272-3296 (2005);和W. Tang 和X. Zhang， C&肌及ev. 103:3029-3069(2003)。另外一些示例性的手性配体 包括但不限于JosiPhos型、MandyPhosTM型、WalPhos型、TaniaPhosTM 型、RoPhos型、DIPAMP型、Butiphane型、BPE型、QUINAP型、BINAP 型、NorPhos型、MonoPhosTM-型、TunePhos型、MalPhos型、DuPhos 型、PHOX型、KetalPhos-型、f-KetalPhos型、TangPhos型、BIPHEP型、ferrotane型、Binaphane型、f-Binaphane型、Binapine型、FAP型、 MOP型、DIOP型、ChiraPhos型、BPPM型和BICP型。本文中所用的术语"不对称氢化"是指产生对映体富集的手性产物的 非手性或手性底物的氢化。在某些实施方案中，不对称氢化是用含过渡金 属的手性物质类催化的。本领域普通技术人员应当意识到式F的C02Ra部分在氢化过程中可以是被保护的形式(即，其中Ra是适宜的羧基保护基)，或者可以在氢化前被 去保护以产生游离羧酸(即，其中Ra是氢)。本领域普通技术人员还应当意 识到其中Ra是可以通过氢化被裂解的保护基，Ra的裂解和环戊烯基烯烃 的不对称氢化可以相伴发生。本领域普通技术人员应当意识到可以对不对称氢化进行调整以提供具有与所述立体化学相反的立体化学的对映体富集形式的式E、 D、 C、 B、 A和II的化合物。在某些实施方案中，式E、 D、 C、 B、 A和II化合物的 一种对映体在基本上没有其它立体异构体的情况下被形成。本文中所用的 "基本上没有"是指该化合物由显著更高比例的一种对映体组成。在另一 些实施方案中，存在至少约98%重量的所需对映体。还本发明另外一些实 施方案中，存在至少约99%重量的所需对映体。该类对映体可以用包括高 效液相色谦法(HPLC)和手性盐拆分在内的本领域技术人员已知的任意方 法被从外消旋混合物中分离出来或者可以用本文所述的方法来制备。在步骤S-3中，将对映体富集的式E化合物环化，从而形成对映体富 集的式D化合物。在式E中的Ra基团是适宜的羧基保护基的情况中，本 领域普通技术人员应当意识到的是根据PGi和Ra的选择，可以在将这 些保护基之一或二者都裂解之前进行环化。类似地，这些保护基之一或二 者的裂解可以与环化相伴发生。或者，可以在环化后进行PGi的裂解。本 领域普通技术人员还应当意识到的是根据存在或不存在PGi和R"乂及 PG1和Ra的选择，内酰胺形成可以自发进行。本领域普通技术人员还应当 意识到可以用碱催化或者用酸(路易斯酸或布郎斯台德酸)催化热诱导内酰 胺形成。在步骤S-4中，用适宜的还原剂将式D的内酰胺羰基部分还原，从而 得到式C的化合物。适宜的还原剂是本领域普通技术人员众所周知的，包 括各种金属氢化物(例如，氩化铝、硼氢化物等)等。用于促进这种类型的 还原的条件在本领域中是众所周知的，例如参见Com/7"/^附/ve Orgam'c 7Wmsyiw附aiV ws1， R. C. Larock，第2版，John Wiley & Sons, 1999。在步骤S-5中，式C化合物的N-烷基化提供了其中n是0、 l或2且 PG2是适宜的氨基保护基的式B化合物。适宜的氨基是本领域普通技术人 员众所周知的，其定义如上文针对式H、 F和E化合物中PGi基团所述。 在某些实施方案中，该N-烷基化用2-甲基-2-噁唑啉在催化量的酸的存在 下进行，从而获得其中n是l且PG^是乙酰基的式B化合物。普通技术人 员应当意识到PG1和PG2可以相同或不同。在步骤S-6中，除去式B化合物中的PG^呆护基，从而获得其中n是 0、 1或2的式A的二氨基化合物。在某些实施方案中，通过酸解(包括酸 促进的水解)除去式B化合物中的PGZ基团。应当意识到的是，在通过用 酸处理除去式B化合物中的PGZ基团后，形成包含式A化合物的盐和去保 护中所用的酸。例如，如果通过用酸如三氟乙酸处理除去式B化合物中的 PG2基团，则所得的二氨基化合物将以其三氟乙酸盐的形式^f皮形成。本领 域普通4支术人员应当意识到许多酸都可用于除去对酸不稳定的氨基保护基 (参见例如Greene， 1999)，因此包括式A化合物的许多盐形式。在另一些实施方案中，通过碱水解除去式B化合物中的PGZ基团。本 领域普通技术人员应当意识到许多碱可用于除去对碱不稳定的氨基保护基 (参见例如Greene, 1999)。在步骤S-7中，用其中R"是氢或Cw烷基的式R7CHO的醛或用适宜 的曱醛等价物处理式A的化合物，从而获得其中ii是0、 1或2且R"是氢 或Cw烷基的式II化合物。这种类型的环化在本领域中是众所周知的，例 如参见E. D. Cox和J. M. Cook， C7^肌及ev.丝:1797-1842， 1995; M. Chrzanowska和M. D. Rozwadowska C7^附.及ev.座:3341-3370， 2004; J. Royer等人，C^e附.及e仏1M:2311-2352， 2004;和B. E. Maryanoff等人，Oie附.及ev. 104:1431-1628， 2004。本领域普通4支术人员应当意识到许多反 应条件可用于促进这类反应，因此包括许多反应条件。例如，该反应可以 在进行或不进行热刺激、使用或不使用酸催化(包括路易斯酸和布郎斯台德 酸)、使用或不使用除去或分离缩合水的手段(例如Dean-Stark捕获，分子 篩)的情况下、在质子或非质子介质中进行。本领域普通技术人员应当意识到用于以上转化的适宜的甲醛等价物包 括但不限于低聚甲醛、二曱氧基曱烷和l,3，5-三噁烷。本领域普通技术人员应当意识到可以用适宜的酸处理通过本发明的方 法制备的式II化合物，从而形成其盐。在某些实施方案中，用HC1处理式 II化合物，从而形成其盐酸盐。根据一个实施方案，式H、 F、 E、 D、 C、 B、 A和II中的I和R2 基团各自独立地是R基团。根据另一个实施方案，式H、 F、 E、 D、 C、 B、 A和II中的W和I^基团之一是氢。根据另外一个实施方案，式H、 F、 E、 D、 C、 B、 A和II中的I^和R2基团均是氢。本文中所用的术语"部分不饱和"是指在环原子之间包括至少一个双 键或三键的环部分。术语"部分不饱和"包括具有多个不饱和部位的环， 但是不包括芳族部分。本文中所用的术语"芳族"表示根据Htickel的理论 具有环离域4n+2 7T -电子系统的化合物或部分。根据另一方面，本发明提供了制备式II化合物或其可药用盐的方法<formula>formula see original document page 21</formula>其中n是0、 l或2;R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d_6全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氩或Cw烷基；且R7是-R，该方法包括以下步骤 (a)提供式A的化合物:其中n是O、 l或2;R1和R2各自独立地是闺素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d_6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基；且 各R独立地是氢或d-6烷基， 和(b)将所述的式A的化合物与式R7CHO的醛或适宜的甲醛等价物反应，从 而形成式II的化合物。这种类型的环化在本领域中是众所周知的，例如参见E. D. Cox和J. M. Cook, C7^附.i ev. 2f :1797-1842， 1995; M. Chrzanowska和M. D. Rozwadowska C7^附.及ev.巡:3341-3370， 2004; J. Royer等人，C&附.i ev. 104:2311-2352， 2004;和B. E. Maryanoff等人，C7^附.及ev. 104:1431-1628, 2004。本领域普通技术人员应当意识到许多反应条件可用于促进这类反应， 因此包括许多反应条件。在某些实施方案中，该反应是用热刺激进行的。 在另一些实施方案中，该反应是用酸催化进行的。在另外一些实施方案中， 该反应是用除去或分离缩合水的手段(例如，Dean-Stark捕获，分子篩)进 行的。根据一个实施方案，上面的步骤(b)是用含水曱醛进行的。在某些实施 方案中，以足以消耗式A化合物的量加入含水曱醛。在某些实施方案中， 相对于式A化合物而言，以至少约O.卯摩尔当量的量、以约0.90摩尔当 量至约1.10摩尔当量的量或以约l.O摩尔当量至约1.05摩尔当量的量加入根据另一个实施方案，步骤(b)是用曱醛等价物进行的。在一些实施方 案中，以固体形式向反应溶剂中加入甲醛等价物，从而形成反应混悬液， 或者可以将固体甲醛等价物混悬于反应溶剂中并将其加入反应混合物中。 在另一些实施方案中，用低聚曱醛作为曱醛等价物并以足以消耗式A化合 物的量加入。在一些实施方案中，相对于式A化合物而言，以至少约0.卯 摩尔当量的量、以约O.卯摩尔当量至约1.10摩尔当量的量或以约l.O摩尔 当量至约1.05摩尔当量的量加入低聚甲醛。在某些实施方案中，低聚甲醛为固体形式。适用于所述反应的低聚曱 酪可以以小球(或其它粒状形式)和粉末形式由许多供应商处商购获得，供 应商例如奥尔德利希(Aldrich)公司、弗路可(Fluka)公司、赛拉尼斯 (Celanese ChemicalsV〉司、贝克(J.T. Baker)z〉司、马力科德(Mallinckrodt Laboratory Chemicals)公司、密杰(Miljac Inc.)乂〉司、塞歌(Sego Int. Corp.) 公司、光语化学制造(Spectrum Chemicals Mfg.)公司、专业化学总7>司 (Total Specialty Chemicals Inc.)、美国化学公司(US Chemicals Inc.)、瑞德 汉(Riedel-de Haen)公司、艾可有机(Acros Organics)公司、PB化学(Pfaltz & Bauer Chemicals)公司、德维多斯(Derivados)公司、兰开斯特合成 (Lancaster Synthesis)公司和EM科学(EM Science)公司。某些适宜的粉末 形式在200目筛上有至少约10%的颗粒被截留。如上文针对式II化合物所一般定义的那些，n是0、 l或2。因此，本 发明提供了制备式IIa、 lib或lie中任意一个的化合物的方法IIa lib lie其中R1、 R2、 ！^和n各自的定义如上文和本文中所述。根据另一个实施方案，本发明提供了制备式A化合物的方法:其中n是0、 l或2;r1和W各自独立地是卣素、-cn、苯基、-r、 -or、 -<:1_6全氟代烷基或-0<:1.全氟代烷基；且 各r独立地是氢或烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式B的化合物其中n是0、 l或2;r1和W各自独立地是卣素、-cn、苯基、-r、 -or、 -<:1_6全氟代烷基或-0<:1-6全氟代烷基； 各r独立地是氢或c^烷基；且 PG"是适宜的氨基保护基， 和(c)将所述式B的化合物去保护，从而形成所述的式A化合物。如上文一般性定义的那样，式B化合物中的PG"基团是适宜的氨基保 护基。适宜的氨基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999) 中详述的那些。适宜的氨基保护基连同与其所连接的-nh-部分包括但不限 于芳烷基胺类、氨基甲酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类等。在某些实施方案中，式B化合物中的PG"基团选自叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、曱 氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、千氧基羰基(CBZ)、 烯丙基、千基(Bn)、贫基曱基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰 基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯曱酰基或新戊酰基。在另 一些实施方案中，式B化合物中的PGZ基团选自乙酰基、氯乙酰基、二氯 乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、新戊酰基或三氟乙酰基。在另外一些 实施方案中，式B化合物中的氨基保护基是乙酰基。根据另一个实施方案，本发明提供了制备式B化合物的方法其中n是0、 l或2;R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氢或C^烷基；且 PGZ是适宜的氨基保护基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式C的化合物其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 全氟代烷基或-OC全氟代烷基；且 各R独立地是氩或CV6烷基，和(b)将所述式C的化合物烷基化，从而形成式B的化合物。在某些实施方案中，上面步骤(b)的烷基化是通过将所述式C的化合物与式w t^的化合物反应来实现的，其中所述反应是在适宜的介质中进行的，其中 n是0、 l或2;PG"是适宜的氨基保护基；且 W是适宜的离去基团。如上文所定义，1^是适宜的离去基团。适宜的离去基团在本领域中是 众所周知的，例如参见^4Jv朋cW C7^挑/"o;， J. March,第5版，John Wiley and Sons, 2000。该类离去基团包括但不限于卣素、烷氧基、磺 酰氧基、任选被取代的烷基磺酰氧基、任选被取代的链烯基磺酰氧基、任 选被取代的芳基磺酰氧基和重氮基部分。适宜的离去基团的实例包括氯、碘、溴、氟、甲磺酰氧基(曱烷磺酰氧 基)、对-曱苯磺酰氧基(曱苯磺酰氧基)、三氟曱磺酰氧基(三氟曱基磺酰氧 基)、硝基-,酰氧基(硝苯磺酰氧基)和溴-苯磺酰氧基(溴代苯磺酰氧基)。 在某些实施方案中，U是卤素。在另一些实施方案中，1^是任选^f皮取代的 烷基磺酰氧基、任选被取代的链烯基磺酰氧基或任选被取代的芳基磺酰氧 基。根据另一个实施方案，适宜的离去基团可以在反应介质内原位产生。即，式"2 t^的化合物中的1^部分可以由适宜的前体原位产生。由各 种前体原位产生离去基团在本领域中是众所周知的，例如参见March (2000)。如上文一般性定义的那样，式W t。的化合物中的PGZ基团是适 宜的氨基保护基。适宜的氨基保护基在本领域中是众所周知的，包括在 Greene (1999)中详述的那些。适宜的氨基保护基连同其所连接的-NH-部分包括但不限于芳烷基胺类、氨基甲酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类等。在某H些实施方案中，式PG^t^的化合物中的PGZ基团选自叔-丁氧基羰基 (BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(AUoc)、 苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、 氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。在另一些实施方案中，式w "T^的化合物中的PG"基 团选自乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、新戊酰基或三氟乙酰基。在另外一些实施方案中，式PG2' tU的化合物中的氨基保护基是乙酰基。在某些实施方案中，步骤(b)的烷基化反应涉及用式c化合物中的氨基部分置换离去基团。在某些实施方案中，这种烷基化反应是在不存在任何 另外的碱的情况下进行的。在某些实施方案中，这种烷基化反应是在存在 适宜的碱的情况下进行的。在某些实施方案中，步骤(b)的烷基化反应是在适宜的介质中进行的。剂混合物。适宜的溶剂可以溶解一种或多种反应组分，或者，适宜的溶剂 可促进一种或多种反应组分的混悬。可用于本发明的转化的适宜的溶剂的 实例有质子溶剂(例如，醇类、水)、卤化烃类、醚类、酯类、芳族烃类、 其它极性或非极性非质子溶剂或上述溶剂的混合物。该类混合物包括例如质子和非质子溶剂的混合物(例如，苯/曱醇/7&苯/水；二甲氧基乙烷/水等)。 这些和其它该类适宜的溶剂以及其混合物在本领域中是众所周知的，例如 参见March (2000)。根据又一个实施方案，还可以使用一种或多种试剂作为适宜的溶剂。 例如，如果在所述反应中使用有枳减如三乙胺或二异丙基乙基胺，除作为 碱化试剂的作用外，其还可作为溶剂。在另一些实施方案中，上面步骤(b)的烷基化是通过将所述式C的化合物与<formula>formula see original document page 28</formula>在存在适宜的酸的情况下反应从而形成其中n是1且PGZ是乙 酰基的式B化合物来实现的。该类适宜的酸在本领域中是众所周知的，包 括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸或高氯酸，或有机酸， 例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸、低级烷基 磺酸或芳基磺酸。在某些实施方案中，上面步骤(b)的烷基化是通过将所述式C的化合物与<formula>formula see original document page 28</formula>在存在对-甲苯磺酸的情况下进行反应来实现的。在另 一些实施方案中，用于提供式B化合物的式C化合物的烷基化是 利用还原性烷基化操作来进行的，该操作包括亚胺的形成和其氢化物还原， 该还原通过将式C的氨基化合物与适宜的含羰基化合物(通常为醛类)和适 宜的还原剂(例如，NaBBbCN，NaHB(OAc)3)反应来进行。这种类型的还原 性烷基化反应在本领域中是众所周知的，例如参见Larock (1999)。 本发明的另 一方面提供了制备式C化合物的方法<formula>formula see original document page 28</formula> CR1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；且 各R独立地是氢或Cw烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式D的化合物<formula>formula see original document page 28</formula> D其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -C-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；且各R独立地是氢或d—6烷基，和(b)用适宜的还原剂处理所述式D的化合物，从而形成式C的化合物。适宜的还原剂是本领域普通技术人员众所周知的，包括各种金属氢化 物(例如，氢化铝、硼氢化物等)等。用于促进这种类型的还原的条件在本 领域中是众所周知的，例如参见Larock(1999)。在某些实施方案中，还原 剂选自氢化铝类或硼氢化铝类。在另一些实施方案中，还原剂选自LiAlH4、 NaAlH4、 LiHAl(OMe)3、 BH3或NaBH4。在另外一些实施方案中，还原剂 是LiAlH4。根据另一个实施方案，本发明提供了制备式D化合物的方法R1和W各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cw全氟代烷基或-OC全氟代烷基；且 各R独立地是氢或d_6烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式E的化合物其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氩或d_6烷基；其中:Pd是适宜的氨基保护基； Ra是氢或适宜的羧基保护基， 和(b)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物。如上文所定义的那样，式E中的P^基团是适宜的氨基保护基。适宜 的氨基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那 些。适宜的氨基保护基连同其所连接的-NH-部分包括但不限于芳烷基胺 类、氨基曱酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类等。在某些实施方案中，式E中 的PGi基团选自叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙 氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、 芴基甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯 基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基或新戊酰基。在另一些实施方案中，式 E中的PGi基团选自叔-丁lL&羰基、乙氧基羰基、新戊酰基或乙酰基。在 另一些实施方案中，式E中的P^基团是新戊酰基。如上文所定义，式E中的Ra基团是氢或适宜的羧基保护基。适宜的 羧基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那 些。适宜的羧基保护基连同其所连接的羧酸基部分包括但不限于任选被取 代的CL6脂族酯类、任选被取代的芳基酯类、硅烷基酯类、活性酯类、酰 胺类、酰肼类等。在某些实施方案中，式E中的Ra基团选自曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基和苯基，其中各基团任选被取代。另 一些适宜的被保护的羧酸包括噁唑啉类和原酸酯类。在某些实施方案中， 式E中的Ra基团选自甲基、乙基或千基。在另一些实施方案中，式E中的Ra基团是乙基。在另外一些实施方案中，式E中的Ra基团是氢。在式E中的Ra基团是适宜的羧基保护基的情况中，本领域普通技术人员应当意识到的是根据PGi和Ra的选择，可以在将这些保护基之一或二者都裂解之前进行环化。类似地，这些保护基之一或二者的裂解可以 与环化相伴发生。或者，可以在环化后进行p&的裂解。本领域普通技术人员还应当意识到的是根据存在或不存在PG1和Ra以及PG1和Ra的选择，内酰胺形成可以自发进行。本领域普通技术人员还应当意识到可以用 碱催化或者用酸(路易斯酸或布郎斯台德酸)催化热诱导内酰胺形成。在某些实施方案中，环化是用碱催化进行的。在另一些实施方案中，环化是用酸催化进行的。在某些实施方案中，环化是在存在含水H2S04的 情况下进行的。在另一些实施方案中，环化是在加热情况下进行的。在某 些实施方案中，环化是用加热至约85'C来进行的。在另一些实施方案中， 环化是在存在酸的情况下用加热来进行的。在某些实施方案中，环化是在 存在含水H2S04的情况下于约85C进行的。在某些实施方案中，本发明提供了制备对映体富集形式的式E化合物 的方法其中:R1和W各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -(:1_6全氟代烷基或-0€全氟代烷基； 各R独立地是氬或d_6烷基； PGi是适宜的g保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式F的化合物其中R1和R2各自独立地是面素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d_6全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氢或d.6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基， 和(b)将所述式F的化合物以不对称方式氢化，从而获得对映体富集形式的所 述式E的化合物。如上文所定义的那样，式F中的PGi基团是适宜的氨基保护基。适宜 的氨基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那 些。适宜的氨基保护基连同其所连接的-NH-部分包括但不限于芳烷基胺 类、氨基曱酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类等。在某些实施方案中，式F中 的P&基团选自叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、曱氧基羰基、三氯乙 氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、 芴基曱基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯 基乙酰基、三氟乙酰基、苯曱酰基或新戊酰基。在另一些实施方案中，式 F中的P^基团选自叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基、新戊酰基或乙酰基。在 另一些实施方案中，式F中的P^基团是新戊酰基。在某些实施方案中，不对称氢化是用适宜的手性催化剂催化的。在某 些实施方案中，手性催化剂是包含过渡金属类和适宜手性配体的复合物。 在某些实施方案中，过渡金属类是选自Ru、 Rh、 Pd、 Ir或Pt类的后过渡 金属类。在另一些实施方案中，过渡金属类是铑或钌类。在某些实施方案中，手性催化剂是预先形成的手性配体和适宜过度金 属类的复合物。在某些实施方案中，在手性催化剂是预先形成的手性配体 和适宜过度金属类的复合物的情况中，手性催化剂选自 [((及,及)隱Me-Butiphane)-Rh(COD)]BF4或[((&5>Me-MalPhos)-Rh(COD)]BF4 (见表I)。在某些实施方案中，手性催化剂是通过将手性配体与适宜的过渡金属 类结合形成的。在其中手性催化剂是通过将手性配体与适宜的过渡金属类结合形成的实施方案中，该过渡金属类选自Rh(COD)2S03CF3 (其中 "COD"表示1，5-环辛二烯)、Rh(NOR)2BF4(其中"NOR"表示二环[2.2.1-庚-2，5烯，即，降冰片二烯)、Ru(COD)(Me画烯丙基)2(其中"Me誦烯丙基"表示2-甲基烯丙基)、[RuCl2(对-曱基异丙基甲苯)12或[RllCl2(C6H6)]2。在其中手性催化剂是通过将手性配体与适宜的过渡金属类结合形成的另一些 实施方案中，该过渡金属类选自Rh(COD)2S03CF3或Rh(NOR)2BF4。在 其中手性催化剂是通过将手性配体与适宜的过渡金属类结合形成的某些实 施方案中，该手性配体含有磷部分(例如，膦或亚磷酸基部分)。在另一些 实施方案中，该手性配体含有能结合过渡金属类的烯烃部分。在另外一些 实施方案中，该手性配体含又能结合过渡金属类的卡宾部分。用于不对称 氢化的适宜手性配体在本领域中是众所周知的；参见，例如， 5Vem c/^附/5^/y o/ O 附"做fife， E. L. Eliel和S. H. Silen， 1994， JohnWiley and Sons; /4s戸附CZc CW"/"/s i>i Orgaw/c外w幼es^， R. Noyori， 1994， John Wiley and Sons; X. Cui和K. Burgess, 及ev. 105:3272-3296(2005);和W. Tang和X. Zhang, C7^附.及ev.巡:3029画3069 (2003)。该类 手性配体可例如从索维斯(Solvias)公司或星玛-奥尔德利希(Sigma-Aldrich) 公司商购获得，或者可以用本领域普通技术人员已知的方法制备。手性配 体的另一些实例包括但不限于JosiPhos型、MandyPhosTM型、WalPhos國 型、TaniaPhos 型、RoPhos型、DIPAMP型、Butiphane型、BPE型、 QUINAP型、BINAP型、NorPhos型、MonoPhosTM型、TunePhos型、 MalPhos型、DuPhos型、PHOX型、KetalPhos型、f-KetalPhos型、TangPhos 型、BIPHEP型、ferrotane型、Binaphane型、f-Binaphane型、Biiiapine 型、FAP型、MOP型、DIOP型、ChiraPhos型、BPPM型和BICP型。 在某些实施方案中，该手性配体是JosiPhos型或TaniaPhosTM型。在某些实施方案中，该手性配体选自表I中所述的那些。在另一些实 施方案中，手性配体选自JosiPhos J002-l、 J002漏2、 J216-l、 J216-2、 J202画2 或TaniaPhos T001-l (见表1)。在另外一些实施方案中，手性配体是 JosiPhos J216-l或J216-2 (见表1)。代表性催化剂_ Me^^X"|+ BF4—[((f ,R)-Me-Butiphane)-Rh(COD)]BF4 代表性配体JosiPhos型J001-l: !^Ph，R'-环己基J002國l: R=Ph，R'=t-BuJ002-2: R=Ph， R，4-Bu[立体化学与所描述的立体化学相反J003-l: R-环己基，R'-环己基J005-l: R-Ph，R^3，5-二曱基苯基 J006-l:议=3，5-二(三氟甲基)苯基，R，-环己基J007-l: 11=3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，R'-环己基J008-l: R-3，5-二(三氟曱基)苯基，R'-3，5-二曱基苯基 J009-l:议=环己基，R，-t-BuJ011-l: R-4-三氟曱基苯基，R'-t-BuJ012画l: R-对-甲苯基，R'=t-BuJ013-l: R-3，5-二曱基-4-曱氧基苯基，R'=t-BuJ015-2: R-2-呋喃基，化=环己基[立体化学与所描述的立体化学相反J031-l: R-苯基，Rb环戊基J202-2: R-4-曱氧基苯基，R'^-Bu [立体化学与所描述的立体化学相反]J211國l: R-2-曱基苯基，R'-t画Bu~1+Me0 j Rh(COD) V^j —Me[((S,S)-Wle-MalPhos)-Rh(COD)]BF4BF4J212-2 J216-l J216-2R-l呋喃基，R^t-Bu [立体化学与所描述的立体化学相反
R-l-萘基，R1 =t-BuR-l-萘基,R' =t-Bu [立体化学与所描述的立体化学相反H "CH3WalPhos型W003-l W006画l W008-lR=Ph， 11'=环己基R=Ph， R'-3，5-二曱基苯基R-环己基，R'-3，5-二(三氟甲基)苯基TaniaPhosTM型T001-l: !^二甲基氨基，R，-Ph，R"-Ph T002-l:议=二甲基氨基，11'=环己基，R'^环己基"R PR"2MandvPhosTM型 M001-l: J^二甲基氨基，R^Ph，R"-Ph M002-l: !^二甲基氨基，R^Ph，R"-环己基 M004-l: 11=二甲基氨基，R'=Ph， R"-3，5-二曱基-4-曱氧基苯基Et'PEt Et， (f ,R)-Et-BPEPPh2PPh2PPh2:P-NMe2(R)-Q画AP(S)-BINAP(+)-NorPhos(R)-MonoPhosTM<formula>formula see original document page 36</formula>
如上文所定义，式F中的Ra基团是氢或适宜的羧基保护基。本领域普 通技术人员应当意识到式F中的C02Ra部分在氢化过程中可以是^皮保护的 形式(即，其中Ra是适宜的羧基保护基)，或者可以是游离羧酸(即，其中 Ra是氢)。在某些实施方案中，Ra在氢化过程中是氢。在另一些实施方案 中，Ra在氢化过程中是适宜的羧基保护基。适宜的羧基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那些。适宜的J^J^f呆护基连 同其所连接的羧^部分包括但不限于任选被取代的C^脂族酯类、任选 被取代的芳基酯类、硅烷基酯类、活性酯类、酰胺类、酰肼类等。在某些 实施方案中，式F的化合物中的PG"基团选自曱基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、苄基和苯基酯，其中各基团任选被取代。另一些适宜的被 保护的羧酸包括巧恶唑啉类和原酸酯类。在某些实施方案中，式F中的PG2 基团是甲基、乙基或苄基。在另一些实施方案中，式F中的PGZ基团是乙 基。本领域普通技术人员还应当意识到其中Ra是可通过氢化被裂解的保护基，Ra的裂解和环戊烯基烯烃的不对称氢化可以相伴发生。在某些实施方案中，Ra是适宜的羧基保护基，其在氢化前被除去。在 另一些实施方案中，Ra是碱可裂解的保护基，其在氢化前被除去。在另外 一些实施方案中，Ra是乙基，其在氢化前被除去。在另外一些实施方案中， Ra是乙基，其在氢化前通过用KOH处理而被裂解。在某些实施方案中，不对称氢化是在升高的温度下进行的。在另一些实施方案中，该反应是在约30'C至约80X:的温度下进行的。在另外一些实 施方案中，该反应是在约30。C的温度下进行的。在另外一些实施方案中， 该反应是在约50'C的温度下进行的。在另外一些实施方案中，该反应是在 约80'C的温度下进行的。在某些实施方案中，不对称氢化可以在升高的压力下进行。在某些实 施方案中，该反应是在约225 psi至450 psi的压力下进行的。在另一些实 施方案中，该反应是在约225psi的压力下进行的。在另一些实施方案中， 该反应是在约450 psi的压力下进行的。在某些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一 占混合物至少 25。/。的对映体混合物形式的式E的化合物。在另一些实施方案中，不对称 氩化提供了其中对映体之一 占混合物至少50%的对映体混合物形式的式E 的化合物。在另外一些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占 混合物至少75。/。的对映体混合物形式的式E的化合物。在另外一些实施方 案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占混合物至少90%的对映体混合 物形式的式E的化合物。在另外一些实施方案中，不对称氢化提供了其中 对映体之一占混合物至少95"/。的对映体混合物形式的式E的化合物。在另 一些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占混合物至少98%的 对映体混合物形式的式E的化合物。在某些实施方案中，式E化合物的一 种对映体以基本上不含其它立体异构体的形式被提供。才艮据另一个实施方案，本发明提供了获得式F化合物的方法R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -<:1—6全氟代烷基或-00 全氟代烷基；其中:各R独立地是氢或烷基； P^是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式H的化合物其中R1和W各自独立地是囟素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基； 各R独立地是氢或Cw烷基； P^是适宜的氨基保护基；CGa是促进过渡金属介导的所连接的Csp2碳与携带CGN禺联基团的Csp2 碳之间的Csp2-Csp2偶联的偶联基团，和(b)将所述式H的化合物与式G的化合物在存在适宜过渡金属的情况下进 行偶联，CGb是促进过渡金属介导的所连接的 <:叩2碳与携带CGM禹联基团的Csp2碳之间的Csp2-Csp2偶联的偶联基团， Ra是氢或适宜的g保护基。在本发明的这一部分中，通过携带互补偶联基团CGa和CGb的碳中心 之间的Csp2-Csp2偶联反应将式H的化合物与式G的化合物偶联。适宜的 偶联反应是本领域普通技术人员众所周知的，通常涉及为吸电子基团(例其中..如，CI、 Br、 I、 OTf等)的偶联基团之一以便所得的极性碳-CG键易于进 行富电子金属(例如，低价钯类)的氧化加成和为电正性基团的互补偶联基 团(例如，硼酸类、硼酸酯类、硼烷类、锡烷类、硅烷基类、锌类、铝类、 镁类、锆类等)以便携带电正性偶联基团的碳易于转移至其它电正性种类 (例如，Pd"Jv类或N严zv类)。示例性的反应包括在Mdjere (2004)中所述 那些。在某些实施方案中，式H化合物中的CG是硼酸、硼酸酯或硼烷。 在另一些实施方案中，式H化合物中的CGa是硼酸酯。在另外一些实施方 案中，式H化合物中的CGa是硼酸。在某些实施方案中，式G化合物中 的CGb是Br、 I或OTf。在另一些实施方案中，式G化合物中的CGb是 OTf。在某些实施方案中，该转化是由钯类催化的。在另一些实施方案中， 该转化是由Pd(PPh3)4催化的。在另一些实施方案中，该反应如Jaroch等 人的美国专利6,391,887，实施例15中所述的那样进行。式H中的PGi基团是适宜的氨基保护基。适宜的氨基保护基在本领域 中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那些。适宜的氨基保护基 连同其所连接的-NH-部分包括但不限于芳烷基胺类、氨基曱酸酯类、烯丙 基胺类、酰胺类等。在某些实施方案中，式H中的PGi基团选自叔-丁氧 基羰基(BOC)、乙氧基羰基、曱氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰 基(AUoc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、千基(Bn)、芴基曱基羰基(Fmoc)、 乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、 苯甲酰基或新戊酰基。在另一些实施方案中，式H中的PGi基团选自叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基、新戊酰基或乙酰基。在另外一些实施方案中， 式H中的P^基团是新戊酰基。式G化合物中的Ra基团是氢或适宜的羧基保护基。在某些实施方案 中，式G化合物中的Ra基团是氢。在另一些实施方案中，式G化合物中 的Ra基团是适宜的羧基保护基。适宜的羧基保护基在本领域中是众所周知 的，包括在Greene (1999)中详述的那些。适宜的羧基保护基连同其所连接 的羧酸基部分包括但不限于任选被取代的d—6脂族酯类、任选被取代的芳 基酯类、硅烷基酯类、活性酯类、酰胺类、酰肼类等。在某些实施方案中，式G中的Ra基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、节基 和苯基，其中各基团任选被取代。另一些适宜的被保护的羧酸包括噁唑啉 类和原酸酯类。在另一些实施方案中，式G中的Ra基团是甲基、乙基或爷基。在另一些实施方案中，式G中的Ra基团是乙基。在某些实施方案中，本发明提供了制备对映体富集形式的式E化合物 的方法其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氢或烷基； P^是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式H的化合物其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氢或d-6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；CGa是促进过渡金属介导的所连接的C^碳和携带CGb偶联基团的C: 碳之间的Csd2-Csp2偶联的偶联基团，(b)通过适宜过渡金属的作用使所述式H的化合物与式G的化合物偶联，其中CGb是促进过渡金属介导的所连接的Csp2碳和携带CGM禺联基团的C: 碳之间的Csp2-C一偶联的偶联基团；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， 从而获得式F的化合物其中r1和112各自独立地是卣素、-CN、苯基、-r、 -or、 -<:1_6全氟代烷基或-0(:1-6全氟代烷基； 各R独立地是氢或d.6烷基； PGi是适宜的氨基保护基； Ra是氢或PG、且 PG"是适宜的羧基保护基， 和(c)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的所 述式E化合物。根据另一个实施方案，本发明提供了制备式d化合物的方法其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 全氟代烷基或-OC全氟代烷基；各R独立地是氢或d:6烷基，该方法包括以下步骤 (a)提供式F的化合物NH PG1其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-OC^全氟代烷基； 各R独立地是氢或烷基； P^是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基，(b)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式 E的化合物其中R1和R2各自独立地是囟素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-Od.全氟代烷基； 各R独立地是氩或C^烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的M保护基，和(c)将所述式E的化合物去保护和环化，从而形成所述式D的化合物。 本发明另一方面提供了制备式C化合物的方法其中:R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基；且 各R独立地是氢或d.6烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式F的化合物其中R1和W各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -(:1_6全氟代烷基或-0€1.6全氟代烷基； 各R独立地是氢或d-6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基，(b)以不对称方式将式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式E的 化合物其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d_6全氟代烷基或-OC 全氟代烷基；各R独立地是氢或Cm烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的M保护基，(c)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物:其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基；且 各R独立地是氢或C^烷基， 和(d)将所述式D的化合物用适宜的还原剂处理，从而形成式C的化合物。 本发明的另一方面提供了制备式C化合物的方法其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基或-OC 全氟代烷基；且各R独立地是氢或CL6垸基，该方法包括以下步骤 (a)提供对映体富集形式的式E的化合物R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cw全氟代烷基或-OC全氟代烷基； 各R独立地是氢或d.6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基，(b)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物<formula>formula see original document page 45</formula>
其中R1和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cp6全氟代烷基或-OC全氟代烷基；且 各R独立地是氢或d.6烷基， 和(c)用适宜还原剂处理所述式D的化合物，从而形成式C的化合物。 本发明的另一方面提供了式D的化合物R1和R2各自独立地是囟素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d.6全氟代烷基或-Od.6全氟代烷基；且 各R独立地是氢或d-6烷基。在某些实施方案中，式D中的W和I^基团之一是氢。在另一个实施 方案中，式D中的Ri和I^基团均是氢。在又一个实施方案中，式D中的 W和I^基团之一选自卣素或-CN。在另外一个实施方案中，式D的W和 W基团之一是-OR，其中R是氢或d—6烷基。在另一个实施方案中，式D<formula>formula see original document page 45</formula>
其中:中的W和！^基团之一选自-d-6烷基、《1_6全氟代烷基或-0<:1_6全氟代烷基。本领域普通技术人员应当意识到可调整提供对映体富集形式的式E化 合物的不对称氢化条件，以提供具有与式E中所描述的立体化学相反的立 体化学的式E化合物。因此，本文所描述的结构还旨在包括具有与所描述 的立体化学相反的立体化学的式E、 D、 C、 B、 A和II的化合物。此外， 本领域普通技术人员还应当意识到由式E化合物形成的式D、 C、 B、 A和 II的化合物是以本文中描述式E化合物的一些实施方案中所述的对映体富 集形式形成的。本发明的另一方面提供了对映体富集形式的式E的化合物R1和W各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -C]U6全氟代烷基或-Od-6全氟代烷基； 各R独立地是氢或d.6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的羧基保护基，如上文所定义，式E中的Pd基团是适宜的氨基保护基。适宜的氨基 保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那些。适 宜的氨基保护基连同其所连接的-NH-部分包括但不限于芳烷基胺类、氨基 曱酸酯类、烯丙基胺类、酰胺类等。在某些实施方案中，式E中的P^基 团选自叔-丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、曱氧基羰基、三氯乙氧基羰基、 烯丙氧基羰基(AUoc)、苄氧基羰基(CBZ)、烯丙基、苄基(Bn)、芴基曱基羰 基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、 三氟乙酰基、苯曱酰基或新戊酰基。在另一些实施方案中，式E中的PG1其中:基团选自叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基、新戊酰基或乙酰基。在另一些实施方案中，式E中的P^基团是新戊酰基。如上文所定义，式E中的Ra基团是氢或适宜的羧基保护基。适宜的羧基保护基在本领域中是众所周知的，包括在Greene (1999)中详述的那 些。适宜的羧基保护基连同其所连接的羧酸基部分包括但不限于任选被取 代的d-6脂族酯类、任选被取代的芳基酯类、硅烷基酯类、活性酯类、酰 胺类、酰肼类等。在某些实施方案中，式E中的Ra基团选自曱基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、千基和苯基，其中各基团任选被取代。另 一些适宜的被保护的羧酸包括噁唑啉类和原酸酯类。在某些实施方案中， 式E中的Ra基团是曱基、乙基或爷基。在另一些实施方案中，式E中的 Ra基团是乙基。在另外一些实施方案中，式E中的R3基团是氢。在某些实施方案中，式E中的W和I^基团之一是氢。在另一个实施 方案中，式E中的Ri和I^基团均是氢。在另外一个实施方案中，式E中 的W和！^基团之一选自卣素或-CN。在另外一个实施方案中，式E中的 W和I^基团之一是-OR,其中R是氢或Cw烷基。在另一个实施方案中， 式E中的W和RZ基团之一选自-d-6烷基、-C^6全氟代烷基或-Od-6全氟 代烷基。在某些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占混合物至少 25。/。的对映体混合物形式的式E的化合物。在另一些实施方案中，不对称 氢化提供了其中对映体之一 占混合物至少50%的对映体混合物形式的式E 的化合物。在另外一些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占 混合物至少75%的对映体混合物形式的式E的化合物。在另外一些实施方 案中，不对称氬化提供了其中对映体之一占混合物至少90%的对映体混合 物形式的式E的化合物。在另外一些实施方案中，不对称氢化提供了其中 对映体之一占混合物至少95%的对映体混合物形式的式E的化合物。在另 一些实施方案中，不对称氢化提供了其中对映体之一占混合物至少98%的 对映体混合物形式的式E的化合物。在某些实施方案中，式E化合物的一 种对映体以基本上不含其它立体异构体的形式被提供。48实施例流程图IIB(OH)2 NHH-lTfO C02Et(Ph3P)4PdG02Et人F-la1. KOH2.HCIC02HNH 0人BuF-lb不对称 氮化 (表")LAHH2S04E-如本文所示，E-I和ent-E-l的。/。ee数据和转化％数据是通过下面的手 性HPLC方法获得的 柱Chiracell OJ-RH 溶剂系统75:2595%水，5%乙腈，0.01%H3PO4: 95%乙腈，5%水，0.01% H3P04 流速1 ml/min 运行时间10分钟 波长210nmco2aF-la2-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基〗-苯基l-环戊-l-烯甲酸乙酯(F-Ia〗向2-(N-新戊酰基氨基)苯基硼酸(30.4 g， 0.14 mol， H-l)和2-三氟甲磺酰氧基-环戊-l画烯曱酸乙酯(43.8 g， 0.15 mol， G-l)在430 mL 二甲氧基乙烷(DME)中的溶液中加入152 mL水，然后加入碳酸钾(30.4g， 0.23 mol)。将该溶液用氮气充分净化，然后温热至60X:。然后， 一次性加入四(三苯基膦)钯(0.91 g，0.79mmol)在60mLDME中的溶液。然后将该混合物加热至80°C。 1小时后，将混合物冷却至室温，用炭(Darco， G60,100目)处理并搅拌20分钟。然后，将混合物用1-2 11€6卅6@垫过滤并用另外的0]\1￡洗涤。将滤液浓缩至约1/8体积，这时形成结晶。过滤并真空千燥，得到灰白色固体形式的标题化合物(F-la) (42.6 g， 98%)。H1 NMR (CDC13): 8.01 (d, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.5-7.1 (m, 3H), 4.13 (q, 2H), 2.94~2.80 (m, 4H), 2.08 (p, 2H), 1.29 (S, 9H), 1.12 (t, 3H).C02HF-lb2-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基l-环戊-l-烯甲酸(F-lb):将得自上面 的乙酯(42.6 g， 0.14 mol， F-la)加入到185 mL 1N KOH(含水)和21 mL四氢 呋喃(THF)的混合物中。将该混合物加热至7or;达5小时，这时将混合物 冷却，然后用乙酸乙酯洗涤两次。将水层用炭(Darco， G60， 100目)处理并 搅拌30分钟。将混合物用1 cm €6份6@过滤，用水洗涂。将滤液用1NHC1(含 水)酸化至pH4-5。将所形成的固体滤出，用水充分洗涤。得到白色粒状晶 体形式的产物(F-lb)(32.4g， 83%)。H1 NMR (CDC13): 7.73 (d/br s 2H重叠)，7.30 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.90—2.70 (m， 4H)， 2.0 (p， 2H), 1.23 (s, 9H).lm),2fS)-f2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基l-环戊烷曱酸(E-1):将Rh(COD)2SO3CF3(0.7 mg, 111101%)和Josiphos SL-J202-2(1.0 mg, 1 mol%)的混合物在惰性气氛下与lmL甲醇合并，在环境温度下振摇60分钟。将该混合物加入到位于1 mL曱醇中的2-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基卜环戊-1-烯曱酸(50 mg， 0.174 mmol，F-lb)中。将该混合物在450 psiH2下在5(TC下搅拌36小时。冷却并用N2净化后，将混合物真空浓缩。HPLC分析表明转化完全(E-I的收率为100%)，手性纯度为72% ee。 HtNMR(CDCl3):7.48(br s，lH),7.34(d,2H),7.28(m, 1H),7.11(d， 1H), 3.52-3.43 (m，lH)，3.28-3.20 (m, 1H), 2.43—2.30 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 4H), 1.66~1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).在表II中提供了另一些不对称氢化的条件。1,2,3,3a(R),5,9b(S)-六氢-环戊烷并cl壹啉-4-酮(D-l):将1R，2S曙[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基-环戊烷曱酸(100 mg， 0.53 mmol， E-l)溶解于 0.25 mL DME中。然后加入1.5 mL 30% 112804(含水)，将混合物加热至 85°C。 10小时后，将反应冷却，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHC03 水溶液洗涤后，将有机物用无水MgS04千燥。过滤，浓缩，得到51 mg 标题的壹啉酮化合物(D-1)。1H)， 6.83 (d, 1H), 3.27 (q, 1H), 3.01—2.94 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.76—1.64 (m, 3H).H1 NMR (CDC13): 8.97 (br s, 1H)， 7.23—7.15 (m, 2H), 7.01 (t,S)-六氢-1H-环戊烷并〖cl喹啉(C-l): 将 1，2，3，3a(R)，5，9b(S)-六氢-环戊烷并[c奮啉-4-酮(30 mg， 0.16 mmol)与0.6 mL无水THF合并。滴加氩化铝锂溶液(0.6 mL， 1N THF溶液)。将该混合 物在氮气下搅拌过夜。用1NHC1(含水)淬灭后，用乙酸乙酯萃取产物(C-1)， 用无水MgS04干燥。6,60 (d, 1H)， 3.18-3.12 (dd, 1H), 3.02 (q, 1H), 2.84 (t， 1H), 2,45-2.33 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80-1.40 (m， 4H).1S,2R-f2-(2，2-二曱基-丙酰基氨基)-苯基l-环戊烷甲酸(ent-E-l):将 Rh(NOR)2BF4(0.7 mg， 1 mol。/。)和Josiphos SL-J216画1(1.1 mg， 1 mol。/。)的 混合物在惰性气氛下与lmL甲醇合并，在环境温度下振摇60分钟。将该 混合物加入到在1 mL甲醇中的2-[2-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯基-环戊 -1-烯曱酸(50 mg, 0.174 mmol， F-lb)中。将混合物在450 psi H2下于80"C搅 拌24小时。冷却并用]\2净化后，将该混合物真空浓缩。HPLC分析表明 转化完全(收率为100%)，手性纯度为92。/。ee。 H1 NMR (CDC13):7.48 (br s, 1H)， 7.34 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.52-3.43 (m， 1H), 3.28-3.20 (m, m), 2.43—2.30 (m, 1H), 2.05—1.94 (m, 4H), 1.66~1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).在表II中提供了另一些不对称氢化条件。H1 NMR (CDC13): 7.12 (d, 1H)， 7.00 (t， 1H)， 6.71 (t， 1H),<formula>formula see original document page 52</formula>l,2,3,3a(S),5,9b(R)-六氢-环戊烷并『cl喹啉-4-酮: 将 lS，2R-[2-(2，2-二曱基-丙酰基氨基)-苯基l-环戊烷甲酸(100 mg， 0.53 mmol， ent-E-l)溶解于0.25 mL DME中。然后加入1.5 mL 30% H:jS04(含水)，将 该混合物加热至85'C。 IO小时后，将反应冷却，然后用乙酸乙酯稀释。用 饱和NaHC03水溶液洗涤后，将有机物用无水MgS04干燥。过滤，浓缩，得到51 mg标题的会啉酮<formula>formula see original document page 52</formula>2,3,3aqO,4,5,9b(RV六氢-1H-环戊烷并cl会啉(ent陽C國l): 将 1，2,3，3a(S)，5，9b(R)-六氬-环戊烷并cl查啉画4-酮(30 mg， 0.16 mmol， ent-D-l) 与0.6 mL无水THF合并。滴加氩化铝锂溶液(0.6 mL， 1N THF溶液)。将 该混合物在氮气下搅拌过夜。用1NHC1(含7JC)淬灭后，用乙酸乙酯萃取产 物(ent-C-l)，用无水MgS04干燥。<formula>formula see original document page 52</formula>除上面提供的E-l和ent-E-l的示例性制备外，表II还列出了 一些手 性配体和过渡金属(第1-51、 53-57和59-68项)的组合以及预先形成的手性 复合物(第52和58项)，发现它们也可在环戊烯F-lb的不对称氢化中用作 催化剂来形成所示的E-1。通常，过渡金属类和手性配体以1:1的比例应用， 过渡金属类为双金属的情况除外，在这种情况中，比例为l:2(即，每个金属中心1个配体)。包括预先形成的手性复合物在内的手性催化剂通常以100: 1的催化剂比例用于底物(F-lb)中。用MeOH或THF作为溶剂在约 :5(TC至约S0。C的温度下、在约2Mpsi至约4S0psi的压力下、任选地在存 在三乙胺作为添加剂的情况下如上所述的那样进行反应。 表II:F-lbE-l项目过渡金属种类手性配体1Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J001-12Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J002-13Rh(NOF02BF4JosiPhos J002-14Ru(C0D)(Me-allyl)2JosiPhos J002-15Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J002-26Rh(NOR)2BF4JosiPhos J002-27[RuCI2(p-cymene)12JosiPhos J002-28Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J003-19Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J005-110Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J006-1"Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J007-112Rh(COD〉2S03CF3JosiPhos J008-113Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J009-114Rh(NOR)2BF4JosiPhos J009-115Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J011-116Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J012-117Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J013-118Rh(CODkSO3CF3JosiPhos J015-219Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J031-120Rh(COD>2S03CF3JosiPhos J202-221Rh(NOR)2BF4JosiPhos J202-222Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J211-123Rh(COD);2SO3CF3JosiPhos J212-224Rh(COD)2S03CF3JosiPhos J216-125Rh(NOR)2BF4JosiPhos J216-126Ru(COD)(Me-allyl)2JosiPhos J216-127Rh(NOR)2BF4JosiPhos J216-128RuCI2(C6H6)hJosiPhos J216-129Rh(NOR)2BF4JosiPhos J216-130Rh(COD)2S03CF3WalPhos W003-131Rh(COD)2S03CF3WalPhosW006-132Rh(NOR)2BF4WalPhos W008-133Rh(COD)2S03CF3TaniaPhos T001-134Rh(NOR)2BF4TaniaPhos T001-135[RUCI2(C6H5)12TaniaPhos T001-1■36Rh(COD)2S03CF3TaniaPhos T002-137Rh(COD)2S03CF3MandvPhos M001-138Rh(COD)2SO3CF3MandvPhos M002-139Rh(COD)2S03CF3MandvPhos M004-140Rh(COD)2S03CF3(尺R)-Et-BPE41Ru(COD)(Me-allyl)2识,尺)-Et-BPE42[((R,R)-Me"Butiphane)-Rh(COD)旧Rt43Rh(COD)2S03CF344Rh(COD)2S03CF3(S)-BINAP45Rh(COD)2S03CF3(+)-NorPhos46Rh(COD)2S03CF3(R)-WlonoPhos47Rh(COD)2SO3CF3(尺)-C3-TunePhos48((S,S)-Me-MalPhos)-Rh(COD)旧R)49Rh(COD)2S03CF350(S,S)-Wle-DuPhos51Rh(COD)2S03CF3(R)-iPr-PHOX52Rh(COD)2S03CF3.(S,S,S,S)-Me-f-KetalPhos53Rh(NOR)2BF4(S,S'S,S)-Me-f-K6t3lPhOS54Rh(COD)2S03CF3(R,R)-Et-FerroTane55Rh(CODkSO3CF3(S,S,S,S)-FAP56[RuCl2(p-cymene)]2(尺)-SolPhos57Rh(NOR)2BF4JosiPhos J216-权利要求
1.制备式II的化合物或其可药用的盐的方法其中n是0、1或2；R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；各R独立地是氢或C1-6烷基；且R7是-R，该方法包括以下步骤(a)提供式F的化合物其中R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；各R独立地是氢或C1-6烷基；PG1是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基，(b)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式E的化合物其中R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；各R独立地是氢或C1-6烷基；PG1是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基，(c)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物其中R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；且各R独立地是氢或C1-6烷基，(d)用适宜的还原剂处理所述式D的化合物，从而形成式C的化合物其中R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；且各R独立地是氢或C1-6烷基，(e)将所述式C的化合物烷基化，从而形成式B的化合物其中n是0、1或2；R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；各R独立地是氢或C1-6烷基；且PG2是适宜的氨基保护基，(f)将所述式B的化合物去保护，从而形成所述式A的化合物其中n是0、1或2；R1和R2各自独立地是卤素、-CN、苯基、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基或-OC1-6全氟代烷基；且各R独立地是氢或C1-6烷基，和(g)将所述式A的化合物与式R7CHO的醛或适宜的甲醛等价物反应，从而形成式II的化合物。
2. 权利要求1的方法，其中n每次出现时是1， W和W每次出现时 是氢。
3. 权利要求l的方法，其中式F和E中的P^基团是新戊酰基、叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基或乙酰基。其中-.
4. 权利要求l的方法，其中式F和E中的Ra基团是氢或乙基。
5. 权利要求l的方法，其中式B中的PG"基团是乙酰基。
6. 权利要求1的方法，其中步骤(b)中以不对称方式进行的所述式F 的化合物的氢化是用手性催化剂催化的。
7. 权利要求6的方法，其中所述手性催化剂是包含Ru、 Rh、 Pd、 Ir 或Pt类和适宜手性配体的复合物。
8. 权利要求l的方法，其中步骤(c)中的去保护和环化是通过将所述式 E的化合物在存在含水H2S04的情况下进行反应来实现的。
9. 权利要求1的方法，其中步骤(d)中的适宜的还原剂选自LiAlBU、 NaAlH4、 LiHAl(OMe)3、 BH3或NaBH4。
10. 权利要求l的方法，其中步骤(e)中的烷基化是通过将所述式C的化合物与0^在存在适宜的酸的情况下进行反应从而形成式B的化合物 来实现的，B其中n是l， PG"是乙酰基。
11. 权利要求1的方法，其中步骤(g)中的式R7CHO的醛是甲醛或其 适宜的等价物。
12. 制备式C的化合物的方法其中Ri和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cw全氟代烷基 或-OC"全氟代烷基；且各R独立地是氢或d_6烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式F的化合物其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基 或-OC^全氟代烷基；各R独立地是氢或烷基；P&是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， (b)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式 E的化合物其中-.Ri和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 d6全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；各R独立地是氢或d_6烷基；P^是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， (c)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物其中Ri和R2各自独立地是闺素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d—6全氟代烷基 或-OCi6全氟代烷基；且各R独立地是氢或d-6烷基， (d)用适宜的还原剂处理所述式D的化合物，从而形成式C的化合物。
13. 权利要求12的方法，其中Ri和R"每次出现时是氢。
14. 权利要求12的方法，其中式F和E中的PGi基团是新戊酰基、 叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基或乙酰基。
15. 权利要求12的方法，其中式F和E中的Ra基团是氢或乙基。
16. 权利要求12的方法，其中式B中的PGZ基团是乙酰基。
17. 权利要求12的方法，其中步骤(b)中以不对称方式进行的所述式F 的化合物的氢化是用手性催化剂催化的。
18. 权利要求17的方法，其中所述手性催化剂是包含Ru、 Rh、 Pd、 Ir或Pt类和适宜手性配体的复合物。
19. 权利要求12的方法，其中步骤(c)中的去保护和环化是通过将所述 式E的化合物在存在含水H2S04的情况下进行反应来实现的。
20. 权利要求12的方法，其中步骤(d)中的适宜的还原剂选自LiAlH4、 NaAlBU、 LiHAl(OMe)3、 BH^NaBH4。
21. 制备式D的化合物的方法Ri和R2各自独立地是囟素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -<:1_6全氟代烷基其中:或-OC^全氟代烷基；且<formula>formula see original document page 8</formula>其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -C"全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；各R独立地是氢或d.6烷基；PGi是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， (b)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得对映体富集形式的式 E的化合物其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -CL6全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；各R独立地是氢或d.6烷基；PGi是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， (c)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物。
22.权利要求21的方法，其中Ri和I^每次出现时是氩。
23. 权利要求21的方法，其中式F和E中的PGi基团是新戊酰基、 叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基或乙酰基。
24. 权利要求21的方法，其中式F和E中的Ra基团是氢或乙基。
25. 权利要求21的方法，其中步骤(b)中以不对称方式进行的所述式F 的化合物的氢化是用手性催化剂催化的。
26. 权利要求25的方法，其中所述手性催化剂是包含Ru、 Rh、 Pd、 Ir或Pt类和适宜手性配体的复合物。
27. 权利要求21的方法，其中步骤(c)中的去保护和环化是通过将所述 式E的化合物在存在含水H2S04的情况下进行反应来实现的。
28. 制备对映体富集形式的式E的化合物的方法其中Ri和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -<:1_6全氟代烷基 或-Od，6全氟代烷基；各R独立地是氢或Cw烷基；P&是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式F的化合物其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cw全氟代烷基或-Od—6全氟代烷基；各R独立地是氩或C^烷基；P&是适宜的氨基保护基；且Ra是氢或适宜的羧基保护基， (b)以不对称方式将所述式F的化合物氢化，从而获得式E的化合物。
29. 权利要求28的方法，其中1^和112每次出现时是氬。
30. 权利要求28的方法，其中式F和E中的PGi基团是新戊酰基、 叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基或乙酰基。
31. 权利要求28的方法，其中式F和E中的Ra基团是氢或乙基。
32. 权利要求28的方法，其中步骤(b)中以不对称方式进行的所述式F 的化合物的氢化是用手性催化剂催化的。
33. 权利要求28的方法，其中所述手性催化剂是包含Ru、 Rh、 Pd、 Ir或Pt类和适宜手性配体的复合物。
34. 对映体富集形式的式E的化合物其中Ri和I^各自独立地是囟素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基 或-OCw全氟代烷基；各R独立地是氢或d_6烷基； P&是适宜的氨基保护基；且 Ra是氢或适宜的g保护基。
35. 权利要求34的化合物，其中W和I^各自是氢，Pd是新戊酰基、 叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基或乙酰基，Ra是氢或乙基。
36. 权利要求35的化合物，其中W和I^各自是氢，PGi是新戊酰基，Ra是氢。
37.式D的4匕合物:<formula>formula see original document page 11</formula>其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -Cw全氟代烷基 或-OC^全氟代烷基；且各R独立地是氩或d-6烷基。
38. 权利要求37的化合物，其中Ri和I^各自是氢。
39. 制备式D的化合物的方法<formula>formula see original document page 11</formula>其中!^和R2各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -C"全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；且各R独立地是氢或d.6烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式E的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -C"全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；各R独立地是氢或d_6烷基； PGi是适宜的氨基保护基；Ra是氢或适宜的羧基保护基。和(b)将式E的化合物去保护和环化，从而形成式D的化合物。
40.制备式C的化合物的方法<formula>formula see original document page 12</formula>其中-.Ri和I^各自独立地是S素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基 或-Od—6全氟代烷基；且各R独立地是氢或Cw烷基， 该方法包括以下步骤 (a)提供式D的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>D其中W和I^各自独立地是卣素、-CN、苯基、-R、 -OR、 -d-6全氟代烷基 或-OCw全氟代烷基；且各R独立地是氢或d_6烷基，和(b)用适宜的还原剂处理所述式D的化合物，从而形成式C的化合物。
全文摘要
本发明涉及合成可用作5HT_2C激动剂或部分激动剂的化合物、其衍生物的方法和其中间体。
文档编号C07D471/04GK101331130SQ200680047219
公开日2008年12月24日 申请日期2006年10月16日 优先权日2005年10月17日
发明者G·B·菲格尔森 申请人:惠氏公司