作为抗炎或抗过敏剂的二环杂环化合物的制作方法

专利名称：：作为抗炎或抗过敏剂的二环杂环化合物的制作方法作为抗炎或抗过敏剂的二环杂环化合物本发明涉及有机化合物、它们的制备和它们作为药物的用途。在第一方面，本发明提供了游离或盐形式的式(I)化合物D独立地选自CR3和N;R'和R、虫立地是H、卣素或d-Q-烷基，或R1和R"与它们连接的碳原子一起形成<:3-<:15-碳环基团；W选自d-Cs-烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、氨基(二)烷基、cvd5-碳环基团、c广Q國卤代烷基、(:1-<:8烷緣-<:1陽(:8-烷基和€:1-(:8-羟烷基；R4各自独立地选自卤素、d-CV烷基、C广CV卤代烷基、Qrd5-碳环基团、C6-ds-芳香族碳环基团、硝基、氰基、C广CV烷基磺酰基、C广CV垸基亚磺酰基、C广Qr烷基絲、d画Cs-烷猛絲、d-Q-烷狄、C广Cs陽卣代烷fL&、g、g-C广Q-烷基、M、d-Cs-烷基M、二(C广CV烷基)氨基、S02NH2、(d-Cs-烷基氨基)磺酰基、二(d-C『烷基)氨基磺酰基、M羰基、CrCs曙烷基絲絲、二(C广Q-絲)絲羰基和4至10元杂环基团；R5各自独立地选自C广Cs-卣代烷基、-S02-d-C8-烷基、-SOrd-CV卣代烷基、或4至14元杂环，其中当n为2-3的整数时，或y独立地选自当n为1时；RSa和RSb独立地选自H、4至14元杂环基团、Q-ds-芳香族碳环基团、C3-d5-碳环基团和任选被4至14元杂环基团或Qrd5-碳环基团取代的C广Cs-烷基，其中RSa或RSb中至少一个是被4至14元杂环基团或Qrd5-碳环基团取代的d-Cs-烷基，或者R5a和R5b与它们连接的氮原子一起形成4至14元杂环基团；R5e、RSd和R5e独立地选自H和任选被4至14元杂环基团、CVds-芳香族碳环基团、CVd5-碳环基团取代的d-C8-烷基，或者R5e以及RSd或R5e与它们连接的氮原子和羰基一起形成5至14元杂环基团；RSf是H和任选被4至14元杂环基团或C3-d5-碳环基团取代的d-Cs-烷基；R5g选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的Ci-CV烷基；R5f和R^与它们连接的NS02基团一起形成5至14元杂环基团；R5h和R^独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-C『碳环基团取代的C,-Cs-烷基，或者RSh和R5i与它们连接的NCO基团一起形成5至14元杂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>环；RSJ和RSk独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的d-CV烷基，或者RSJ和RSk与它们连接的氮原子一起形成4至14元杂环基团；R51、R^和R5q独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-ds-碳环基团取代的CrCs-烷基，或者RS'以及R^或R5q与它们连接的氨基磺酰胺的氮原子一起形成5至14元杂环基团；选自4至14元杂环基团、C6-ds-芳香族碳环基团和CVd5-碳环基团；!^是氢或任选被C3-d5碳环基团取代的d-C8-烷基或者是C3-d5碳环基团；W是C6-ds-芳香碳环基团或4-至14元杂环基，条件是W不是苯并塞唑；X是价键、任选被一个或多个选自C广Q-烷基、卣代-C广CV烷基、卤代基、氧代、羟基、絲、絲烷基的基团取代的C广Q-烷基；和絲(二烷基)、(V0-T-(V)、4至14元杂环基、C6-ds-芳香碳环基、-S02-、-CONR7(C广C8-烷基)、或Qrd5-碳环基；V是任选被CrCs烷基、面代基、氧代、羟基、氨基、氨基-C，-CV烷基、氨基(二墨C广C8-烷基)取代的C广C"烷基；V是任选被C广Cs烷基、卣代基、氧代、羟基、M、^J^-C广Cs國烷基、氨基(二-d-CV烷基)取代的Co-CV烷基；T是氧或NR、R7是H或d-CV烷基；其中，除非另有说明，C3-ds-碳环基团、CVd5-元芳香族碳环基团和4至14元杂环基团各自独立地任选被一个或多个选自如下的基团取代卤代基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、g、d-Q-烷基、卣代-d-CV烷基、C广Q-烷緣、C广Q-烷基餘、C广Cs-烷基磺酰基、-S02NH2、(C广Q陽烷基氨基)-磺酰基、二(d-Cs-烷基)^J^磺酰基、M羰基、d-CV烷基氨基羰基和二(C广Cs-烷基)M羰基、CVds-碳环基团、C6-ds-元芳香族碳环基团、4至14元杂环基团、氰基-C广Cs-烷基、羟基-d-Q-烷基、C广Cs-卤代烷基、氨基-C,-C8-烷基、氨基(羟基)d-CV烷基和任选被氨基羰基取代的d-CV烷氧基；m是整数0-3;n是整数l-3;且p是整数0-4。根据式(I),式(I)化合物适宜地是游离形式或盐形式，R"是H或卣素，X是-CH2-。根据式(I)，W是C6-ds芳香碳环基，例如苯基。其中W是苯基，其适宜地被1152，4-取代。根据式(I),每个RS独立地适宜地选自C广Cs-卣代烷基，优选三氟甲基、和-S02-C广Cs-烷基，优选-S02-CH3。根据式(I)，R5适宜地是00，其中R5J和R5k与它们连接的氮原子一起形成4至6元杂环基团，即哌溱、氮杂环丁烷、吗啉、哌啶和吡咯烷。4至6元杂环基团可以任选被d-CV烷基、优选甲基取代，或者1^和1^独立地选自d-Q-烷基、优选甲基或C3-Qs-碳环基团如环己烷，当n为l时。根据式(I)，当n为整数2-3时，115各自独立适宜地是°o，其中RSj和RSk与它们连接的氮原子一起形成4至6元杂环基团，即哌溱、氮杂环丁烷、吗啉、哌啶和吡咯烷。4至6元杂环基团可以任选被d-Cs-烷基、优选甲基取代，或者R5J和R5k独立地选自d-C8-烷基、优选甲基或C3-C,5-碳环基团如环己烷。本发明更优选的实施方案提供了式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(，a)其中R"为H或氟；R9为H或C广Q-卤代烷基；且r8选自-802-<:1-(:8-烷基，说明书中所用的术语具有以下含义如本文所用的"任选4皮取代，，表示所指的基团可以在一个或多个位置上被其后所列基团的任意一个或任意组合取代。"卤素，，或"卤代基"可以是氟、氯、溴或碘。"C广CV烷基，，表示直链或支链C广Cs-烷基，它们可以例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基或者直链或支链辛基。如本文所用的"QrC^碳环基团"表示饱和或部分饱和的具有3至15个环碳原子的碳环基团，例如C3-Cs-环烷基。C3-C,5-碳环基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基或者二环基团、例如二环辛基、二环壬基(包括茚满基和茚基)以及二环癸基。如本文所用的"CVds-芳香族碳环基团"表示具有6至15个环碳原子的芳香族基团。C6-Qs-芳香族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基、萘三基或亚蒽基。"d-C8-烷氧基，，表示直链或支链d-CV烷氧基，它们可以例如是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氡基、直链或支链己氡基、直链或支链庚氡基或者直链或支链辛氧基。优选d-C8-烷氧基是d-CV烷氧基。"d-CV卣代烷基"和"d-Q-卣代烷氧基"表示被一个或多个卣素原子、优选一个、两个或三个由素原子取代的如上文定义的d-Cs-烷基和d-Cs-烷氧基，所述的卣素原子优选氟、溴或氯原子。优选d-CV囟代烷基是被一个、两个或三个氟、溴或氯原子取代的CrCr烷基。如本文所用的"d-CV烷基磺酰基"表示与-SOr连接的如上文定义的〔1-〔8-坑>&。如本文所用的"d-Cs-烷基亚磺酰基"表示与-SO-连接的如上文定义的d-Cs-烷基。"^J^-d-CV烷基"和"^J^-d-Cr烷氧基"分别表示通过氮原子与如上文定义的d-CV烷基连接的氨基如NH2-(CrC8)-或者通过氮原子与如上文定义的d-C8-烷氧基连接的氨基如NHHd-C8)-0-。"氨基-(羟基)-d-CV烷基"表示通过氮原子与d-Q-烷基连接的J^和通过氧原子与同一d-Cs-烷基连接的羟基。"-d-Cs-烷基"和"g-C广C8-烷氧基"分别表示通过^f、子与如上文定义的d-CV烷基或C,-C8-烷氧基连接的羧基。"C-Cs-烷基織"、"C广Cs-烷lLSJ^，，和"d-Cs画卣代烷基雌"分别表示通过碳原子与M连接的如上文定义的CKV烷基、d-C8-烷IL^或d-C8-卣代烷基。"C广CV梡氧基羰基"表示其中烷氧基的氧与H&碳连接的如上文定义的d-Cs-烷氧基。"C广C8-烷基M"和"二(C广Q-烷基)^^"表示通过碳原子与M连接的如上文定义的CVC8-烷基。二(CrCs-烷基)氨基中的d-Cs-烷基可以相同或不同。"d-CV烷基^J^^"和"二(d-C8-烷基)4l&羰基"分别表示通过氮原子与氟基的碳原子连接的如上文定义的d-CV烷基氨基和二(d-C8-烷基)氨基。"二(d誦C8-烷基)絲-C广C8-烷基，，和"二(C广CV烷基)Jl^-d-C8-烷氧基"分别表示通过氮原子与CVQ-烷基或d-CV烷氧基的碳原子连接的如上文定义的二(d-Q-烷基)氨基。"4至14元杂环基团"指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至14元杂环，它们可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳香族)。4至14元杂环基团的实例包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、口米唑、三峻、异三峻、四峻、塞二唑、异蓉唑、哺二唑、吡咬、p底咬、吡溱、嗜、唑、异-恶唑、吡溱、歧，秦、嘧啶、哌脊、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三溱、p恶溱、四氢呔喃、四氢蓬吩、四氬參喃、四氢吡喃、1，4-二嚅烷、1,4-氧硫杂环己烷、丐1唑、会啉、丐1唑、-引咮或瘗峻。4至14元杂环基团可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卣代基、M、氧代、羟基、、硝基、d-CV烷基、d-CV烷基羰基、^J-d-CV烷基、羟基-d-CV烷基、d-Q-卣代烷基、M-C广C8-烷基、^J^(羟基)Q-C8-烷基和任选被^^羰基取代的C广C8-烷H&。尤其优选的取代基包括卤代基、氧代、C广C4-烷基、C广Cr烷基羰基、羟基-C广CV烷基、C广C4-闺代烷基、氨基陽C广CV烷基和氨基(羟基)d-C4-烷基。在整个本说明书中和在随后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语"包含"应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。当在式(I)中m或n是2时，两个取代基可以相同或不同。当m或n是3时，这些取代基中的两个或所有可以相同或者所有三个可以均不同.在另一方面，本发明提供了游离或盐形式的任意上迷实施方案中的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。盐和异构体多种由式(I)表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述的无机酸例如有氢卣酸如盐酸或氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸例如有脂肪族一元羧酸，例如甲酸、乙酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、辛酸、二氯乙酸、三氟乙酸、马尿酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，例如乳酸、枸橼酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，例如己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、丙二酸、癸二酸或琥珀酸；芳香族羧酸，例如苯甲酸、对氯苯曱酸或烟酸；芳香族羟酸，例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯曱酸、l-羟基-萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、(+)-樟脑-10-磺酸、苯磺酸、萘一2-磺酸、萘-l，5-二磺酸或对曱苯磺酸。这些盐可以由式(I)化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式(I)化合物还能够与碱、特别是可药用碱、例如本领域众所周知的那些形成盐；适宜的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁、钙或锌盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱、例如苯乙节胺、精氨酸、benzathine,二乙醇胺、乙醇胺、4-(2-羟基-乙基)吗啉、l-(2-羟基乙基)吡咯烷、7v-甲基葡糖胺、艰溱、三乙醇胺或氨基丁三醇形成的盐。这些盐可以由式(I)化合物通过已知的成盐方在其中有不对称碳原子或手性轴的那些化合物中，化合物以单独的旋光活性异构形式或者作为其混合物、例如作为外消旋混合物或非对映异构体混合物而存在。本发明包括单独的旋光活性及和s异构体以及其混合物、例如外消旋混合物或非对映异构体混合物。具体的优选的式(i)化合物在下文实施例中有描述。本发明还提供了制备游离或盐形式的式(i)化合物的方法，该方法包括如下步骤(i)(a)为了制备其中rs是H的式(I)化合物，使式(I)化合物中的酯基团画coor6裂解，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中RS是任选被C3-Qs碳环基团取代的d-C8-烷基或者是C3-ds碳环基团，且R1、R2、R4、R5、D、W、X、m和n如上文所定义；或者(B)为了制备其中J^是任选被C3-ds碳环基团取代的C广C8-烷基或者是CVd5碳环基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，H其中RG是任选被Qj-d5碳环基团取代的CrC8-烷基或者是C3-d5碳环基团；且R1、R2、R4、D和m如上文所定义；G—X—W—(R5)n(m)其中'G是离去部分，例如卤素原子；且R5、W、X和n如上文所定义；和(ii)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。方法变体(A)可以采用裂解羧酸酯基团的已知方法(或类似地按照下文实施例中所述的方法)来进行，并且能够在制备其中RG是任选被Qrd5碳环基团取代的d-Q-烷基或者是CVds碳环基团的式(I)化合物后在原位进行。例如，其中RS是任选被C3-ds碳环基团取代的d-CV烷基或者是C3-d5碳环基团的式(I)化合物(方便地为在极性有机溶剂或其与水的混合物中的溶液)可以与无机喊如NaOH或LiOH的水溶^^应而使酯基团水解，当碱ANaOH时，反应可以在10-40。C的温度下、方便地在环境温度下进行。当碱是LiOH时，反应可以在-5-5。C的温度下并然后继续在10-40°C的温度下、方便地在环境温度下进行。方法变体(B)可以使用已知的方法或类似地按照下文实施例中所述的方法来进行。例如，式(II)化合物可以在有机碱如NaH的存在下与式(III)烷基卤反应，在式(III)中G是卣素；R5、W、X和n如上文所定义；反应可以在有机溶剂、例如极性疏质子溶剂如iV,7V-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，并且可以在10-40。C下、方便地在环境温度下进行。Adventitious当式(II)化合物与式(III)化合物使用DMSO和NaH反应时，羧酸酯的裂解可原位实施。例如，在分离式(I)化合物时，过量的无杌喊，NaH，在外来的7jC存在下可产生NaOH碱性7jc溶液，其照方法变体(A)所述可水解式(I)化合物并产生羧酸衍生物。式(II)化合物是已知的或者可以通过已知的方法、例如按照美国专利3,320,268中所述的方法或类似地按照下文实施例中所述的方法获得。式(III)的方法获得。可以按照常规方法将游离形式的式(I)化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以含有用于结晶的溶剂的7jC合物或溶剂化物的形式获得。式(I)化合物可以从反应混合物中回收和按照常规方法进行纯化。异构体如对映异构体可以按照常规方法如通过分步结晶、手性HPLC拆分或由相应不对称取代的、如具有旋光活性的原料进行不对称合成获得。药物用途和测定式(I)化合物及其可药用盐(下文供选地称为"本发明的活性剂")可用作药物。具体而言，这些化合物具有良好的CRTh2受体调节剂活性，它们可以在以下测定中进行测试。过滤结合测定方案使用由表达人CRTh2的中国仓鼠卵巢细胞(CHO.Kl-CRTh2)制备的膜测定了CRTh2调节剂的结合。为了制备细胞膜，使用细胞解离緩沖液(英杰(Invitrogen)公司)收集在滚瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2细胞。通过离心(167g，5分钟M吏细胞沉淀。于4。C将细胞沉淀物在低张緩冲液(15mMTris-OH，2mMMgCI2，0.3mMEDTA，lmMEGTA，lxCompleteTMS剂)中孵育30分钟。于4。C使用Polytron⑧(IKAUltraTurraxT25)将细胞匀化5次冲击，每次1秒。将匀化物离心(BeckmanOptimaTMTL超速离心机，48000g,30分钟，于4。C)。弃去上层液，将膜沉淀物重新混悬在匀化緩冲液(75mMTris-OH，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，lmMEGTA，250mM蔗糖，lxCompleteTM片剂)中。将膜制备物进行等分，于80。C絲。使用布拉德福德(Bradford)蛋白质测定染料(伯乐(BioRad)公司)估计了蛋白质含量。在有(非特异性结合)或无(总结合)未标记的PGD2(lpM)的存在下测定T[3H-PGD2(157Ci/mmol)与CHO.Kl-CRTh2膜的结合。将在过量的未标记PGD2的存在下的卩Hj-PGD2结合的cpm(每分钟计数)从在没有过量的未标记PGD2的存在下所观察到的cpm中减去，定义为特异性结合。活性CRTh2调节剂能够与卩H-PGD2竟争性结合CRTh2受体，并根据结合的cpm的数目减少来识别。测定在格瑞纳(Greiner)U形底96孑L板中以100pl/孔的终体积进行。将CHO.Kl-CRTh2膜用测定緩冲液(10mMHEPES-KOH(pH7.4)，lmMEDTA和10mMMnCl2)稀释，将10吗加入到各孔中。将[3h-PGD2用测定緩沖液稀释，加入到各孔中，终浓度为2.5nM。为了测定非特异性结合，使与CRTh2受体结合的fH]-PGD2与未标记的PGD2竟争，孔终浓度为lnM。实验一式三份进^f亍，将试剂如下加入到孔中-25ftL测定緩冲液，用于总结合，或-25jliLPGD2，用于测定非特异性结合-25|iiL[3HPGD2-50pL膜画25jiL在DMSO/测定緩冲液中的受试化合物。于室温将板在振荡器上孵育l小时，然后使用洗涤緩沖液(10mMHEPES-KOH，pH7.4)收集(汤姆泰克(Tomtec)收集器9600)到GF/C滤板上。将板干燥2小时，加入Micro-Scint20TM(50pL)并用TopSeal-stm密封。然后使用佩卡德(Packard)TopCount仪对板计数，然后在具有3H闪烁程序(每孔1分钟)的佩卡德Topcount上对板读数。报告CRTh2调节剂的Ki(抑制解离常数)值。使用西格玛(Sigma)PlotTM软件、使用Cheng-Prussoff公式测定了Ki值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，S是放射性配体的浓度，Kd是解离常数。CRTH2cAMP功能测定方案该测定在CHO.Kl-CRTh2细胞中进行。通过用5pM弗司扣林(腺苷酸环化酶激活剂)刺激细胞在细胞中产生cAMP。加入PGD2以激活CRTh2受体，这可减弱弗司扣林诱导的cAMP积聚。测定了可能的CRTh2拮抗剂抑制PGD2介导的"减弱弗司扣林诱导的CHO.Kl-CRTh2细胞中cAMP积聚"的能力。对于剂量响应曲线上的各浓度值，在含有DMSO(3。/。体积/体积)的测定刺激緩沖液(HBSS，5mMHEPES，10pMIBMX±0.1。/。Aj6l清白蛋白)中制备了受试化合物，将5pL/孔加入到测定板(384孔白色光学板(optiplate))中。将在组织培养瓶中培养的CHO.Kl-CRTh2用PBS洗涤，用解离緩冲液收集。将细胞用PBS洗涤，重新混悬在刺激緩冲液中至浓度为0.4xl(^个/mL，加入到测定板中(10pL/孔)。于室温将测定板在振荡器上孵育15分钟。在测定刺激緩冲液中制备了激动剂(10nM前列腺素D2)和5jtM弗司扣林的混合物，将其加入到测定板中(5pL/孔)。此外，将cAMP标准品用测定刺激緩冲液进行了系列稀释，加入到测定板上单独的空孔中(20^L/孔)。cAMP标准品可对CHO，Kl-CRTH2细胞中产生的cAMP进行定量。于室温将测定板在振荡器上孵育60分钟。将细胞溶解緩冲液(溶解緩冲液Milli-QH20，5mMHEPES，0.3%吐温-20，0.1%Aj6l清白蛋白)加入到珠混合物(含有Alphtm抗cAMP受体珠0.06单位/^iL、AlphascreenTM链霉抗生物素包被的，珠0.06单位/nL、生物素化的cAMP0.06单位/pL、10nMIBMX)中，在黑暗条件下制备60分钟，然后加入到测定板中。将所得溶解混合物加入到测定板的所有孔中(40jiL/孔)。将测定板用Topseal-STM密封，于室温在暗处在振荡器上孵育45分钟。然后使用佩卡德FusionT,对板计数。使用建立的cAMP标准曲线将所得的每分钟计数转化为nMcAMP。然后使用PrismTM软件测定了ICso值(抑制50。/。PGD2介导的"减弱弗司扣林诱导的CHO.Kl-CRTh2细胞中cAMP积聚，，所需的CRTh2拮抗剂的浓度)。下文实施例的化合物在SPA结合测定中通常具有的Ki值低于lnM。例如，实施例2、4和5的化合物具有的Ki值分别为0.008、0.052和0.036nM。下文实施例的化合物在功能测定中通常具有的ICso值低于ljiM。例如，实施例2、4和5的化合物具有的ICso值分别为0.073、0.033和0.099nM。游离或盐形式的式(I)化合物是G-蛋白偶联的在Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达的化学引诱物受体CRTh2的调节剂。PGD2是CRTh2的天然配体。因此，抑制CRTh2和PGD2结合的调节剂可用于治疗过敏性和抗炎性病症。本发明的治疗可以是针对症状的或预防性的。如本文所用的"调节剂"意欲嚢括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。调节剂优选是拮抗剂。因此，本发明的活性剂可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哞喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哞喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哞喘。(为方便起见，将这种特定的哮喘病症称作"喘鸣嬰儿综合征，，。)哞喘治疗中的预防有效性可以通过诸如急性哞喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于"早间发作(morningdipping)"的个体中特别明显。"早间发作，，是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哞喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哞喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎或与O目关的呼吸困难、肺气肿以及其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括讽土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。考虑到它们的抗炎活性，尤其是与抑制嗜酸性粒细胞活化相关的抗炎活性，本发明的活性剂还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，尤其是气道的嗜酸性粒细胞相关性障碍(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润)，包括嗜酸细胞过多(因为其影响气道和/或肺)，以及例如由勒夫勒综合征引起或与之并发的气道嗜酸性粒细胞相关性障碍，嗜酸细胞性肺炎，寄生物(特别是后生动物)侵扰(包括热带嗜酸细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)综合征)，嗜酸细胞性肉芽肿，和药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关性障碍。本发明的活性剂还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱齊(pemphisus)、获得性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或过敏性病症。本发明的活性剂还可以用于治疗其它疾病或病症，例如具有炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼部疾病或病症，例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；和自身免疫反应有牵连或具有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液学障碍，例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少；全身性红斑狼瘙；多发性软骨炎；系统性硬化病(sclerodoma);韦格纳肉芽肺病；皮肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；斯-约综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)；内分泌性眼病；格雷夫斯病；结节病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；眼色素层炎(前和后眼色素层炎)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；银屑病性关节炎；和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括败血症性休克；类风湿性关节炎；骨关节炎；增殖性疾病，例如癌症；肥大细胞增多症；动脉粥样石更化；移植后的同种异体移植物排斥；中风；肥胖症；再狭窄；糖尿病，例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病；腹泻病；缺血/再灌注损伤；视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或高压氧引起的视网膜病；以及以眼内压升高或眼房水分泌增加为特征的病症，例如青光眼。可以用本发明的活性剂治疗的其它疾病或病症包括如在WO05/102338中所述的神经性疼痛。本发明的活性剂在抑制炎性病症如炎性气道疾病中的效力可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型如小鼠或大鼠模型中来证明，例如按照如下文献所述的方法来证明Szarka等人，//附附"m/M^/^A，第202巻，第49-57页(1997);Renzi等人，J附及ev及^/;/r1>&，第148巻，第932-939页(1993);Tsuyuki等人，/C7/"/"veW,第96巻，第2924-2931页(1995);Cernadas等人，/4附/及es尸iVCW/Mo/5/</，第20巻，第1-8页(1999);以及Williams和Galli，J五jc/;3fM，第192巻，第455-462页(2000)。本发明的活性剂还可用作与其它药物物质如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质组合^f吏用来特别治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病的共用治疗剂，例如用作这类药物的治疗活性增强剂或者用作减少这类药物的所需剂量或可能副作用的方法。本发明的活性剂可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者它可以单独、在其它药物之前、与其它药物同时或在其它药物之后施用。因此，本发明包括如上文所述的本发明的活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物物质的组合，所述的本发明的活性剂和所述的药物在同一或不同药物组合物中。这类抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445和WO03/072592中所述的类固醇；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195和WO04/005229中所述的那些；LTB4拮抗剂，例如在美国专利5，451，700中所述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Arifl(^葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司)、罗氟司特(百克顿(BykGulden)公司)、V-11294A(纳普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough)公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(AlmirallProdesfarma))、PD189659(帕克戴维(Parke陽Davis)公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(AstaMedica))、CDC-801(细胞基因(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(细胞基因公司)、KW-44卯(协和发酵工业林式会社(KyowaHakkoKogyo))、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839和WO04/005258(默克(Merck)公司)，以及在WO98/18796和WO03/39544中所述的那些；A2a激动剂，例如在EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/170卯、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00〃7018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01細35、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408中所述的那些；A2b拮抗剂，例如在WO02/42298中所述的那些；和p-2-肾上腺素受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗与尤其是福莫特罗及它们的可药用盐，和WO00/75114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文件引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐，o以及WO04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。另外的P-2-肾上腺素受体激动剂包括-清如在WO99/64035、WO01/42193、WO01/83462、WO02/066422、WO02/070490、WO02/076933、WO2004/011416和US2002/0055651中所述的化合物。这类支气管扩张药物包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托渙铵、瘗托铵盐和CHF4226(凯西(Chiesi)公司)，还包括在WO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/33495、WO03/53966、EP0424021、US5171744和US3714357中所述的那些。这类共用治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰M酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。本发明的活性剂与类固醇、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD4拮抗剂的组合可以用于例如治疗COPD或特别是哞喘。本发明的活性剂与抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可以用于例如治疗孝喘或特别是COPD。本发明的活性剂与抗炎药物的其它有用的组合是与趋化因子受体如CCR-1、CCR-2、CCR画3、CCR画4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9、CCR-IO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂的那些组合，特别有用的是CCR-3拮抗剂，例如在WO2002/026723中所述的那些、尤其是4-{3-[(5)-4-(3，4-二氯苄基)-吗啉-2-基甲基1-脲基甲基}-苯甲酰胺以及在WO2003/077卯7、WO2003/007939和WO2002/102775中所述的那些。还尤其有用的是CCR-5拮抗剂，例如先灵-葆雅(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D;武田(Takeda)拮抗剂，例如A4[4-[l[6，7-二氢-2-(4画甲基苯基)隱5i/画苯并-环庚烯-8画基羰基氨基苯基画甲基四氢-A^V-二甲基-2好-吡喃-4-氯化铵(TAK-770);以及在US6166037、WO00/66558和WO00/66559中所述的CCR-5拮抗剂。本发明的活性剂可以通过任意适宜的途径来施用，例如经口服施用，如以片剂或胶嚢剂的形式施用；经胃肠道外施用，例如经静脉内施用；通过吸入施用，例如用于治疗炎性或阻塞性气道疾病；经鼻内施用，例如用于治疗过敏性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或经直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。因此，本发明还提供了包含游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物以及任选的可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以含有共用治疗剂，例如如上文所述的抗炎、支气管扩张或抗组胺药物。可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖仑领域中已知的技术来制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢剂。用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或其它可雾^ft的制剂或干粉制剂。当组合物包含气雾剂制剂时，其优选包含例如氢氟烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的助溶剂(如乙醇(最多20重量％))和/或一种或多种表面活性剂(如油酸或三油自水山梨醇)和/或一种或多种填充剂(如乳糖)。当组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径至多IO微米的式(I)化合物，任选地还含有具有所需粒度分布的稀释剂或载体(如乳糖)和有助于防止由潮湿引起的产品性能降低的化合物。当组合物包含喷雾制剂时，其优选含有例如溶于或混悬于含有水、助溶剂(如乙醇或丙二醇)和稳定剂(其可以是表面活性剂)的溶媒中的式(I)化合物。本发明包括(a)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒如微啦化形式的本发明的活性剂；(b)包含可吸入形式的本发明的活性剂的可吸入药物；(c)包含这类可吸入形式的本发明的活性剂以及吸入装置的药物产品；和(d)含有可吸入形式的本发明的活性剂的吸入装置。在实施本发明中采用的本发明的活性剂的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、所需的作用和施用方式而改变。通常，适于口服施用的日剂量为0.01-100mg/kg的级别。以下实施例说明了本发明。实施例一般条件在带有WatersXterraMSC184,6x1005pM柱的安捷伦1100LC系统上记录LCMS，用10mM碳酸氢铵水溶液在乙腈中的5-95%溶液洗脱2.5分钟并进行负离子电喷射离子化；或者用5-95%水+0.1%TFA在乙腈中的溶液洗脱并进行正离子电喷射离子化。[M+H+指单同位素分子量。缩写EtOH乙醇CH2C12二氯甲垸MgS04硫酸镁叫含水的DMFN，N-二曱基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯HC1盐酸MeCN乙腈LiOH氢氧化锂HPLC高效液相色谦NaH氩化钠Et20乙醚PBr3三溴化磷NaOH氢氧化钠THF四氩吹喃画SO二甲亚砜Et3N三乙胺MeOH曱醇H2S04硫酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>除了实施例l外，R4a=F，在实施例1中1143=11。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例1+426。实施例2+444。实施例3{5-氟-2-甲基-l-[4-(吗d磺酰基)-节基-lH-吲咮-3-基}-乙酸的制备a)4-(4-溴甲基-^酰基)-吗啉在0°C在氩气氛下，向搅拌的商购获得的4-溴甲基笨璜酰氯(1.0g，3.71mmol)在二氯甲烷中(8ml)的溶液中，一次性加入三乙胺(0.575ml，4.1mmol)，接着加入吗淋(0.359ml，4.1mmol)。将该反应混合物搅拌20h,緩慢地温热至室温。该反应混合物然后用2NHC1叫(40ml)稀释并萃取至二氯甲烷中(20ml)，干燥(MgS04)并真空挥干得到标题化合物。未检测质语离子。b){5-氟-2-甲基-1-[4-(吗啉-4-磺酰基)-节基-111-吲哚-3-基}-乙酸向搅拌的(5-氟-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙酸乙酯(100mg，0.43mmol)在干燥的DMSO(lml)中的混悬液中，加入NaH(29mg,0.73mmol)。该反应混合物在室温下搅拌15min，之后加入4-(4-溴曱基-^^酰基)-吗啉(136mg，0.43mmo1)。将反应混合物用水(2ml)稀释并用INHC1aq处理至酸性pH。该粗反应混合物用反相色谱法在C18isoluteTM柱(70g)上在0-100%MeCN水溶液使用FlashMasterPersonalTM和GradMasterTM洗脱得到纯化；[M+H+448。实施例4{1_4-(环己基-曱基-氨基磺酰基)-千基-5-氟-2-甲基-111-吲哚-3-基}-乙酸的制备a)4-溴甲基-N-环己基-N-曱基-苯磺酰胺标题化合物与实施例3a相似地用N-甲基环己胺替换吗啉进行制备得到4-溴甲基-N-环己基-N-曱基-苯磺酰胺；未检测质谱离子。b){1-[4-(环己基-甲基-氨基磺酰基)-千基卜5-氟-2-甲基-lH-吲哚-3-基}-乙酸:向搅拌的(5-氟-2-甲基画lH画。引哚-3陽基)画乙酸乙酯(100mg,0.43mmol)在干燥DMSO(lml)中的混悬液中加入NaH(29mg，0.73mmol)。该>^应混合物在室温下搅拌15min,之后加入4-溴甲基-N-环己基-N-甲基-^t酰胺(149mg，0.43mmol)。将反应混合物用水(IOml)稀释，并用INHC1aq处理至酸性pH。该产物在l:lEtOAc:Et2O(20ml)中萃取，用盐水洗涤，干燥(MgS04)并真空挥干。粗反应混合物用制备型MS指向的HPLC纯化得到标题化合物；[M+H+474。实施例5{5-氟-2-甲基-1-4-吡咯烷-1-磺酰基-节基}-111-吲哚-3-基}-乙酸的制备标题化合物与实施例4相似地用吡咯烷替换N-甲基环己胺进行制备并得到{5-氟-2-甲基-l-[4-(吡咯垸-l-磺酰基)-千基-lH-丐l哚-3-基}-乙酸；[M+H+431。实施例6(l-[4-(氮杂环丁烷-l-磺酰基)-苄基-5-氟-2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙酸的制备标题化合物与实施例4相似地用氮杂环丁烷替换N-曱基环己胺进行制备并得到{1-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苄基-5-氟-2-甲基-111-吲咮-3-基}-乙酸；[M+H+417。权利要求1.游离或盐形式的式(I)化合物其中D独立地选自CR3和N；R1和R2独立地是H、卤素或C1-C8-烷基，或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成C3-C15-碳环基团；R3选自C1-C8-烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、氨基烷基、氨基(二)烷基、C3-C15-碳环基团、C1-C8-卤代烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8-烷基和C1-C8-羟烷基；R4各自独立地选自卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C15-碳环基团、C6-C15-芳香族碳环基团、硝基、氰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、羧基、羧基-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基和4至10元杂环基团；R5各自独立地选自C1-C8-卤代烷基、-SO2-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-卤代烷基、或4至14元杂环，当n为2-3的整数时，或R5独立地选自当n为1时；R5a和R5b独立地选自H、4至14元杂环基团、C6-C15-芳香族碳环基团、C3-C15-碳环基团和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，其中R5a或R5b中至少一个是被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或者R5a和R5b与它们连接的氮原子一起形成4至14元杂环基团；R5c、R5d和R5e独立地选自H和任选被4至14元杂环基团、C6-C15-芳香族碳环基团、C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或者R5c以及R5d或R5e与它们连接的氮原子和羰基一起形成5至14元杂环基团；R5f是H和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；R5g选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基；R5f和R5g与它们连接的NSO2基团一起形成5至14元杂环基团；R5h和R5i独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或者R5h和R5i与它们连接的NCO基团一起形成5至14元杂环；R5j和R5k独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或者R5j和R5k与它们连接的氮原子一起形成4至14元杂环基团；R5l、R5m和R5q独立地选自H和任选被4至14元杂环基团或C3-C15-碳环基团取代的C1-C8-烷基，或者R5l以及R5m或R5q与它们连接的氨基磺酰胺的氮原子一起形成5至14元杂环基团；id="icf0004"file="A2006800503040004C1.tif"wi="10"he="8"top="85"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>选自4至14元杂环基团、C6-C15-芳香族碳环基团和C3-C15-碳环基团；R6是氢或任选被C3-C15碳环基团取代的C1-C8-烷基或者是C3-C15碳环基团；W是C6-C15-芳香碳环基团或4-至14元杂环基，条件是W不是苯并噻唑；X是价键、任选被一个或多个选自C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、卤代基、氧代、羟基、氨基、氨基烷基的基团取代的C1-C8-烷基；和氨基(二烷基)、(V1)-T-(V)、4至14元杂环基、C6-C15-芳香碳环基、-SO2-、-CONR7(C1-C8-烷基)、或C3-C15-碳环基；V1是任选被C1-C8烷基、卤代基、氧代、羟基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(二-C1-C8-烷基)取代的C1-C7-烷基；V是任选被C1-C8烷基、卤代基、氧代、羟基、氨基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(二-C1-C8-烷基)取代的C0-C7-烷基；T是氧或NR7；R7是H或C1-C8-烷基；其中，除非另有说明，C3-C15-碳环基团、C6-C15-元芳香族碳环基团和4至14元杂环基团各自独立地任选被一个或多个选自如下的基团取代卤代基、氧代、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、卤代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、(C1-C8-烷基氨基)-磺酰基、二(C1-C8-烷基)氨基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基氨基羰基和二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C3-C15-碳环基团、C6-C15-元芳香族碳环基团、4至14元杂环基团、氰基-C1-C8-烷基、羟基-C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(羟基)C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；m是整数0-3；n是整数1-3；且p是整数0-4。2.游离或盐形式的式(I)化合物，其中所述的化合物为下式Rs是o0，其中R5J和RSk与它们连接的氮原子一起形成4至6元杂环基团，其中4至6元杂环基团可以任选被C广Cs-烷基取代，或者当n为l时Ra和RSk独立地选自d-Cs-烷基，或者当n为整数2-3时，r5各自独立地是00，其中1^和议511与它们连接的氮原子一起形成4至6元杂环基团，其中4至6元杂环基团可以任选被d-Q-烷基取代，或者1^和1^独立地选自C广CV烷基。3，根据权利要求2的式(I)化合物，其中所述的化合物为式(Ia)r"是h或面素，X是-CH2誦；W是C6-C15芳香碳环基；每个R5选自d-Cs-卣代烷基，和-S02-C广CV烷基，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(la)其中r"为h或氟；r9为h或crc8-卣代烷基；且r8选自國S02-d-CV烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>4.关于任意一项实施例所充分描述的根据权利要求l的化合物。5.用作药物的根据权利要求1至4任意一项的化合物。6.包含根据权利要求1至4任意一项的化合物的药物组合物。7.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备用于治疗由CRTh2受体介导的疾病的药物中的用途。8.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途。9.根据权利要求1至4任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。10.制备游离或盐形式的如权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤(i)(A)为了制备其中RS是H的式(I)化合物，使式(I)化合物中的酯基团coor6裂解，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中I^是任选被C3-d5碳环基团取代的d-C8-烷基或者是C3-Q5碳环基团，且R1、R2、R4、R5、D、W、X、m和n如上文所定义；或者(B)为了制备其中I^是任选被Qrd5碳环基团取代的d-C8-烷基或者是C3-ds碳环基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中RG是任选被C3-d5碳环基团取代的CrQ-烷基或者是C3-ds碳环基团;且R1、R2、R4、D和m如上文所定义；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中'G是离去部分；且R5、W、X和n如上文所定义；和(ii)以游离或盐形式回收所得的式(I)化合物。全文摘要根据本发明，提供了游离或盐形式的式(I)化合物、制备它们的方法和它们作为药物的用途，其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、D、X、W、m和n如说明书中所述。文档编号C07D209/10GK101351445SQ200680050304公开日2009年1月21日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月9日发明者D·A·桑达姆申请人:诺瓦提斯公司