新型化合物及其制造技术

专利名称：：新型化合物及其制造技术新型化合物及其制造本发明涉及一种用于(s)-rp-i-(甲基-:2-哌啶基)乙基肉桂酰替苯胺(i)或其盐或其药物可接受的潜药的合成方法
技术领域：
：本发明还涉及一种提供制备化合物(I)的中间体的方法。化合物(I)在本领域中得到了广泛描述。例如，化合物(I)可以用作5-HT2对抗剂。另外，化合物(I)可以用作治疗5-HTV相关疾病例如痔的药剂。发明详述在一个方面中，本发明直接或间接涉及通式I的化合物的制造，如下面方案1所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中x是有机或无机结构部分，n是0、1、2、3、4或5。接下来将通过举例更详细地描述M酸根离子(j):在一类化合物中，X选自-OH，NRcRd,卤素，d、C2、C3或C4烷基，d、C2、C3或d卣代烷基，d、C2、C3或Cj烷氧基，CpC2、C3或Cj链烯基。RC和Rd各自独立地选自氢，-OH，d、C2、C3或d烷基，d、C2、C3或Ct卤代烷基，C"C2、Qj或C4烷氧基，d、C2、C3或Ct链烯基。卣素可以选自氯、氟、溴和硪，例如氯或氟。有机结构部分，例如d、C2、C3或C4烷基，d、C2、C3或Ct卤代烷基，d、C2、Q或Ct烷氧基，d、C2、Qj或Q链烯基可以是取代或未取代的。在另一类化合物中，n是l。优选的取代基X是烷基。特别地，X是曱基。在一个尤其优选的实施方案中，^t酸根离子(j)具有相对于S03基团为间位或对位的取代基X。尤其优选是对位的。在这个实施方案中，最优选存在单个的取代基，例如前面所述的烷基。因此，步骤A的一个优选的反应方案在下面给出。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>包括在本发明中的是(i)步骤B的方法；(ii)步骤C的方法；(iii)步骤D的方法；(iv)步骤E的方法；(v)包括(i)、(ii)、(iii)和(iv)中之一的任何方法；(vi)包括(i)、(ii)、(iii)和(iv)中两种或更多种的结合的任何方法，例如(i)接着(ii)或(ii)接着(iii)或(iii)接着(iv)。在本发明的一个方面中，提供了一种用于离析游离碱(III)的异构体的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(III)。在本发明一个特别的方面中，可以离析异构体(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(IV),异构体(IV)可以作为盐离析。特别地，异构体(IV)可以作为拆分剂的盐离析。异构体(IV)是游离碱(III)的(S)-异构体。本发明因此包括一种方法，该方法包括(a)提供呈通式(ii)的盐的形式的化合物X:其中X是有机或无机结构部分；和n是0、1、2、3或4。(b)用拆分剂拆分化合物(III)的异构体。本发明还包括(bl)将盐(ii)转化成它的游离碱，即化合物(III);和(b2)使该游离碱与该拆分剂接触。化合物(ii)的游离碱可以任选地在与拆分剂接触之前被离析。因此，在一个实施方案中，将化合物(ii)离析而在另一个实施方案中，化合物(ii)不被离析。化合物(ii)的游离碱可以以(R)-和/或(S)-异构体存在。拆分剂可以是酸，例如樟脑酸。具体来说，拆分剂是d-樟脑酸，例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在本发明一个特别的方面中，游离碱(III)形成游离碱(ni)的(R)-和(S)-异构体之一与拆分剂之间的盐。特别地，游离碱(III)的(S)-异构体(IV)形成与拆分剂的盐。(S)-异构体的盐优选是可与所得的反应混合物分离的，例如作为固体，如沉淀产物分离。换言之，本发明包括其中所述拆分剂与碱结合而形成基本上不溶于反应介质中的盐的方法。本发明包括使用拆分剂例如d-樟脑酸拆分化合物(III)的(R)-和(S)-异构体的方法，其中起始材料是化合物(III)的苯磺酸盐。该苯磺酸盐可以是取代或未取代的。根据本发明的另一个方面，呈盐或游离碱形式之一或两者形式的异构体(IV)是合成化合物(I)中的中间体。现在将在下面通过举例更详细地描述方案1的反应步骤。在以下描述中，技术人员将理解等效的程序可用于所述的那些，例如可以4吏用可选的搅动方法代替搅拌。在此使用的术语离析可以是指分离并且可以包括或可以不包括物理离析。离析的产物可以不是100%纯的并且可以包含一定量的其它产物。优选地，离析提供纯度足以使该方法能够满足药物开发要求的产物。对于LOD(干燥损失)的测量程序，技术人员可参考本文相关的实施例。例如，通过用氮气加压到4.5巴，然后解压到1巴并重复此加压/解压四次实现容器具有惰性气氛。然后将化合物添加到该容器中。在上述产物的添加之后，然后可以再用氮气对该容器加压/解压四次。然后，将催化剂(例如在碳存在下的极性Pt，例如10。/。Pd/C)添加到该容器中。然后可以再次用氮气将该容器加压和解压四次。然后，可以添加醇例如甲醇。然后，步骤A可以再次用氮气将该容器加压/解压四次。每个加压步骤可以最高到5巴，例如最高到4.5巴。解压可以降至1巴。然后可以以足以获得催化剂的至少部分悬浮，例如催化剂完全悬浮的速率搅拌容器，例如以大约450rpm的速率搅拌，并且可以将温度设置在25-35°C，例如30。C。可以允许温度在大约30。C下平衡。一旦已经达到平衡，则可以停止搅拌。然后可以通过用氢气将容器加压到4.5巴然后解压到l巴用氢气替代氮气。可以再进行四次该加压/解压循环，在氢气引入过程中可以关掉搅动器(或搅拌器)以防止氢气反应在早期发生。在最后的解压之后，可以例如通过引入氮气将容器加压到大约3-5巴，例如大约5巴，通常5.2巴，并以足以获得催化剂的至少部分悬浮，例如催化剂完全悬浮的速率搅拌，例如以大约450rpm的速率搅拌。该搅动可以用来启动反应。初期反应是放热的，产生大约35W/kg的最大放热率(除具有大约50W/kg的最大值的短暂尖峰之外)。可以通过氩气吸收和方史热检测反应。氢化过程可以在大约3(TC和大约5.2巴下进行大约5-10小时，例如7-8小时，通常7.2小时。然后，可以将容器解压到1巴并用氮气吹扫(通过如上述那样加压到4.5巴并解压)。可以进行总共五个加压/解压循环。然后可以排空反应器并用醇例如甲醇沖洗。该所述甲醇沖洗然后可以与反应混合物相结合。然后最终批料可以在硅藻土垫上过滤。该所述硅藻土垫然后可以用另外的醇例如甲醇洗涤并合并滤液。然后可以在减压(80-160毫巴)下在30-50°C,例如35-45'C的内部温度(夹套温度65-75。C)下将滤液蒸馏到大约三分之一的体积。可以向该减小体积的滤液中添加无过氧化物的醇，例如2-丙醇。然后可以在减压(80-160毫巴)下在30-50。C，例如35-45。C的内部温度(夹套温度65-75。C)下将反应混合物蒸馏到大约三分之一。然后历经大约20分钟将该减小体积的混合物加热到40-80。C,例如50-7(TC，一般为60土5。C的内部温度，然后可以历经大约20分钟添加乙酸酯，例如醇乙酸酯，一般为乙酸异丙酯，同时维持该内部温度在大约55-65'C。然后可以历经大约20分钟将该反应混合物冷却到大约40士5'C的内部温度并用少量产物为该混合物播晶种。可以历经大约1小时将所得混合物例如悬浮液冷却到大约20士5。C的内部温度并在这一温度下搅拌例如另外4小时。然后可以通过过滤收集所得的固体并任选地用溶剂，例如溶剂的混合物洗涤，该溶剂混合物可以是醇和乙酸酯的混合物，例如醇和醇乙酸酯，一般为2-丙醇和乙酸异丙酯。该溶剂优选为醇乙酸酯为l:2v/v的混合物。任选地洗涤该固体两次。然后可以在减压(15-49毫巴)下在大致60。C下干燥该固体。一旦LOD小于1。/。，就结束干燥。优选的氬化条件包括具有2.5%装载量的10%Pt/C(65。/。湿润)。步骤A的氢化反应在高压下进行，这可以提供对所需产物具有更高选择性的路线。为了有利于所需产物的形成，反应温度维持在较低水平。本发明人发现，增加温度增加副产物，尤其是下面的产物如A和B。优选以100-300rpm，例如150-250rpm，一般为170-200rpm的速率搅动例如搅拌反应。搅动速率可以直接地与传质有关。步骤B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>可以将2-[2-(l-甲基-2-哌咬基)乙基]-苯胺(ii)的苯磺酸盐，例如，甲基苯磺酸盐，一般为4-曱基苯磺酸盐添加到溶剂中，例如乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯或乙酸乙酯中。该苯磺酸盐可以具有1:1的化学计量。溶剂还可以是任何芳族烃，例如苯，烷基苯，如甲苯或二甲苯或芳族石脑油。特别地，可以选择曱苯作为备选溶剂。可以在15-30。C，例如18-27。C，一般为20-25'C下搅拌所得的反应混合物。该反应混合物可以在惰性气氛下，例如在氮气下。优选地，反应混合物在氮气条件下。然后，可以向该反应混合物中添加碱的溶液，例如碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠的溶液(50-200mmo1，一般为大约lOOmmol，在水中)，可以历经大约3-10分钟，例如大约5分钟添加，同时维持例如15"30'C，如20-25'C的内部温度。然后可以搅拌所得的反应混合物，例如悬浮液直至全部固体溶解。然后可以分离所得的两相反应混合物。可以除去有机层并可以用溶剂，例如乙酸酯，如乙酸烷基酯萃取水层，该乙酸烷基酯例如一般可以是乙酸异丙酯。然后可以合并所得的有机层并任选地用水洗涤。然后可以分离所得的二相混合物并例如在真空(10-110毫巴，例如20-100毫巴)下在10-50。C，例如20-40。C的内部温度(例如30-60。C的外部温度)下减小该有机层的体积。所得的减小体积的有机层可以具有大约10-50mL，例如20-30mL的体积。然后，可以向该减小体积的有机层中添加醇，例如丙醇，一般为2-丙醇。然后可以例如在真空(10-110毫巴，例如20-100毫巴)下在10-50。C，例如20-40。C的内部温度(30-60。C的外部温度)下浓缩该反应混合物。所得的减小体积的产物可以具有10-40mL，例如20-30mL的体积。然后，该所得的减小体积的产物可以用另外的醇处理然后可以进一步例如在真空(10-110毫巴，例如20-100毫巴)下在10-50°C，例如20-40°C的内部温度(30-60。C的外部温度)下浓缩。所得的减小体积的产物可以减小到大致20-30mL的体积。然后，所得的减小体积的产物可以用另外的醇处理，例如用丙醇，一般用2-丙醇处理而获得产物((±)-2-2-(1-曱基-2-哌"^)乙基]-苯胺)(iii)在2-丙醇中的溶液。添加到上述减小体积的产物中的醇例如2-丙醇的量可以进行调节以提供游离碱(III)在2-丙醇中的特定浓度。所得的溶液可以在惰性条件下，例如在氮气下储存。优选地，所得的游离碱(III)在2-丙醇中的溶液在氮气下储存。可以通过引入拆分剂拆分该游离碱(III)在2-丙醇中的外消旋混合物的溶液。该拆分剂可以是，例如(lR，3S)-(+)-樟脑酸，亦称D-樟脑酸。其它的拆分剂可以包括二-对曱苯酰基-L-酒石酸、L-酒石酸、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(lR)-(-)-10-樟脑磺酸。然而，尤其优选的是D-樟脑酸。下表示出了显示预期的溶剂和与作为示例性拆分剂的D-樟脑酸反应的条件。D-樟脑酸的量[以当量重量l咖ol(ii)计]溶剂<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>用一当量在190proof乙醇或乙醇与水的混合物(l:l的近似比)中的D-樟脑酸，没有观察到固体，即使在冷却到大约-20。C后仍没有。然而，将乙醇的体积降低到相对于游离碱(III)为大致10:1，离析出具有优异的手性纯度(S/R是98.9/1.1)的固体。使用2-丙醇作为溶剂也获得了固体。这种溶剂提供尤其高的产生。乙醇和乙腈的混合物(以大致1:1的量)，达到大致99/1的手性纯度。对于乙醇和2-丙醇的混合物，结果甚至更可观。用于获得拆分的尤其优选的溶剂是乙醇和2-丙醇的混合物。这些混合物的结合物提供卓越的拆分和产率。IPA:乙醇比例可以为1:4至4:1,优选为1:1至l:3。优选的比例是2:1。将樟脑酸拆分剂添加到，例如溶于醇例如乙醇中，其优选是无水的。然后可以在惰性气氛下，例如在氮气气氛下搅拌所得的反应混合物，例如透明溶液，并且可以将其加热到50-80。C，例如60-70。C的内部温度(例如在80-卯。C的外部温度下)。该所述溶液可以加热20-40分钟，例如25-35分钟，一般为30分钟的时间。可以向所得的混合物中添加包含在2-丙醇中的游离碱(ii)的外消旋溶液。可以例如，历经5-30分钟，例如10-20分钟，一般为15分钟，将该外消旋混合物添加到包含在乙醇中的樟脑酸的所述溶液中。一般，在添加外消旋混合物期间，可以将内部温度维持在50-80°C，例如60-70。C的温度下。然后可以用另外的醇，例如丙醇，一般为2-丙醇洗涤所得的反应混合物，例如透明溶液。优选设定每种醇，例如丙醇和乙醇，更特别是2-丙醇和乙醇(无水)的精确体积以实现2-丙醇乙醇的v/v比为2:1。换言之，为了达到2-丙醇乙醇的v/v比为2:1，在这一步骤中2-丙醇和乙醇的精确体积在优选的实施方案中是重要的。然后可以用拆分的樟脑酸盐，例如(S)-2-[2-l-甲基-2-哌咬基)乙基]-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(iii)为所得的反应混合物播晶种。添加拆分的樟脑酸盐之后，可以将反应混合物冷却到15-30。C，例如18-28。C，一般为23士3。C的温度。该反应混合物可以历经l-2小时进行冷却。然而，应该指出结晶可以在大约55'C的温度下发生。然后，可以在上述温度下将所得的反应混合物搅拌另外2小时。可以通过例如在聚丙烯滤纸上在抽吸下过滤收集所得的固体。然后可以用醇，例如丙醇，一般是2-丙醇洗涤该固体。一般，用两等份上述醇洗涤该固体。然后可以例如在40-55。C，一般45-50。C的温度下在真空(13-40毫巴)下千燥该固体。一旦LOD小于1。/。，就可以确定该固体是干燥的。所得的固体是粗(S)-2-[2-(l-甲基-2-哌^^)乙基]-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐。备选步骤B(i)游离碱生成可以在惰性气氛下，例如在氮气气氛下，在15-30。C,例如20-28。C,一般为25。C的温度(内部温度)下搅拌，例如2-2-(1-曱基-2-哌^)乙基]-苯胺苯磺酸盐，例如曱基苯磺酸盐，一般为4-甲基苯磺酸盐在乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯或乙酸乙酯中的混合物，例如溶液。然后，可以添加碱的溶液，例如碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠的溶液。可以逐滴添加氩氧化钠溶液并且此添加可以历经大致10分钟，例如大约5分钟。然后可以将该反应混合物搅拌另外5-60分钟，例如20-40分钟，一般为15-30分钟。溶剂也可以是任何芳族烃，例如苯，烷基苯，如甲苯或二曱苯或芳族石脑油。特别地，可以选择甲苯作为备选溶剂。可以将所得的反应混合物相分离，例如，它可以包含两个或更多个可分离的相，一般为三个可分离的相如水相、中间相和有才几相。可以除去水相。然后可以让其余的相通过过滤器。然后，可以添加乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯。可以分批添加该乙酸酯。然后，可以例如在真空(150-250毫巴，一般为220毫巴)下和在40-65°C，例如50-60。C，一般为55。C的温度下减小该反应混合物的体积。然后，可以进一步用乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯处理该减小体积的反应混合物。优选地，所得的反应混合物，即在乙酸酯中的产物是无水的。(ii)拆分剂的添加然后可以使有机相，例如无水有机相经历高温，例如55-100。C,例如70-卯。C，一般为85。C的温度。可以搅拌该反应混合物。然后，可以将拆分剂，例如樟脑酸在醇例如异丙醇中的混合物，例如溶液添加到该反应混合物中。拆分剂的添加可以历经大致10分钟，例如大约5分钟进^f亍。然后可以用另外添加的醇，例如异丙醇处理所得的反应混合物，例如溶液。然后可以在50-100。C，例如70-90。C，一般为85'C的外部温度下搅拌所得的反应混合物。可以将该反应混合物搅拌大致30分钟。然后，可以将反应混合物冷却到大致50-70。C，一般为60'C的内部温度，并用拆分的盐(iiiA)在乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯中的混合物，例如，悬浮液处理。然后，可以允许反应混合物历经大致1小时冷却到大致室温(例如20-28。C，一般为22-27°C)，然后可以在室温下另外搅拌一段时间，例如再搅拌一小时。然后，可以将乙酸酯(例如乙酸酯)和醇的混合物添加到该反应混合物中。该乙酸酯可以是例如，乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯，该醇可以是异丙醇。该醇/乙酸酯的混合物可以为4:1g/g的乙酸酉旨:醇的比例。然后可以在真空下在大致40-60°C，例如55。C的温度下干燥所得的产物。歩骤C粗樟脑酸盐(iii)可以用与第二醇，例如丙醇，一般为2-丙醇混合的醇，例如乙醇，一般为无水乙醇处理。然后可以在15-30'C，例如18-28。C，一般为23士3。C的温度下搅动所得的反应混合物。然后可以将所得的反应混合物，例如稠浆料加热到70-85°C，一般为78士3。C的内部温度(夕卜部温度85-95°C)。可以历经大致l小时加热该反应。该反应混合物可以进行温和回流。然后可以在78士3。C的温度下再搅拌所得的反应混合物，例如轻质悬浮液(lightsuspension)—'卜时。然后可以历经1-2小时将该反应混合物冷却到23士3。C的温度。然后可以搅动，例如搅拌所得的反应混合物，例如稠浆料并冷却到5士5。C的温度(外部温度0-5'C)。可以历经大致30分钟冷却该反应混合物。然后，可以将醇，例如丙醇，一般为2-丙醇添加到该反应混合物中。然后可以搅拌所得的稀释反应混合物。然后可以例如在5士5。C的温度下将所得的混合物，例如悬浮液搅拌另外30分钟。然后可以通过例如在聚丙烯滤纸上在抽吸下过滤收集所得的固体。然后固体可以用醇例如丙醇，一般为2-丙醇洗涤。洗涤可以分2等份进行。然后可以例如在40-55。C，一般为45-50。C的温度下在真空条件下(13-40毫巴)干燥该固体。当LOD小于1%时，认为所得的产物是干燥的。备选步骤C可以用醇，例如异丙醇(2-丙醇)处理粗樟脑酸盐(iii)在乙醇，例如无水乙醇中的混合物，例如溶液。然后可以将反应混合物加热到高温，例如回流温度，如70-100'C(夕卜部温度)，一般为90。C(外部温度)，这可以提供大致75。C的内部温度。反应混合物可以在55-85°C,例如65-75。C，一般75。C的内部温度下回流大约20-40分钟，一般为30分钟。可以搅拌该反应混合物。然后可以例如历经2小时，一般历经2小时将该反应混合物冷却到10到-10'C,—般为0。C的内部温度。然后可以将所得的反应混合物，例如悬浮液加热到高温，例如大致65'C，一般为65。C的温度。可以在超声波浴中加热该反应混合物，例如悬浮液。然后可以用在醇，例如异丙醇中的经拆分的樟脑酸盐(iiiA)为该反应混合物播晶种。然后，可以历经例如大约15分钟将该反应混合物冷却到-10到15°C，例如0到5'C的内部温度。然后，可以添加醇，例如异丙醇。可以在大致30分钟的期间内添加该醇。可以搅拌该反应混合物。可以将该温度维持在-10到15。C，一般0到5。C的内部温度下。然后，在-10到15。C的内部温度下，可以添加另一种醇，例如异丙醇。然后可以过滤所得的反应混合物。优选地，在过滤期间将该反应混合物维持在-10到15°C，例如0到5。C,一般为0。C的温度下。然后可以例如在真空条件下和在40到60°C,例如55。C的温度下干燥所得的固体。步骤D步骤D2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>步骤Dl可以用乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯或乙酸乙酯处理拆分的樟脑酸盐。然后可以在15到30°C，例如20到25。C的温度下搅拌所得的反应混合物。该反应混合物可以在惰性气氛下，例如在氮气气氛下。然后，可以历经大致5分钟将碱，例如氢氧化钠在水中的溶液添加到该反应混合物中，同时维持15到30。C的内部温度。溶剂也可以是任何芳族烃，例如苯，烷基苯，如甲苯或二曱苯或芳族石脑油。特别地，可以选择甲苯作为备选溶剂。然后可以搅拌所得的反应混合物，例如悬浮液直至全部固体溶解，例如大约5分钟。然后可以分离所得的两相反应混合物并可以用乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯洗涤水层。然后可以合并有机层并可以用水洗涤。然后可以在真空(例如10-100毫巴，一般为20-100毫巴)下在大致20-40。C的内部温度(外部温度30-60。C)下浓缩该有机层。然后可以在惰性条件下，例如在氮气条件下储存所得的减小体积的溶液。所得的产物是游离碱(8)-2-[2-(1-曱基-2-哌1^)乙基]-苯胺(±2)在乙酸异丙酯中的溶液。歩骤D2然后可以用碳酸盐，例如碳酸钾处理该游离碱在例如乙酸异丙酯中的上述混合物，例如溶液。然后可以在惰性条件，例如氮气条件下，在15-30。C，例如23士3。C的内部温度下搅拌该反应混合物。然后可以历经大致5分钟用肉桂酰氯处理所得的反应混合物，例如悬浮液，同时维持15-30'C的内部温度。然后可以历经30-60分钟将所得的反应混合物，例如浆料加热到高温，例如加热到70-100。C,例如85士5。C的内部温度(夕卜部温度卯-100。C)。然后可以在上述温度下将该反应混合物搅拌另外2小时。然后可以历经1小时将该反应混合物冷却到15-30'C(例如23±3。C)的温度。然后可以用水处理所得冷却的反应混合物。然后可以在15-30。C，例如23士3。C的温度下将所得的反应混合物搅拌30-60分钟，以获得两相溶液。可以分离各层。可以向该有机层添加无机酸，例如HC1，一般为0.5NHC1的溶液。可以历经大致10分钟添加该HC1溶液，同时维持15-30。C的内部温度。然后进一步分离所得的两相溶液。可以向该水层添加乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯。然后可以搅拌该反应混合物，然后可以历经大致10分钟添加碱例如氢氧化钠在水中的溶液，同时维持15-30。C的内部温度。然后可以分离所得的两相溶液并保存有机层。然后可以通过乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯或乙酸乙酯萃取水层。然后可以合并有机层并可以是用水洗涤。然后可以在真空(例如10-110毫巴，一般为20-110毫巴)下在大致20-40。C的内部温度(外部温度30-60。C)下浓缩该有才几层。所得的产物是(iv)在乙酸异丙酯中的溶液。溶剂也可以是任何芳族烃，例如苯，烷基苯，例如甲苯或二曱苯或芳族石脑油。特别地，可以选择曱苯作为备选溶剂。然后可以搅拌该产物并历经30-60分钟将其加热到70-100。C(例如85±5。C(夕卜部温度90-100。C))的内部温度。然后，可以历经大致10分钟用庚烷处理该反应混合物，同时维持70-100。C的内部温度。然后可以搅拌所得的反应混合物并历经大致1小时将其冷却到15-30°C,例如23士3。C的温度。应该指出结晶可能在45-55。C的温度下发生。然后可以在15-30。C的温度下将所得的反应混合物，例如浆料，搅拌另外2小时。然后可以通过例如在聚丙烯滤纸上在抽吸下过滤收集所得的固体。然后可以用乙酸酯和烷烃的混合物，例如乙酸烷基酯和烷烃的混合物，一般为乙酸异丙酯和庚烷的混合物洗涤所得的固体。乙酸异丙酯与庚烷的比例可以例如为在1:6的区域中。该固体可以分两等份洗涤。然后可以例如在40-55。C，例如45-50。C的温度下在真空(一般为13-40毫巴)下干燥该固体。当LOD小于1%时，可以确定该固体是干燥的。因此离析所得的产物，(2E)-N-[2-[2-[(2S)-l-甲基-2-哌咬基乙基]苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺。本发明提供使用在碱，一般为氢氧化钠中的乙酸酯，一般为乙酸异丙酯的反应步骤。本方法具有比现有技术方法大得多的环境益处，现有技术方法在化合物(I)的合成中在此阶段使用二氯曱烷。例如，将乙酸异丙酯溶液浓缩以共沸除去水和获得干的游离碱溶液。干溶液的存在意味着反应混合物可以不经进一步纯化而直接使用。游离碱(I2)与肉桂酰氯的偶合也可以在碳酸钾存在下，在乙酸酯为乙酸异丙酯中进行。可能的反应副产物可以作为通式(II)的杂质存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(II)下面是给出了化合物(iiiA)的游离碱(IV)与肉桂酰氯偶合的其它预期反应条件的表。当然应该理解，在此公开的条件是实例并不意味着限制<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其中IPAc是乙酸异丙酯，Cin-Cl是肉桂酰氯。当然认为可以使用在此作为备选物描述的其它溶剂。因而，乙酸乙酯是一个实例。所得的产物优选为高手性纯度，例如纯度超过95%,—般为纯度超过99%。在本发明的一个特定的实施方案中，没有R-对映体可被手性HPLC检测。本发明的条件和程序提供了以通过HPLC测量小于5%，例如小于3%，一般为小于1%的量形成杂质(11)。本发明使得此副产物减少的条件是在室温下将游离碱(I2)在乙酸异丙酯中的溶液添加到肉桂酰氯在乙酸异丙酯中的溶液中。该反应是非常快速的并且化合物(iv)的酸式盐立即作为白色固体沉淀析出。备选步骤Dl可以使拆分的樟脑酸盐(iiiA)在乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯中的混合物，例如溶液经历15-30'C，例如20-25'C的温度处理。可以搅拌该反应混合物。然后，在20-35'C，例如25-30'C的内部温度下(一般外部温度为20°C)，可以添加碱例如氢氧化钠的溶液。可以历经大致5分钟添加碱。然后可以将所得的反应混合物，例如，悬浮液搅拌15-45分钟，一般为30分钟的时间。然后可以允许所得的反应混合物，例如乳液，一般为橙色乳液分离成二相混合物。可以除去水相。然后可以例如通过使用旋转蒸发器减小剩余有才M目的体积，并且可以在50-70。C,一般为60。C的温度下和在减压(220-260毫巴，一般为250毫巴)下蒸馏出乙酸酯。备选步骤D2然后可以用酮，例如2-丁酮和乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯在25-40°C，一般为大约35。C(例如外部温度38。C)的温度下处理上述反应混合物。该反应混合物可以在惰性条件下，例如在氮气下。然后，在大致35。C的内部温度下，可以添加例如肉桂酰氯在2-丁酮中的溶液。可以逐滴添加含肉桂酰氯的溶液。然后，可以添加另外的酮溶剂。然后可以在大约35°C的内部温度下将所得的反应混合物，例如悬浮液搅拌大致15-30分钟，一般为20分钟。该反应混合物的pH值可以为5至9,例如为6至8,—般为7。然后可以将所得的反应混合物，例如悬浮液冷却到20-30。C,一般为25。C的内部温度并且可以添加水和乙酸酯，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯。然后可以在20-30。C，一般为25。C的内部温度(例如20。C的外部温度)下搅拌所得的反应混合物5-25分钟，一般为大约15分钟。然后可以分离所得的反应混合物，例如两相反应混合物。可以除去水相。然后可以用酸，例如盐酸处理一般颜色为黄色的上层。然后可以分离所得的两相反应混合物。然后可以进一步用酸洗涤剩余的有机相并可以进一步分离所得的两相混合物，并将水相与笫一水相合并。然后可以用乙酸和碱，例如氢氧化钠处理该合并的7JC相。然后可以在20-35。C，一般为25-30。C的内部温度(例如，20。C的外部温度)下搅拌所得的反应混合物。然后可以搅拌该反应混合物10-30分钟，例如10-20分钟，一般为15分钟。然后可以分离所得的两相反应混合物并弃置7jc相。然后可以例如在旋转蒸发器上和在50-70°C，一般为60。C的外部温度下以及在真空下，例如220-260毫巴下减小有才凡相的体积。然后，可以用醇，例如异丙醇处理该减小体积的反应混合物。然后可以例如在旋转蒸发器上，在50-70°C,—般为60。C的外部温度下和在真空下，例如120-180毫巴，一般为150毫巴下减小所得的反应混合物的体积。然后，可以在45-60。C,例如50-55。C的内部温度(一般为大约60。C的外部温度)下用水处理该反应混合物。然后可以进一步用在醇，例如异丙醇中的产物(iv)处理所得的反应混合物例如，悬浮液。然后可以搅拌该反应混合物5-30分钟，例如10-20分钟，一般为15分钟。可以在45-60。C，例如50-55。C的内部温度下搅拌该反应混合物。然后，可以进一步用水处理该反应混合物，可以历经5-45分钟，例如15-30分钟添加水。可以将该反应混合物维持在45-60。C的内部温度下。然后，可以将所得的反应混合物，例如悬浮液冷却到15-30。C，例如20-22。C的内部温度。然后，可以在15-30。C，例如20-25。C,一般为20-22。C的内部温度下搅拌所得的反应混合物，例如悬浮液15-45分钟，一般为大约30分钟。然后可以过滤所得的反应混合物并收集固体。可以用水和乙酸酯的混合物洗涤该固体，其中水:乙酸酯比例为大约5:lg/g。乙酸酯可以是，例如乙酸烷基酯，一般为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。然后可以在真空下和在40-60。C,例如45-55""C，一般为55。C的温度下干燥该固体。溶剂也可以是任何芳族烃，例如苯，烷基苯，如甲苯或二曱苯或芳族石脑油。特别地，可以选择甲苯作为备选溶剂。可以将产物(iv)添加到醇，例如异丙醇和烷烃中，例如添加到来自沸点为65-100。C的石油的庚烷级分中。然后，可以将反应混合物加热到50-85。C，例如大约75。C的内部温度(一般外部温度为95°C)。可以回流该反应混合物。可以将该反应混合物加热15-45分钟，一般为30分钟。可以搅拌该反应混合物。然后，可以过滤所得的反应混合物。该反应混合物可以处于60-80°C，例如70-75。C的内部温度，一般为85。C的外部温度。然后可以用醇和烷烃的混合物，例如异丙醇和庚烷的混合物处理所得的反应混合物。然后可以将所得的反应混合物加热到大约70。C的内部温度，一般为95。C的外部温度。可以搅拌该反应混合物。然后，可以进一步添加庚烷。可以逐滴添加该庚烷。可以维持该反应混合物在50-80。C，例如65-75。C的内部温度，一般为75。C的外部温度。然后可以将所得的溶液冷却到30-50°C，一般为4(TC的内部温度(例如步骤E40。C的外部温度)。可以历经5-30分钟，例如10-20分钟，一般为15分钟冷却反应混合物。然后，在30-50。C，一般为40。C的内部温度下，用产物(v)在烷烃中，例如在庚烷中的混合物，例如悬浮液处理所得的反应混合物，例如溶液。然后可以在30-50。C，一般为40。C的内部温度下搅拌所得的反应混合物15-45分钟，例如20-35分钟，一般为30分钟。然后，可以进一步用烷烃，例如庚烷处理所得的反应混合物。然后可以将所得的反应混合物，例如悬浮液冷却到-15到0°C，例如-10到-5。C,一般为-10。C的内部温度(例如，-10到-15。C的外部温度)。可以历经15-45分钟，一般为大约30分钟将反应混合物冷却。反应混合物可以进一步搅拌40-90分钟，例如大约60分钟。可以在大约-10。C的内部温度下过滤所得的反应混合物。然后可以在醇和烷烃的混合物中，例如异丙醇和庚烷的混合物中洗涤所得的固体。该醇和烷烃的混合物可以具有1:1.5的醇:烷烃之比。然后可以用上述混合物洗涤该固体。然后可以例如在真空下，在大致50-70。C，一般为大约6(TC的温度下干燥该固体。产物(v)可以例如通过研磨进一步加工以产生细颗粒产物。在本说明书的所有描述和权利要求中，单词"包含(comprise)"和"含有(contain)"和它们的变体例如"comprising"和"comprises"意味着"包括但不限于"，并且不打算(和不)排除其它结构部分、添加剂、组分、整体或步骤。在本说明书的所有描述和权利要求中，单数包括复数，除非上下文另有要求。特别是，当使用不定冠词时，该说明书应理解为考虑多个以及单个，除非上下文另有要求。步骤F与本发明特别的方面、实施方案或实施例结合描述的特征、整体、特性、化合物、化学结构部分或基团应理解适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与它们不相容。现在将通过下面的非限制性实施例进一步举例说明本发明实施例实施例1:2-[2-(l-曱基-2-哌咬基)乙基]-苯胺4-曱基苯磺酸盐的合成通过用氮加压到例如4.5巴，然后减压到1巴将MP-10容器放在惰性气氛下。重复这一加压/减压四次。向该MP-10容器中加入43.90gl-曱基-2-[(^)-2-(2-硝基苯基)-乙烯基]-吡淀錄4-乙基苯磺酸盐。如上所述用氮气使该容器惰性化。添加1.87g10%Pt/C(62.4。/o湿)。如上所述用氮气使该容器惰性化。添加395.6g甲醇。如上所述用氮气使该容器惰性化。在450rpm下搅拌该容器，将批料温度设置在30°C，并允许该批料温度在30。C下平衡。将该RC1的温度控制设置到Tj模式并关掉搅拌器。用N2吹扫顶部空间，并通过用Hb加压到4.5巴，减压到1巴用H2进行替换。重复该112加压/减压循环4次。在最后的减压后，将反应器压力设置到5.2巴，在450rpm下搅拌以启动反应，并将RC1切换到Tr模式。初期反应是放热的，产生35W/kg的最大放热速率(除具有50W/kg的最大值的短暂尖峰之外)。基于氢气吸收和放热立即检测反应启动。在3(TC和5.2巴下氢化7.2小时。将反应器减压到1巴，用N2通过如上所述加压到4.5巴并减压(5个循环)进行吹扫。清空反应器，并用44.8g曱醇冲洗该MP-10容器并将该洗液与反应混合物合并。在8.0g硅藻土垫片上过滤该批料。用39.6甲醇洗涤该硅藻土垫片并合并滤液注意不允许滤饼干燥；固体催化剂是可燃的。将该滤液加入l-LLabMax中，在35-45。C的内部温度(夹套温度65-75。C)下在减压(80-160毫巴)下蒸馏该滤液而收集450mL溶剂(批料体积~150mL)。向该批料中添加353.3g无过氧化物的2-丙醇。在35-45。C的内部温度(夹套温度65-75'C)下在减压(80-160毫巴)下蒸馏该批料而收集450mL溶剂(批料体积~150mL)。添加353.3g2-丙醇。在35-45。C的内部温度(夹套温度65-75。C)下在减压(80-160毫巴)下蒸馏该批料而收集450mL溶剂(批料体积~150mL)。历经20分钟将该批料加热到60士5。C的内部温度并历经20分钟添加43.7g乙酸异丙酯，同时维持该内部温度在55-65。C。历经20分钟将该混合物冷却到40±5的内部温度并用160mg纯A6为该批料播晶种。历经1小时将该悬浮液冷却到20±5的内部温度并在这一温度下再搅拌4小时。通过在Biichner漏斗上采用抽吸过滤收集固体，用2x42.1g2-丙醇/乙酸异丙酯(l:2v/v)洗涤该固体。在减压(15-40毫巴)下在60。C下干燥该固体直到达到LOD〈l。/o而提供26.3g2-[2-(l-曱基-2-哌咬基)乙基苯胺4-甲基苯磺酸盐(l:l)。理论产量41.60g产率63.2%纯度98.8%熔点133-135°C实施例2:(S)-2-2-(l-曱基-2-哌啶基)乙基-苯胺(l及，35)-(+)-樟脑酸盐(l:l)的合成。(a)游离碱生成向配备有机械搅拌器、数字式温度计和氮气入口-出口、加热冷却浴和加料漏斗的500mL、4颈圆底烧瓶中加入30.00g2-[2-(l-曱基-2-哌^^)乙基-苯胺4-甲基恭晴酸盐(l:l)和200mL乙酸异丙酯。在20-25。C下在氮气下搅拌该混合物并历经5分钟添加4.00g氢氧化钠在50mL水中的溶液，同时维持内部温度在20-25。C下。有效地搅拌该悬浮液直到所有固体溶解(5分钟)。分离该有机层并保存。用67mL乙酸异丙酯萃取该水层。合并有机层并用50mL水洗涤它。分离有机层并在真空(20-100毫巴)下在20-40。C的内部温度(外部温度30-60。C)下将它浓缩而获得20~30mL溶液。添加50mL2-丙醇并在真空(20-100毫巴)下在20-40'C的内部温度(外部温度30-60。C)下将它浓缩而获得20~30mL溶液。添加50mL2-丙醇并在真空(20-100亳巴)下在20-40'C的内部温度(外部温度30-60。C)下将它浓缩而获得20~30mL溶液。添加~lOOmL2-丙醇而获得95.27g(117mL)((土)國2-[2國(l-甲基-2-哌咬基)乙基]-苯胺(含16.77g游离碱)在2-丙醇中的溶液。保存这一溶液用于下一步骤并在氮气下储存。(b)拆分向配备有机械搅拌器、数字式温度计、氮气入口-出口、加热罩、冷凝器和加料漏斗的500mL、4颈圓底烧瓶中加入15.38g(lR，3S)-(+)-樟脑酸和100mL200proof乙醇而提供透明溶液。在氮气下搅拌该溶液并历经30分钟加热到65士5。C的内部温度(外部温度80-90。C)。历经15分钟添加95.27g(117mL)((土)-2-[2-(l-曱基-2-哌狄)乙基-苯胺(含16.77g游离碱)在2-丙醇中的溶液同时维持内部温度在65土5。C下而获得透明溶液。用100mL2-丙醇洗涤该加料漏斗并添加到该反应混合物中。添加10mg(S)-2-2-(l-甲基-2-哌咬基)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(l:l)晶种并历经1~2小时将该反应混合物冷却到23土3。C。在23士3。C下再搅拌该混合物2小时。通过在布氏漏斗中在聚丙烯滤纸上通过抽吸过滤收集固体。用总共100mL2-丙醇以每份50mL的两等份洗涤该固体。在45-50。C下在真空(13-40毫巴)下采用氮气i文气干燥该固体而获得恒重(LOD〈1。/。，4小时)的15.14g为白色固体的粗(S)-2-[2-(l-甲基-2-哌啶基)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(l:l)(对映异构纯度S:R=98.6:1.4)。(c)粗(S)-2-[2-(l-甲基-2-哌錄)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(l:l)的富集。向配备有机械搅拌器、数字式温度计、氮气入口-出口、加热罩、冷凝器和加料漏斗的250mL、4颈圆底烧瓶中加入15.10g粗(S)-2-[2-(l-甲基-2-哌夂基)乙基]-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐，40mL200proof乙醇和50mL2-丙醇。在23士3。C下搅拌该反应混合物而获得稠浆料。历经l小时将该混合物加热到78±3°C的内部温度(外部温度85-95。C)以达到温和的回流。在78±3。C下再搅拌该轻质悬浮液1小时。历经1~2小时将该反应混合物冷却到23士3。C。搅拌所得的稠浆料并历经30分钟冷却到5士5。C(外部温度0-5。C)。添加40mL2-丙醇以稀释该反应混合物并在5士5。C下将所得的悬浮液再搅拌30分钟。通过在布氏漏斗中在聚丙烯滤纸上利用抽吸过滤收集固体。用总共60mL2-丙醇以每份30mL的两等份洗涤该固体。在45-50。C下(13-40毫巴)采用氮气放气干燥该固体而获得恒重(LOD〈lVo，4小时)的14.16g为白色固体的(S)-2-[2-(l-曱基-2-哌啶基)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(1:1)。理论产量32.15g产率44.0%对映异构纯度S:R-99.9:0.1(手性HPLC面积％)。实施例3:(S)画2-2-(l-曱基-2-哌啶基)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(l:l)的备选合成。(a)(S)-2-[2-(l-曱基-2-哌狄)乙基-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐的合成。(i)游离碱生成在配备有磁性搅拌器的250ml圆底烧瓶中在氮气气氛下添加2-[2-(1-曱基-2-哌咬基)乙基-苯胺4-曱基苯基磺酸盐(10g)和乙酸异丙酯(60ml)并在25。C的内部温度下搅拌。然后，在25'C下楼历经5分钟逐滴将氢氧化钠(4.23g)在水(30ml)中的溶液添加到该反应混合物中。然后将该反应混合物进一步搅拌15-30分钟。在分液漏斗中，将该透明亮黄色水相与中间相分离。然后可以让该中间相和有机相通过玻璃纤维过滤器进入250ml圆底烧瓶中。水相为大约40ml并该合并的中间相和有机相为大约80ml。然后，向经过滤的混合物中逐份添加乙酸异丙酯(10ml)。然后，在55。C的温度下和在220毫巴的减压下减小该反应混合物的体积。然后，分2份(2x65ml)将乙酸异丙酯添加到该反应混合物中。(ii)(S)-2-[2-(1-曱基-2-哌咬基)乙基]-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐的合成。让该无水有机相经受85。C的外部温度处理并搅拌。然后，历经5分钟添加樟脑酸(5.44g)在异丙醇(11.5ml)中的溶液然后用另外添加的异丙醇(2x3ml)处理该溶液。然后在85'C的外部温度下搅拌该反应混合物30分钟。然后，将该反应混合物带到60。C的内部温度并用拆分的樟脑酸盐(IV)的悬浮液(10mg)处理，并进一步添加乙酸异丙酯(0.15ml)。然后，允许该反应混合物历经大致一小时冷却到室温，然后在室温下再搅拌一小时。然后，将乙酸异丙酯:异丙醇之比为4:1g/g的乙酸异丙酯和异丙醇的混合物添加到该反应混合物中。然后在真空下在55。C的温度下千燥所得的产物。产率4.35g(40.6。/o的理论值)(b)(S)-2-[2-(l-曱基-2-哌咬基)乙基l-苯胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐的重结晶。在具有机械搅拌器和在惰性(氮气)气氛下的100ml容器中，添加在无水乙醇(20g)中的樟脑酸盐(iii)(5g)。然后，添加异丙醇(25g)并将该反应混合物加热到90。C(夕卜部温度)，75。C(内部温度)的回流温度。在75。C的内部温度下回流该反应混合物30分钟。搅拌该反应混合物。然后历经2小时将该反应混合物冷却到O'C的内部温度。然后，将所得的悬浮液加热到65°C的内部温度(在超声波浴中)，然后用在异丙醇(O.lg)中的拆分的樟脑酸盐(IV)为该反应播晶种。然后，历经15分钟将该反应混合物冷却到0-5'C的内部温度。然后，历经30分钟添加异丙醇(20g)并在0-5。C的内部温度下搅拌该反应混合物。然后，在0-5。C的内部温度下进一步添加异丙醇(3x5g)。然后在0-5X:的内部温度(夕卜部温度0。C)下过滤该反应混合物并在真空条件下在55。C的温度下干燥。实施例4:(2E)-N-[2-2-[(2S)-l-曱基-2-哌啶基]乙基l苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺的合成(a)游离碱生成向配备有机械搅拌器、数字式温度计和氮气入口-出口、加热冷却浴和加料漏斗的250mL、4颈圆底烧瓶中加入6.28g(S)-2-[2-(l-曱基-2-哌咬基)乙基l-笨胺(lR，3S)-(+)-樟脑酸盐(l:l)和60mL乙酸异丙酯。在20-25。C下在氮气下搅拌该混合物并历经5分钟添加1.60g氢氧化钠在20mL水中的溶液，同时维持内部温度在20-25。C下。有效地搅拌该悬浮液直到所有固体溶解(5分钟)。分离有机层并保存。用20mL乙酸异丙酯萃取该水层。合并有机层并用20mL水洗涤它。分离有机层并在真空(20-100亳巴)下在20-40。C的内部温度(外部温度30-60'C)下将它浓缩而获得~65mL(S)-2-2-(l-甲基-2-哌咬基)乙基-苯胺(含3.28g游离碱)在乙酸异丙酯中的溶液。保存这一溶液用于下一步骤并在氮气下储存。(b)反应向配备有机械搅拌器、数字式温度计、氮气入口-出口、加热罩、冷凝器和加料漏斗的250mL、4颈圆底烧瓶中加入~65mL(S)-2-[2-(l-甲基-2-哌1T定基)乙基卜苯胺(含3.28g游离碱)在乙酸异丙酯中的溶液和6.22g碳酸钾。在氮气下在23土3。C的内部温度下搅拌该反应混合物而提供悬浮液。历经5分钟添加3.75g肉桂酰氯，同时维持内部温度在23土3。C下以获得浆料。历经30-60分钟将该反应混合物加热到85±5°C的内部温度(外部温度90-100'C)。在该温度下再搅拌该反应混合物2小时。历经l小时将该反应混合物冷却到23土3。C。添加50mL水。在23土3。C下搅拌该反应混合物30-60分钟而获得两相溶液。分离有机层。历经10分钟添加80mL0.5NHCl溶液，同时维持内部温度在23士3。C下而提供两相溶液。分离水层。添加60mL乙酸异丙酯。搅拌该反应混合物并历经10分钟添加2.00g氢氧化钠在25mL水中的溶液，同时维持内部温度在23土3'C下而提供两相溶液。分离有机层并保存。用60mL乙酸异丙酯萃取该氷层。合并有机层并用40mL氷洗涤它。分离有机层并在真空(20-100毫巴)下在20-40。C的内部温度(夕卜部温度30-60。C)下将它浓缩而获得22ml(19.3克)(iii)在乙酸异丙酯中的溶液。搅拌并历经30-60分钟将该反应混合物加热到85士5。C的内部温度(外部温度90-100°C)。历经10分钟添加96mL庚烷，同时维持内部温度在85土5。C下。搅拌并历经1小时将该反应混合物冷却到23士3'C。在23士3。C下再搅拌所得的浆料2小时。通过在布氏漏斗中在聚丙烯滤纸上通过抽吸过滤收集固体。用总共28mL乙酸异丙酯和庚烷(l/6)的混合物以每份14mL的两等份洗涤该固体。在45-5(TC下在真空(13-40亳巴)下釆用氮气放气干燥该固体而获得恒重(LOD〈1。/0,4小时)的4.06g为灰白色固体的(2E)-N-[2-[2-[(2S)-l-甲基-2-哌咬基I乙基I苯基]-3-苯基-2-丙烯酰胺。理论产量5.23g产率77.6%纯度99.8%(HPLC面积％)。对映异构纯度(及)-(iii)通过手性HPLC未检出。实施例5:(2E)-N-[2-[2-[(2S)-l-甲基-2-哌啶基l乙基苯基l-3-苯基-2-丙烯酰胺的备选合成(a)游离碱生成在配备有机械搅拌器的500ml圆底烧瓶中，在20-25'C的内部温度(夕卜部温度20。C)下加入在乙酸异丙酯(120g)中的经拆分的樟脑酸盐(IV)(20g)。然后，在25-30。C的内部温度(外部温度20。C)下，历经5分钟将氢氧化钠(38.24g)在水(60g)中的溶液添加到该反应混合物中。然后将该反应混合物(悬浮液)再搅拌30分钟。然后允许所得的橙色乳液分离成两相混合物并除去水相。然后用旋转蒸发器处理该有机相并在60。C的内部温度下和在减压下(250毫巴)下蒸馏该乙酸异丙酯。蒸馏出大致卯g乙酸异丙酯。在蒸馏之前，有机相是透明、亮橙黄色的并具有大致160ml(130g)的体积。(b)反应在配备有机械搅拌器并且在35'C的内部温度(外部温度38。C)下和在惰性条件(氮气)下的1.51烧瓶中，将2-丁酮(160g)和乙酸异丙酯(20g)添加到部分(a)的反应混合物中。然后，在35。C的内部温度(38。C的外部温度)下，逐滴添加肉桂酰氯(8.9g)在2-丁酮(20g)中的溶液。然后，用更多2-丁酮(2x5g)处理该反应混合物。然后在35'C的内部温度下将所得的悬浮液搅拌20分4中。该混合物的pH值为6至8。(c)拆分然后将步骤(b)的悬浮液冷却到25'C的内部温度(外部温度2(TC)并同时添加水(200g)与乙酸异丙酯(60g)的混合物。然后在25。C的内部温度(外部温度20。C)下将该反应混合物再搅拌15分钟。然后分离所得的两相反应混合物并除去水相。然后用2.5mol/l盐酸(200g)处理所得的黄色上层。然后分离所得的两相混合物并将水相转移到配备有机械搅拌器的750ml烧瓶中。然后用2.5mol/l盐酸(200g)洗涤有机相并分离所得的两相混合物且将水相添加到第一水相中。然后用乙酸(300g)处理合并的7JC相并添加氢氧化钠(150g)。然后在25。C-30'C的内部温度(夕卜部温度20。C)下将该反应混合物搅拌15分钟。然后分离所得的两相反应混合物。(d)结晶在旋转蒸发器上在6(TC的外部温度和250亳巴下减小上述反应步骤(c)的有机相的体积。然后，用异丙醇(60g)处理该减小体积的反应混合物并在旋转蒸发器上在60。C的外部温度下和在150毫巴的真空下减小所得的反应混合物的体积。然后，在50-55。C的内部温度(夕卜部温度60。C)下，用水(20g)处理该反应混合物并用在异丙醇(O.Olg)中的产物(iv)(10mg)进一步处理所得的悬浮液。然后在50-55'C的内部温度(外部温度60。C)下再搅拌该反应混合物15分钟。然后，历经15-30分钟进一步添加水并将该反应混合物维持在50-55。C的内部温度(外部温度60。C)下。然后，将所得的悬浮液冷却到22-22。C的内部温度(夕卜部温度20。C)。然后，在22-22'C的内部温度(外部温度2(TC)下将该悬浮液再搅拌30分钟，并通过过滤收集所得的固体并用水与乙酸异丙酯的混合物(2x20g)洗涤，其中水乙酸异丙酯之比为5:1g/g。然后可以在真空下在55。C的温度下干燥所得的固体。产率14.8g(89.3。/。的理论值)。mp:127.3-130.2°C实施例6:(2E)-N-2-[2-[(2S)-l-曱基-2-哌啶基l乙基苯基-3-苯基-2-丙烯酰胺的重结晶(a)在配备有磁性搅拌器装有产物(iv)(15g)的200ml圆底烧瓶中添加异丙醇(25g)并添加庚烷(来自沸点为65-100。C的石油的庚烷级分)(25g)。然后，将该反应混合物加热到75。C的内部温度(外部温度95。C)并回流大致30分钟，同时搅拌。然后，在70-75。C的内部温度(夕卜部温度85。C)下让该反应混合物在玻璃纤维过滤器上过滤到配备有磁性搅拌器的350ml烧瓶中。然后，添加异丙醇(5g)和庚烷(5g)的混合物并将该反应混合物加热到70。C的内部温度(外部温度95°C)。然后，在65-75。C的内部温度(夕卜部温度75°C)下逐滴将另外的庚烷添加到该反应混合物中。(b)结晶然后历经15分钟将步骤(a)的溶液冷却到40°C的内部温度(外部温度40。C)。然后，在40。C的内部温度下，用重结晶的产物(v)(llmg)在庚烷中的悬浮液处理该溶液并在40。C的内部温度(外部温度40-45。C)下将该反应混合物搅拌30分钟。然后，在40'C的内部温度下用另外的庚烷(15g)处理该反应混合物。然后历经30分钟将所得的悬浮液冷却到-10。C的内部温度(夕卜部温度-10到-15。C)，然后进一步搅拌另外一小时。然后在-10。C的内部温度(外部温度-10到-15。C)下过滤该反应混合物并且可以在异丙醇和庚烷的混合物中洗涤所得的固体，其中异丙醇:庚烷之比是1:1.5。可以洗涤该固体两次(2xl1.25g)。然后可在真空中在60。C的温度下干燥该固体。产率17.8g(89。/o的理论值)mp:127.4-132.0。C。权利要求1.一种用于提供基本上与化合物(III)的(R)-异构体分离的化合物(III)的(S)-异构体(IV)的方法其中该方法包括(a)提供呈通式(ii)的盐的形式的化合物(III)其中X是有机或无机结构部分；n是0、1、2、3或4；和(b)用拆分剂拆分化合物(III)的异构体。2.权利要求l的方法，其中异构体的拆分包括(bl)将盐(ii)转化成它的游离碱，即化合物(III);和(b2)4吏该游离碱与该拆分剂接触。3.权利要求2的方法，其中在与拆分剂接触之前不离析该游离碱。4.权利要求2的方法，其中在与拆分剂接触之前离析该游离碱。5.上述任一权利要求的方法，其中该拆分剂是酸，其当与游离碱(III)接触时与游离碱(III)的(R)-和(S)-异构体之一形成沉淀物。6.权利要求5的方法，其中游离碱(III)的(S)-异构体(IV)与该拆分剂形成沉淀物。7.权利要求5或6的方法，其中该拆分剂是樟脑酸。8.权利要求5的方法，其中该拆分剂是9.上述任一权利要求的方法，其进一步包括将该拆分的异构体(IV)和/或其盐转化成通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐或潜药10.权利要求9的方法，其中异构体(IV)的盐在转化成化合物(I)之前转化成其游离碱。11.权利要求9或10的方法，其中所述转化方法包括使异构体(IV)与肉桂酰氯反应。12.权利要求ll的方法，其中该反应在碳酸盐存在下进行。13.上述任一权利要求的方法，进一步包括将产物重结晶。14.权利要求9-13中任一项的方法，其中该方法另外包括将其产物转化成药物配制剂。全文摘要本发明涉及一种用于合成(S)-2′[2-1-(甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂酰替苯胺(I)或其盐或其药物上可接受的潜药的方法。文档编号C07D211/26GK101351447SQ200680050312公开日2009年1月21日申请日期2006年11月16日优先权日2005年11月17日发明者B·胡,F·舍费尔,M·J·吉尔吉斯,M·普拉沙德,Y·刘申请人:诺瓦提斯公司