通过均相催化制备取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法

专利名称：通过均相催化制备取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法
专利说明通过均相催化制备取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法 本发明涉及通过二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺的均相催化氢化制备取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法。
已经证明二甲基-(3-芳基丁基)胺化合物是具有优良止痛活性和极好耐受性的药物活性化合物，参见EP-A1-0 693 475。WO 2005/000788 A1描述了其制备方法，其中在第一阶段中通过消去取代4-二甲氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物中的叔羟基，制备取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物。然后在第二阶段中，在金属催化剂的存在下，将这些二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物氢化。多相氢化以具有适当活性的良好产率实施。如预期的，立体选择性不是非常显著。根据WO 2005/000788 A1中的例子，如果存在两个相邻的不对称C原子，则对于反式非对映异构体顺式非对映异构体，可以获得2∶1-最大3∶1的非对映异构比，即总是有利于反式非对映异构体。该比值自动确定，主要取决于基材，并且仅较小程度地受所选反应条件的影响。
本发明的目的在于提供一种取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的改进且更灵活的制备方法。已经发现，二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物还可以在可溶氢化催化剂的存在下在均相中氢化，并且通过该步骤可以获得高转化率和产量。此外还发现，通过选择手性配体，可以有针对性地影响立体选择性，并且可以获得很高的光学产量(optic yield)。还已发现，如果将相同的取代二甲基(3-芳基丁-3烯基)胺用作起始化合物，则通过选择配体可以获得需要的构型。
本发明提供一种制备通式III的取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法
其中R1、R1′、R2、R3各自相互独立地表示-H或-C1-5-烷基， R4、R4′、R5、R5′、R6相同或不同，各自表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、部分氟代或全氟代C1-4-烷基、部分氟代或全氟代-O-C1-4-烷基、其中n为1、2或3的-O-(CH2)n-苯基、F、Cl或OR8，或两个相邻的基团R4和R5、R5和R6、R6和R5′或R5′和R4′表示作为环的一部分的-OCH＝CHO-、-CH＝C(R9)-O-、-CH＝C(R9)-S-或-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，条件是其它特定基团R6、R5和R4′、R4、R5′和R6′、R4、R5和R4′或R4、R5和R6如上定义， R8表示-CO-C1-5-烷基、-PO(O-C1-4-烷基)2、-CO-C6H4-R11、-CO(O-C1-5-烷基)、-CO-CHR12-NHR13、-CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基， R9表示H或C1-4-烷基， R10表示H或C1-3-烷基， R11表示邻位的-OC(O)-C1-3-烷基，或间位或对位的-CH2-N-(R15)2，其中每种情况中R15均表示-C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基， R12和R13相同或不同，均表示-H、-C1-6-烷基或-C3-8-环烷基， 或R12和R13一起表示作为环的一部分的-(CH2)3-8， R14表示-H、-OH、-C1-7-烷基、部分氟代或全氟代-C1-7-烷基、-OC1-7-烷基、苯基、-O-芳基、-F或-Cl，条件是基团R14相同或不同，该化合物在每种情况下，均为纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、其外消旋体中之一的形式，或为任意期望混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，任选地为盐、溶剂合物形式或为盐和溶剂合物形式， 其特征在于通式II的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物，在氢气和作为均相催化剂的选自铱、铑和钌的金属的可溶金属盐或金属络合物的存在下反应，形成通式III的化合物，
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上定义，所述通式II的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物在每种情况下，为外消旋体、纯对映异构体、任意期望混合比的对映异构体混合物、Z或E异构体或任意期望混合比的Z或E异构体混合物、盐或溶剂合物的形式。
如果金属盐或金属络合物包含手性配体，则根据本发明的方法特别适用于不对称氢化。
在根据本发明的方法中，优选使用的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物为通式IIA的化合物
其中 R1为-C1-5-烷基， R2表示-H或-C1-5-烷基， R3表示-H或-C1-5-烷基， R4为-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8， R5为-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CHF2、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8， R6表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8， 条件是基团R4、R5或R6中两个为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分的-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-基，其中R6为-H，或R5和R6一起表示作为环的一部分的-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，其中R4为-H， R8表示-CO-C1-5-烷基、-PO(O-C1-4-烷基)2、-CO-C6H4-R11、-CO(O-C1-5-烷基)、-CO-CHR12-NHR13、-CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基， R9表示-H或-C1-4-烷基，R10表示-H或C1-3-烷基， R11表示邻位的-OC(O)-C1-3-烷基，或者间位或对位的-CH2-N-(R15)2， 其中R15为-C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基， R12和R13相同或不同并各自表示-H、-C1-6-烷基或-C3-8-环烷基， 或R12和R13一起表示作为环的一部分的-(CH2)3-8， R14表示-H、-OH、-C1-7-烷基、-O-C1-7-烷基、苯基、-O-芳基、-CF3、-Cl或-F，条件是两个基团R14相同或不同。
在根据本发明的方法中，特别优选使用的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物为通式IIA的化合物，其中 R1表示-C1-3-烷基， R2表示-H或C1-3-烷基， R3表示-H或C1-3-烷基， R4表示-H、-OH、-Cl、-F或-OR8， R5表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CHF2、-CF3、-Cl、-F或-OR8， R6表示-H、-OH、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-Cl、-F或-OR8， 条件是基团R4、R5和R6中两个为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分的-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-基，条件是R6为-H，或R5和R6一起代表环的一部分的-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，条件是R4为-H，和 R8-R10如上定义。
在根据本发明的方法中，非常特别优选使用的取代二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物是通式IIA的化合物，其中 R1为-CH3或-C3H7， R2为-H、-CH3或-CH2CH3， R3为-H、-CH3或-CH2CH3， R4为-H或-OH， R5为-H、-OH、-OCH3、-CHF2或-OR8， R6为-H、-OH或-CF3， 条件是两个基团R4、R5或R6为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分-CH＝C(CH3)-S基-，其中R6为-H，或R5和R6一起表示作为环的一部分的-CH＝CH-C(OH)＝CH-，其中R4为-H，R8表示-CO-C6H4-R11且R11表示邻位的-OC(O)-C1-3-烷基。
在根据本发明的方法中，更加具体地优选使用的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物是通式IIA的化合物，其中R1和R3各自表示-CH3和R5表示-OCH3以及其它基团表示氢原子，对应于下列式IIB，或式IIC的2R对映异构体。

最优选使用式IIC的化合物，即3-[(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺，其为顺式或反式异构体的形式，即根据式IIC.2的(E)-(2R)-3-[(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺，和特别优选作为根据式IIC.1的(Z)-(2R)-3-[(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺，或主要含Z异构体的混合物。

从混合物开始，但优选从分离的对映异构体之一开始，使用根据本发明的方法，通过选择合适的均相催化剂手性配体，能够大量立体选择地制备式III.C1或III.C2两种非对映异构体的一种
因此，在根据本发明的方法中，优选使用根据式IIB.1的(Z)-(2R)-3-[(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺，并且优选主要制备式IIIB.1的非对应异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]二甲胺。
前者是指根据本领域技术人员所知的以下简要描述的方法后处理的前体混合物，从而提供用于氢化的Z异构体。
后者是指通过适当选择手性催化剂，主要获得非对应异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]二甲胺，即反式。
高立体选择度可以定义为是指氢化产生了具有对映异构过量(缩写成″ee″)或非对映异构比例(缩写成″d.r.″)的产物。对映异构过量定义为(％R-％S)/(％R+％S)的比例，其中％R表示在手性中心上的R形式的百分含量，和S％表示在手性中心上S形式的百分含量。因为式IIB.1和IIB.2的化合物在C2原子上具有R形式，在氢化后，此时在C3原子上的手性中心可以同样以R或S形式存在。因此可以存在两种非对映异构体，即(2R，3R)或反式和(2R，3S)或顺式。在下文中为了简洁，通常称为顺式和反式，其意指上文中所称的特定非对映异构体。
使用根据本发明的方法，可以从式IIC.1和IIC.2化合物的混合物开始进行氢化，尽管如此，仍然获得了反式或顺式的非对映异构过量。然而，基于工艺优化原因，使用分离的Z或者分离的E异构体作为起始物质是有利的，因为异构体中一种的分离额外地导致了能够除去副产品。
在本发明的上下文中，优选使用Z异构体作为起始进料物(educt)。通过选择适当的催化剂，从Z异构体开始，可以任意选择地获得有利于顺式或反式产物的比例。在本文中，将大于或等于70∶30，优选大于或等于75∶25，特别优选大于或等于80∶20，尤其优选大于或等于85∶15，更加特别优选大于或等于90∶10的有利于期望的顺式或反式的比例，定义为良好的选择性。
例如通过由通式I的取代4-二甲氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物的脱水，可以获得用于根据本发明方法的起始化合物，其形式为通式II、IIA、IIB和IIC的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物。

可以通过酸，或优选还根据如WO 2005/000788 A1中描述的方法进行脱水。通式II、IIA、IIB和IIC的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物可以为其立体异构体混合物的形式。这些立体异构体可以通过本领域技术人员已知的常规方法彼此分离。
通式II、IIA、IIB和IIC的取代二甲基-(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物形成通式III的取代二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物的反应，任选同样导致不同立体异构体的混合物，其可以通过本领域技术人员已知的常规方法彼此分离。可以提及的例子包括色谱分离法，特别是常压或高压下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC法，和分步结晶法。在本文中，具体地说可将各对映异构体相互分离，所述各对映异构体为例如通过HPLC在手性相中形成的非对映异构体盐，或通过手性酸结晶分离形成的非对映异构体盐，所述手性酸例如为(+)-酒石酸、(-)酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
可将通式II、IIA和IIB的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物在每种情况下均以其碱、其酸形式和在每种情况下均以其盐形式，或在每种情况下均以其对应的溶剂合物优选水合物的形式，用于根据本发明的方法中。当然，在每种情况下，也可以使用上述化合物中两种或更多种的混合物。
如果通式II、IIA、IIB和IIC的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物通过根据本发明的方法以盐的形式反应，则所述盐优选选自氯化物、溴化物、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、扑酸盐(embonate)、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、延胡索酸盐、天冬氨酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、糖精酸盐、环己氨磺酸盐，并特别优选选自氯化物、硫酸盐、糖精酸盐、茶氯酸盐(teoclate)和扑酸盐。
关于这点，所述盐通常为相应酸加成盐的形式，例如为盐酸盐的形式。
如果通式II、IIA、IIB和IIC的取代二甲基(3-芳基丁-3-烯基)胺化合物或通式III的取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物通过根据本发明的方法以其碱形式获得，则其可通过本领域技术人员已知的常规方法转化成相应的盐，优选转化成已列出盐的其中一种。
具有二膦配体的铑、铱和钌，优选铑和铱，特别是铑的金属络合物特别适用于使用氢气通过均相催化氢化将如上所述通式II、IIA、IIB和IIC化合物氢化的本发明方法。
很少公开通式II的均烯丙胺的均相催化。更加出乎预料的是特别地当使用铑络合物时，可以获得期望的立体异构体的优良转化率和产量以及非常高光学产率。为此，从高化学纯度的立体化学纯进料物起始是有利的。然而，也可以任选使用未经后处理并且其中同等存在Z和E异构体的混合物。
可行的二膦配体例如为二膦及其同系物，如在当前综述中，尤其是在a)H.Brunner，W.Zettlmeier，Handbook of Enantioselective Catalysis.VCH Weinheim，1993，第2卷，第3页起；b)R，Noyori等，在CatalyticAsymmetric Synthesis Second Edition(I.Ojima，编辑)中，Wiley-VCH，Weinheim，2000，第1页起；c)E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive Asymmetric Catalysis卷l-lll，Springer Berlin，1999，和其中引用的参考文献中描述的。
仲膦-骨架-仲膦型的非手性和手性结构通常是可行的。两个仲膦基优选结合到骨架上，这样与金属原子一起在金属络合物中形成了5-10元，更优选5-8元环。两个仲膦基在末端结合到C2-C8，优选C2-C6和特别优选C2-C4链的C原子上，其中链上的C原子可以被杂原子O、S、NH和/或N-C1-C4-烷基取代，并且碳链可以是单环或多环的一部分。骨架可以包含2-30，优选2-20个碳原子，并任选另外包含2-4个杂原子。骨架可以是未取代的或取代的，例如由C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C4-C8-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基、卤素(优选F、Cl、Br)、OH、三(C1-C6-烷基)甲硅烷基、仲氨基、-CO2H、-SO3H、-CO2R′、-SO3R′、-O-C(O)-R′、-NH-C(O)R′、-O-SO3-R′和-NH-SO3R′取代，其中R′表示C1-C6-烷基、C4-C8-环烷基、苯基或苄基。骨架可以是下列的二价基团烷烃、杂烷烃、烯烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃、杂环烯烃、双环烷烃、双环杂烷烃、螺环双环烷烃、螺环双环杂烷烃、亚芳基、杂亚芳基、双亚芳基、双杂亚芳基、例如优选二茂铁的茂金属，其中一个或两个膦基可以经由亚甲基、C1-C12-亚烷基、亚苯基、或CR″R*-亚苯基结合到茂金属的环戊二烯基环上。R″和R*彼此独立地为例如C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基或苯基。游离键在一个或两个环戊二烯基环上。在环状骨架中，游离键优选在1，2位或在6，6′位的1，1′-联芳基中。
仲膦基还可以经由氧原子结合到骨架的C原子上(则其成亚膦酸盐(phosphinite))。
二膦配体的手性可以基于平面异构(二茂铁)、旋转对映异构、不对称C原子和/或P原子的存在及其组合。
旋转对映异构体的骨架的例子为1，1′-联芳基和-联杂芳基(联芳基例如联苯基、联萘基或联苯硫基(bisthiophenyl))，其中仲膦基在2，2-位结合和任选另外的取代基特别在6-或6，6′-位。这种配体的俗名为Binap、Biphemp、Biphep和Solphos。双环戊烷类化合物(Bicyclopentane)同样作为基础骨架而被知晓，其可在俗名Bicp下商购获得。
具有平面手性骨架的例子为基于二茂铁的骨架，所述二茂铁具有在每种情况中直接键接至环戊二烯基环之一上的两个仲膦基，或键接至环戊二烯基环的1，2位上和任选地在一个或两个环戊二烯基环上的手性取代基上的仲膦基。另一个例子为仲膦基在环戊二烯基的1，2-位与之结合，和另一个仲膦基经由不对称C原子与之结合的二茂铁。其它例子为仲膦基在环戊二烯基环的1，2-位经由不对称C原子与之结合和另一个仲膦基经由1，2-亚苯基与之结合的二茂铁。这种配体的俗名为Josiphos、Walphos、Taniaphos、Mandyphos和Ferriphos。
具有手性P环的二膦同样是已知的，其特别地在P原子的一个或两个α-位上取代，例如膦烷和phosphetanes。这种仲膦基可以在苯、萘、噻吩、苯并噻吩、乙烷和二茂铁的1，2位结合。已知俗名为Rophos，Butiphane和Kephos。
具有不对称C原子的骨架的例子为在1，2-、1，3-或1，4-位的开链、在1，2-位结合仲膦基的脂族双环体系、或任选经由亚甲基在3，4-位结合仲膦基的环状或杂环状的五元环。在4-位结合仲膦基和在2-位结合仲膦基甲基的五元环也是已知的。这种配体的俗名为Diop、Bppm、Bzppm、Depyphos、Norphos和Prophos。
具有手性P原子的二膦的例子为在膦基中具有不同取代基的1，2-双(仲膦)乙烷。已知的代表物可以Dipamp为俗名获得。
仲膦基可以包含相同或不同的烃基作为取代基，并且在二膦中的两个仲膦基可以相同或不同。如果仲膦基不是相同而是不同，则通常可以达到良好的结果。
烃基可以是未取代的或取代的，和/或可以包含选自基团O、S、-N＝或N(C1-C4-烷基)的杂原子。它们可以包含1-22个，优选1-12个和特别优选1-8个碳原子。
优选的仲膦是其中的膦基包含两个相同或不同基团的仲膦，所述基团选自直链或支化C1-C12-烷基；未取代或由C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C6-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或由卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟烷氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲氨基取代的苯基或苄基。
在P上作为优选包含1-6个碳原子烷基的取代基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和戊基和己基的异构体。在P上作为任选由烷基取代的环烷基的取代基的例子为环戊基、环己基、甲基-和乙基环己基和二甲基环己基。在P上作为由烷基和烷氧基取代的苯基和苄基的取代基的例子为甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基苄基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、三氟甲基苯基、双-三氟甲基苯基、三-三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、双-三氟甲氧基苯基、氟苯基和氯苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
优选的仲膦基具有相同或不同的选自以下的基团，C1-C6-烷基、或未取代或由1-3个C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的环戊基或环己基、或苄基和特别是苯基，所述基团是未取代的或由1-3个C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基、F和Cl取代。
仲膦基优选符合式-PR16R17，其中R16和R17彼此独立地表示具有1-18个C原子的烃基，所述烃基是未取代的或由C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、卤素取代，和/或包含杂原子O。
R16和R17优选为选自以下的基团，直链或支链C1-C6-烷基、或未取代或由1-3个C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基取代的环戊基或环己基、呋喃基、未取代或由1-3个C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基取代的苄基、和特别是未取代或由1-3个F、Cl、C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4-氟烷基、C1-C4氟烷氧基取代的苯基。
R16和R17特别优选代表选自以下的基团，C1-C6-烷基、环戊基、环己基、呋喃基和未取代或由1-3个F、Cl、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-氟烷基取代的苯基。
如果基团-PR16R17中的R16和R17不同，则在P上存在另外为手性的配体。
仲膦基可以是环状仲膦基，例如下式那些
它们是未取代或由C1-C8-烷基、C4-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷氧基苯基、苄基、C1-C4-烷基苄基或C1-C4-烷氧基苄基、苄氧基、C1-C4-烷基苄氧基或C1-C4-烷氧基苄氧基、或C1-C4-亚烷基-二氧基取代一次或几次。
为了引入手性C原子，可将所述取代基键接至P原子的一个或两个α-位上。在所述一个或两个α-位上的取代基优选为C1-C4-烷基或苄基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基。
在β，γ-位的取代基可以为，例如C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基或-O-CH2-O-、-O-CH(C1-C4-烷基)-O-、和-O-C(C1-C4-烷基)2-O-。一些实例为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-、和-O-C(甲基)2-O-。
取决于取代基的性质和取代基的数目，环状膦基可以在C上为手性，在P上为手性或在C和P上为手性。
在上式的基团中，脂族5或6元环或苯可以稠合到两个相邻C原子上。
环状仲膦基例如可对应于下式(仅显示了一种可能的非对映异构体)
其中 基团R′和R″表示C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、苄基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10芳基，并且R′和R″彼此相同或不同。
二膦中的两个仲膦基-PR16R17优选彼此独立地表示选自以下基团的非环状仲膦-P(C1-C6-烷基)2、-P(C5-C8-环烷基)2、-P(C7-C8-双环烷基)2、-P(o-呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P[3，5-双(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和-P[3，5-双(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2，或选自以下基团的环状膦
所述基团是未取代的或由C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、苄基、苄氧基或C1-C4-亚烷基-二氧基取代一次或多次。
部分具体例子为-P(CH3)2、-P(i-C3H7)2、-P(n-C4H9)2、-P(i-C4H9)2、-P(t-C4H9)2、-P(C5H9)、-P(C6H11)2、-P(降冰片基)2、-P(o-呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-双(三氟甲基)-C6H3]2、-P[3，5-双(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-双(甲氧基)2C6H3]2、和-P[3，5-双(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，和下式的那些
其中 R′表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或苄氧基甲基，和R″独立地具有与R’相同的定义。
优选的二膦配体为选自下式的配体 (A)以下通式的配体
(B)以下通式的配体
(c)以下通式的配体
(D-G)以下通式的配体
在通式A-G的配体仲，X1和X2表示P-结合的仲膦基，包括所述实施方式和优选含义。
非常特别优选的通式A配体在每种情况中包含作为基团X1和X2的未取代二苯基膦基。
非常特别优选的通式B配体包含作为基团X1的二(2-呋喃基)膦基，作为基团X2的双二甲苯基膦基(dixylylphosphine group)，和作为基团R的甲基。
非常特别优选的通式C的配体包含作为基团X1的双二甲苯基膦基，作为基团X2的同样是双二甲苯基膦基，和作为基团R的甲基。
非常特别优选的通式D、F和G的配体在每种情况中包含作为基团X1和X2的未取代二苯基膦基。
非常特别优选的通式E的配体包含作为基团X1的双二甲苯基膦基，和作为基团X2的二环己基膦基。
通式B和C中的R表示可能基团C1-C4-烷基优选甲基，C6-C10-芳基优选苯基，或C7-C12-芳烷基优选苄基。
另外优选的配体是通式H和I的配体
其中X3和X4彼此独立地代表H、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、-CH(C1-C4-烷基)-或-CH(苯基)-，优选在每种情况中为-OH。
最后，优选的二膦配体通常是凭其可以获得大于或等于70∶30，优选大于或等于75∶25，特别优选大于或等于80∶20，尤其优选大于或等于85∶15，非常特别优选大于或等于90∶10的有利于反式或顺式的非对映异构比例的配体。
根据本发明方法的非常特别优选的实施方式是 a)方法，其特征在于使用式IIC.1的化合物
二膦配体选自式A-F的化合物，并且主要获得非对应异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺作为式III的化合物，其中(2R，3R)∶(2S，3R)的非对映异构比例大于或等于75∶25。
b)方法，其特征在于使用式IIC.1的化合物，
二膦配体选自根据权利要求13的式G、H或I的化合物，并且主要获得非对应异构体(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺作为式III化合物，其中(2S，3R)∶(2R，3R)的非对映异构比例大于或等于75∶25。
二仲二膦(disecondary diphosphine)(包括所述实施方式和优选含义)是铑、铱和钌，优选铑和铱，特别是铑的金属络合物配体，其是用于前手性或手性、不饱和的通式II有机化合物的不对称氢化的优异催化剂或催化剂前体。
金属络合物可以包含另外的配体和/或阴离子，取决于铑的氧化值和配位数。它们可以是阳离子金属络合物。在文献的许多例子中描述了这种类似金属络合物及其制备方法。
例如，金属络合物可以符合通式IV或V， A1MeLn(IV)，(A1MeLn)(z+)(E-)z，(V)， 其中A1表示二膦配体，包括所述实施方式和优选含义，特别是式A-I的二膦配体， L表示相同或不同的单齿阴离子或非离子配体，或两个L表示相同或不同的二齿阴离子或非离子配体； 如果L代表单齿配体，则n表示2、3或4，或如果L代表二齿配体，则n表示1或2； z表示1、2或3； Me＝铑(Rh)、铱(Ir)和钌(Ru)，优选Rh和Ir，特别是Rh； 其中金属具有0、1、2、3或4的氧化态； E-是含氧酸或络合酸的阴离子；和 阴离子配体补偿金属的1、2、3或4氧化态的电荷。
单齿非离子配体例如可以选自烯烃(例如乙烯、丙烯)、烯丙基类(烯丙基、2-甲基烯丙基)、溶剂化溶剂(腈、直链或环状醚、任选N-烷基化酰胺和内酰胺、胺、膦、醇、羧酸酯、磺酸酯)、一氧化氮和一氧化碳。
单齿阴离子配体例如可以选自卤化物(F、Cl、Br、I)、拟卤化物(氰离子(cyanide)、氰酸根离子(cyanate)、异氰酸根离子(isocyanate))和羧酸、磺酸和磷酸的阴离子(碳酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、甲基磺酸根、三氟甲基磺酸根、苯基磺酸根、甲苯磺酸根)。
二齿非离子配体例如可以选自直链或环状二烯烃(例如己二烯、环辛二烯、降冰片二烯)、二腈(丙二腈)、任选的N-烷基化羧酸二酰胺、二胺、二膦、二醇、丙酮基丙酮酸酯、二羧酸二酯和二磺酸二酯。
双齿阴离子配体例如可以选自二羧酸、二磺酸和二磷酸的阴离子(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、亚甲基二磺酸和亚甲基二磷酸的阴离子)。
优选的金属络合物也可以是其中E表示-Cl-、-Br-、-I-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、B(C6F5)4-、B(3，5-双三氟甲基-苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-的化合物。
特别优选的金属络合物符合式VI和VII [A1Me1YZ](VI)，[A1Me1Y]+E1-(VII)， 其中 A1表示二膦配体，包括所述实施方式和优选含义，特别是式A-I的二膦配体； Me1代表铑(Rh)和铱(Ir)，特别是Rh； Y表示两个烯烃或二烯； Z代表Cl、Br或I；和 E1-表示含氧酸或络和酸的阴离子。
在含义中作为烯烃的Y可以是C2-C12-烯烃，优选C2-C6-烯烃，和特别优选C2-C4-烯烃。实例为丙烯、丁-1-烯和特别是乙烯。二烯可以包含5-12个，和优选5-8个C原子，并且它还可以是开链、环状或多环二烯。二烯的两个烯烃基团优选通过一个或两个CH2基团相连。实例为1，3-戊二烯、环戊二烯、1，5-己二烯、1，4-环己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-环庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯，1，4-或1，5-环辛二烯和降冰片二烯。
优选，Y表示两个乙烯或1，5-己二烯、1，5-环辛二烯或降冰片二烯。
在式VI中，Z优选表示Cl或Br。E1的实例为ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
钌络合物可以例如符合式VIII [RuaHbZc(A1)dLe]f(Ek)g(S)h (VIII)， 其中 Z代表Cl、Br或I；A1表示式I或Ia的化合物；L表示相同或不同配体；E-为含氧酸、矿物酸或络和酸的阴离子；作为配体的S表示溶剂，其能够配位，和a代表1-3，b代表0-4，c代表0-6，d代表1-3，e代表0-4，f代表1-3，g代表1-4，h代表0-6和k代表1-4，其中络合物的总电荷为中性。
如上所述的Z、A1、L和E-的优选含义适用于式VIII的化合物。配体I另外可以为芳烃或杂芳烃(例如苯、萘、甲苯、二甲苯、异丙基苯、1，3，5-三甲基苯、吡啶、联苯、吡咯、苯并咪唑或环戊二烯基)和具有路易斯酸功能的金属盐(例如ZnCl2、AlCl3、TiCl4和SnCl4)。溶剂配体例如可以是醇、胺、酰胺、内酰胺和砜。
这些类型的络合物描述于以下提到的文献和在其中引用的文献中 D.J.Ager，S.A.Laneman，TetrahedronAsymmetry，8，1997，3327-3355； T.Ohkuma，R.Noyori，在Comprehensive Asymmetric Catalysis中(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，199-246； J.M.Brown在Comprehensive Asymmetric Catalysis中(E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto，Eds.)，Springer，Berlin，1999，122-182； T.Ohkuma，M.Kitamura，R.Noyori在Catalytic Asymmetric Synthesis中，第二版(I.Ojima，Ed.)，Wiley-VCH New York，2000，1-110； N.Zanetti等人，Organometallics 15，1996，860。金属络合物可以由文献中已知的方法制备(参见例如Comprehensive Asymmetric Catalysis Ibis III，Springer Verlag，Berlin，1999，和在其中引用的文献)。
可以根据关于氢化工艺参数的现有技术的通常条件，即在关于压力、温度、溶剂和数量的条件下，进行根据本发明的方法。
最重要的参数总结如下 根据本发明的方法可以在低温或高温下进行，例如在-20至150℃，优选-10至100℃，和特别优选从10至80℃的温度下进行。在较低温度下的光学产率通常比在较高温度下的好。
根据本发明的方法可以在常压或高压下进行。压力例如可以是105-2×107Pa(帕斯卡)。氢化优选在下高压下进行。
基于要氢化的化合物，催化剂的优选用量为0.00001-10mol％，特别优选0.0001-5mol％，和尤其优选0.001-2mol％。
可以在没有或在有惰性溶剂的情况下进行配体和催化剂的制备以及氢化，所述情况下可以使用一种溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂例如为脂族、脂环族和芳族烃(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环己环、二乙二醇单甲基或单乙基醚)、酮(丙酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酰胺(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)、非环状尿素类化合物(二甲基咪唑啉)、和亚砜和砜(二甲亚砜、二甲砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、三氟乙醇)和水。溶剂可以单独使用或以至少两种溶剂混合物的形式使用。
在可溶于反应混合物的金属或铵卤化物，例如碱金属氯化物、溴化物和碘化物，或季铵卤化物例如碘化四丁铵的存在下，进行反应是有利的。
例如如果将底物作为游离碱使用，则在酸，例如有机酸，如磺酸(甲磺酸、三氟甲磺酸)、羧酸(甲酸、乙酸、草酸)、磷酸(甲膦酸)、矿物酸如氢卤酸(HCl、HBr、HI)、硫酸、亚磷酸、磷酸的存在下，可以特别方便地进行氢化(参见例如US-A-5371256、US-A-5446844和US-A-5583241和EP-A-0691949)。可以以能够直接获得需要的活性化合物的盐的方式选择酸。因此基于要氢化的底物的量，酸的量可以最多为1当量或更多，例如最多1.5当量的过量。合适的量为基于要氢化的底物的量0.01-1当量的酸。
用作催化剂的金属络合物可以作为单独制备的分离化合物添加，或也可以优选在反应之前原位形成，然后与要氢化的底物混合。另外，在使用分离金属络合物的反应中添加配体，或在原位制备中使用过量的配体是有利的。基于用于制备的金属化合物，过量可以为例如1-10，和优选1-5摩尔百分数。
根据本发明的方法通常通过以下工序进行，其中首先将催化剂加入到反应釜中，优选压入底物、任选反应助剂和要加入的气体化合物(以氢气的形式)。该方法可以在各种类型的反应器中连续或间歇进行。
可以根据本发明制备的手性有机化合物是用于制备特别是在药物制备领域中的此类物质的活性物质或中间产物。
以下实施例将说明本发明。
气相色谱法(GC)的测定如下进行 a)样品制备将叔丁基甲醚添加到样品材料中。使用Dowex MWA-1释放盐酸盐，从而产生碱。注入澄清的有机相。
b)气相色谱条件毛细管柱6％氰丙基-苯，94％二甲聚硅氧烷，例如Optima 1301-DF 30m×0.32mm，1.0μm膜厚；载气氦气；预压力70kPa；分裂20ml/min；炉温度程序初始160℃/5min，速率5℃/min，190℃/9min，速率10℃/min；250℃/14min；检测器温度FID/260℃。
A)制备起始化合物[通式(II)的化合物] 实施例A1 (Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺 首先将28.7g(0.1mol)(2S，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的盐酸盐加入到具有温度计、机械压缩空气搅拌器、回流冷凝器和油浴加热器的250ml三颈瓶中，并加入150ml 36wt.％浓度的盐酸水溶液。将混合物加热到100℃保持1小时。冷却到20℃，并在20℃下使用33wt.％浓度的氢氧化钠溶液调节pH为11，同时冷却。添加150ml乙酸乙酯，将混合物搅拌10分钟，关掉搅拌器，分离相，并在60℃，在旋转蒸发器上蒸馏出乙酸乙酯直至压力降为10mbar。油性残留物由(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲胺组成，其GC纯度为86％，Z/E比为6.5∶1和产量为21g(理论值的90％)。在纯度分析中，没有发现起始产物和发现8.5％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-2-烯基]-二甲胺。
实施例A2 (Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]-二甲胺 将201g(0.86mol)(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]-二甲胺、(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]-二甲胺和副产物的混合物(参见实施例1)溶于11丙酮中，并添加15.5g(0.86mol)水。然后逐滴添加94.0g(0.87mol)三甲基氯硅烷并在5℃-8℃下搅拌混合物72小时。通过抽吸将沉淀出的晶体滤出并使用丙酮漂洗。然后在40-50℃下，在80-120mbar下的干燥箱中干燥产物。将得到的(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲胺的盐酸盐粗制品溶于513ml水中，并使用氢氧化钠溶液调节溶液pH为11-12。向水溶液中添加500ml乙酸乙酯并萃取产物。将已经分离出的乙酯相经过硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将按照该方法得到的(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]-二甲胺溶于733ml丙酮中，并添加11.2g(0.63mol)的水。慢慢添加67.8g(0.63mol)的三甲基氯硅烷。在5-8℃下搅拌反应混合物72小时。然后通过抽吸将沉淀出的固体滤出并使用丙酮漂洗。在45-50℃下，在80-120mbar下的干燥箱内干燥产物16小时。
产量为134.4g(58％)，纯度为100.0％。Z异构体比E异构体的比例为99.05∶0.95。
B)氢化(制备两种非对应异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊基]-二甲胺) 实施例B1催化氢化的常规方法 将高压釜在10-12bar的外加压力下充满氩气并再次排掉。该操作进行四次。此时将0.5g(2.14mmol)根据实施例A.2得到的(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]-二甲胺和5ml新鲜蒸馏的乙醇放入具有磁性搅拌器的10ml Schlenk容器中，使其六次暴露于施加高真空和用氩气放松(letting down)的顺序。通过冰浴将溶液冷却到0℃，然后小心添加70μl(1.07mmol)甲磺酸。通过上述方法将[Rh(nbd)2]BF4(3.2mg；0.0086mmol)和(S)-Solphos(配体A，6.0mg；0.0090mmol)添加到另一个氩气下的10ml Schlenk容器中并将其溶于5ml乙醇。在室温下将两种溶液搅拌10分钟，然后通过插管(cannula)和温和的氩气流转入高压釜中。将高压釜充满氢气(10bar，四次)和最后在10bar下压入氢气。保持温度在25℃并开始搅拌。在67.5h的反应时间后，将压力降低到常压。获得澄清溶液。在大约40℃的浴温下，通过旋转蒸发器将产物浓缩至干燥。通过GC测定纯度为94.1％，分别测定(2R，3R)比(2R，3S)的非对映异构比例或者反式顺式比例分别为91.7∶8.3或11.1∶1。
实施例B2 实施例B1和类似于根据实施例B1方法进行的另外实验的结果概括在下列表1中。
表1 配体使用的配体结构如下所示

注 均烯丙胺的氢化少有人知。然而令人惊讶的是，使用均相催化时通过改变催化剂，能够有选择地以高产量和光学纯度制备两种非对应异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺。
通常，使用纯净的起始物质有利于成功地高选择性氢化。为此，使由消除获得的(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲胺、(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲胺和另外的未知副产物的混合物进行盐酸盐沉淀。
在使用含配体(S)-A的均相铑催化剂氢化(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲胺的情况中，获得了94.1％的纯度和11.1∶1的(2R，3R)比(2R，3S)化合物的非对映异构比例。令人惊讶地，在使用含另一种配体A的对映异构体即(R)-A的铑催化剂氢化时，也产生与配体(S)-A几乎相同的非对映异构比例。因此，认为具有外消旋配体的催化剂也产生良好的结果，这是可观的经济益处。
如果使用配体H，则获得另一种非对映异构体，(2R，3S)化合物，其纯度为大约97％，非对映异构比例为29∶1(97％)。
权利要求
1.制备至少一种通式III的取代二甲基(3-芳基丁基)胺化合物的方法
其中R1、R1′、R2、R3各自相互独立地表示-H或-C1-5-烷基，
R4、R4′、R5、R5′、R6相同或不同，均表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、部分氟代或全氟代-C1-4-烷基、部分氟代或全氟代-O-C1-4-烷基、其中n为1、2或3的-O-(CH2)n-苯基、F、Cl或OR8，或两个相邻的基团R4和R5、R5和R6、R6和R5′或R5′和R4′表示作为环的一部分的-OCH＝CHO-、-CH＝C(R9)-O-、-CH＝C(R9)-S-或-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，条件是其它特定基团R6、R5和R4′、R4、R5′和R6′、R4、R5和R4′或R4、R5和R6如上定义，
R8表示-CO-C1-5-烷基、-PO(O-C1-4-烷基)2、-CO-C6H4-R11、-CO(O-C1-5-烷基)、-CO-CHR12-NHR13、-CO-NH-C6H3-(R14)2或未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9表示-H或-C1-4-烷基，
R10表示-H或-C1-3-烷基，
R11表示邻位的-OC(O)-C1-3-烷基，或间位或对位的-CH2-N-(R15)2，其中每种情况中R15均表示-C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基，
R12和R13相同或不同，均表示-H、-C1-6-烷基或-C3-8-环烷基，
或R12和R13一起表示作为环的一部分的-(CH2)3-8，
R14表示-H、-OH、-C1-7-烷基、部分氟代或全氟代-C1-7-烷基、-OC1-7-烷基、苯基、-O-芳基、-F或-Cl，条件是基团R14相同或不同，该化合物在每种情况下，均为其纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体、其外消旋体中之一的形式，或为任意期望混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体混合物形式，任选地为盐、溶剂合物形式或为盐和溶剂合物形式，
特征在于使通式II的取代二甲基(3-芳基-丁-3-烯基)胺化合物，在氢和作为均相催化剂的选自铱、铑和钌的金属的可溶金属盐或金属络合物的存在下反应，形成通式III的化合物，
其中基团R1、R1′、R2、R3、R4、R4′、R5、R5′和R6各自如上定义，所述通式II的取代二甲基(3-芳基-丁-3-烯基)胺化合物在每种情况下，为外消旋体、纯对映异构体、任意期望混合比的对映异构体混合物、Z或E异构体或任意期望混合比的Z或E异构体混合物、盐或溶剂合物的形式。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于式II的化合物是式IIA化合物
其中
R1为-C1-5-烷基，
R2表示-H或-C1-5-烷基，
R3表示-H或-C1-5-烷基，
R4为-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8，
R5为-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CHF2、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8，
R6表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-O-CF3、-Cl、-F或-OR8，
条件是基团R4、R5或R6中两个为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分的-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-基，条件是R6为-H，或R5和R6一起表示作为环的一部分的-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，条件是R4为-H，和
R8表示-CO-C1-5-烷基、-PO(O-C1-4-烷基)2、-CO-C6H4-R11、-CO(O-C1-5-烷基)、-CO-CHR12-NHR13、-CO-NH-C6H3-(R14)2或者未取代或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，
R9表示-H或-C1-4-烷基，R10表示-H或C1-3-烷基，
R11表示邻位的-OC(O)-C1-3-烷基，或者间位或对位的-CH2-N-(R15)2，
其中R15为-C1-4-烷基或两个基团R15与桥氮原子一起形成4-吗啉代基，
R12和R13相同或不同并各自表示-H、-C1-6-烷基或-C3-8-环烷基，
或R12和R13一起表示作为环的一部分的-(CH2)3-8，
R14表示-H、-OH、-C1-7-烷基、-O-C1-7-烷基、-苯基、-O-芳基、-CF3、-Cl或-F，条件是两个基团R14相同或不同。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于式在IIA的化合物中
R1表示-C1-3-烷基，
R2表示-H或C1-3-烷基，
R3表示-H或C1-3-烷基，
R4表示-H、-OH、-Cl、-F或-OR8，
R5表示-H、-OH、-C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CHF2、-CF3、-Cl、-F或-OR8，
R6表示-H、-OH、-O-C1-4-烷基、-O-苄基、-CF3、-Cl、-F或-OR8，
条件是基团R4、R5和R6中两个为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分的-CH＝C(R9)-O-或-CH＝C(R9)-S-基，条件是R6为-H，或R5和R6一起代表作为环的一部分的-CH＝CH-C(OR10)＝CH-基，条件是R4为-H，和
R8-R10如权利要求2的定义。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于在式IIA中
R1为-CH3或-C3H7，
R2为-H、-CH3或-CH2CH3，
R3为-H、-CH3或-CH2CH3，
R4为-H或-OH，
R5为-H、-OH、-OCH3、-CHF2或-OR8，
R6为-H、-OH或-CF3，
条件是两个基团R4、R5或R6为-H，或R4和R5一起表示作为环的一部分的-CH＝C(CH3)-S-基，条件是R6为-H，或R5和R6一起表示作为环的一部分的-CH＝CH-C(OH)＝CH-，条件是R4为-H，R8表示-CO-C6H4-R11且R11代表邻位的-OC(O)-C1-3-烷基。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于在式IIA中，R1和R3各自表示-CH3和R5表示-OCH3和剩余基团表示氢原子，对应于式IIB的化合物
所述化合物以其立体异构体的形式或以特定的分离立体异构体的形式使用。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于式IIB的化合物是(Z)-(2R)-3-[(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-烯基]二甲胺。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于式III的化合物是非对映异构体(2R，3R)-和(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲胺，其中非对映异构比例为有利于两种对映异构体之一的大于或等于70∶30。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于所述金属是铑。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于用作催化剂的金属盐或金属络合物包含具有两个仲膦基的手性配体(二膦配体)。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述配体符合式仲膦-骨架-仲膦，配体与金属原子形成五元至十元环，并且骨架包含2-30个C原子和任选杂原子O、S、NH和/或N-C1-C4-烷基。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述骨架是下列的二价基团烷烃、杂烷烃、链烯烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃、杂环烯烃、双环烷烃、双环杂烷烃、螺环双环烷烃、螺环双环杂烷烃、亚芳基、杂亚芳基、双亚芳基、双杂亚芳基、优选二茂铁的茂金属，并且基团是未取代的或由C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C4-C8-环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基、卤素、OH、三(C1-C6-烷基)甲硅烷基、仲氨基、-CO2H、-SO3H、-CO2R′、-SO3R′、-O-C(O)-R′、-NH-C(O)R′、-O-SO3-R′和-NH-SO3R’取代，其中R’表示C1-C6-烷基、C4-C8-环烷基、苯基或苄基。
12.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述仲膦基包含相同或不同的烃基作为取代基，并且在二膦配体中的两个仲膦基可以相同或不同。
13.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述二膦配体是式A-I的配体
其中X1和X2彼此独立地代表仲膦，其中膦基包含两个相同或不同的选自以下的基团直链或支链C1-C12-烷基；未取代或由C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基取代的C5-C12-环烷基或C6-C12-环烷基-CH2-；苯基、萘基、呋喃基或苄基；或由卤素、C1-C6-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、三氟甲氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或仲氨基取代的苯基或苄基，
R代表C1-C4-烷基，优选甲基、C6-C10-芳基、或C7-C12-芳烷基，和
X3和X4彼此独立地表示H、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苄氧基、-CH(C1-C4-烷基)-或-CH(苯基)-，优选在每种情况中为-OH。
14.根据权利要求5的方法，其特征在于使用式IIC.1的化合物，
所述二膦配体选自根据权利要求13的式A-F的化合物，并且主要获得非对映异构体(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲胺作为式III的化合物，其中(2R，3R)∶(2S，3R)的非对映异构比大于或等于75∶25。
15.根据权利要求5的方法，其特征在于使用式IIC.1的化合物，
所述二膦配体选自根据权利要求13的式G、H或I的化合物，并且主要获得非对映异构体(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲胺作为式III的化合物，其中(2S，3R)∶(2R，3R)的非对映异构比大于或等于75∶25。
全文摘要
在均相催化剂的存在下可以将式(II)的化合物，氢化成相应的丁烷衍生物，所述催化剂包括含有选自Rh、Ir和Ru金属金属盐或络合物，所述金属盐或络合物优选含有二膦配体，另外，当R2和R3之一不为H原子且二膦配体为手性时，获得了优良的光学产量。
文档编号C07C213/08GK101351441SQ200680050258
公开日2009年1月21日 申请日期2006年10月30日 优先权日2005年11月2日
发明者W·赫尔, M·克格尔, H·巴施曼, F·斯平德勒, D·赫勒, H·-J·德雷克斯勒 申请人:格吕伦塔尔有限公司