一种二羟基-2-氮杂双环［2.2.1］庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法

专利名称：一种二羟基-2-氮杂双环［2.2.1］庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法，特别是6， 7 -二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及衍生物及制备方法。
背景技术：
桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的
应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
专利WO2005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式A作为二肽肽酶-IV(DPP—IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP—IV)相关疾病的药物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病(NIDDM)。
专利US5260293j报道了吡嗪，哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式B能够激动中枢神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。
专利US5583140报道双环化合物式C具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。
4W02006096807报道了如图的氮杂双环化合物式D是整合素a 4受体的拮抗剂，特别是a 4 P l和a 4 P 7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素a 4受体的
拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。
EP0978280报道了如图的氮杂双环化合物式E是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可用于治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。文献J. Med. Chem. ; EN; 34; 1; 1991; 140-151报道化合物式F的类似物是5-HT3受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症.
<formula>formula see original document page 5</formula>J. Med, Chem. ; EN; 40; 12; 1997; 1906-1918.，报道这一系列的氮杂双环化合物式G能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤。Bioorg. Med. Chem. Lett. ; EN; 7;15; 1997; 1989-1994.报道化合物式H抗心律不齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 2597 - 2602.报道了结构式I 为促性腺激素释放激素(GnRH; or LHRH)的非肽类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫纤维瘤等。<formula>formula see original document page 5</formula>
Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14; 3; 2004; 591 - 596.氮杂双环氨基酸磺县酰胺化合物式J是整合素a 4受体的拮抗剂，特别是a 4 e l和a 4 0 7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素a4受体的拮抗剂相关的疾病，如S炎，自身
免疫性疾病，或细胞增生性病变。
Bioorg, Med. Chem. Lett.; EN; 1.5; 15; 2005; 3501 — 3505.报道化合物式K是melanocortin-4 rec印tor (MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治疗。
J K
在专利W02003/006490中报道，化合物式.L可作为HCV蛋白酶抑制剂，具
有抗肝炎的生理活性。Bioorg. Med， Chem. Lett. 2003, 13, 3867报道化合物M是FKBP的配体，该类配体在神经保护和神经褪行性疾病中有巨大的作用。Bioorg. Med， Chem. Lett. 2004， 14， 6107报道桥环化合物式N是Androgen受体和Bioorg. Med, Chem. Lett. 2004， 14, 6107报道桥环化合物式0是Vas叩ressin受体拮抗剂等。
W02005/85236报道的这个化合物式P是Caspase酶抑制剂，Caspase酶属于半
6胱氨酸蛋白酶家族，是调节细胞凋亡以及其它功能的关键因子，同时又属于蛋白酶，因此是药物开发的极好靶点。抑制或诱导Caspase酶活性均是调节细胞凋亡的途该家族包括12个成员，可通过酶切前体蛋白产生细胞因子来调节抗体的生成和炎症反应。致死率很高的败血症，用来治疗类风湿性关节炎，HIV感染，抗肿瘤活性等。EP937069报道的化合物式Q及其类似物是神经激肽的拮抗剂，因而是潜在的治疗呼吸道疾病的药物，如哮喘。
Bioorg. Med. Chem. ; EN; 13; 24: 2005: 6693 -6702.报道的化合物式R， Bioorg.Med. Chem. ; EN; 14; 12; 2006; 4208 — 4216.报道的化合物式S，是整合素a4受体的拮抗剂，特别是a4ei和a4e7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素a4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，然而，目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于l位的羧基和2位的氮去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶，受体在结构上的多样性。而且，目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团，而又有一定的结构刚性，因而导致大多数化合物的水溶性差，生物利用度不高。因此，我们需要进行特定的结构修饰以进一步改善其类药性质。鉴于此，我们首次在2-氮杂双环[2.2. 1]庚烷-3-羧酸的6， 7位引入两个羟基，不仅极大的改进了模板的水溶性，同时我们通过酰化反应，成醚反应等，在5， 6位引入了大量的其它基团，这些化合物不仅改变了溶解性，生物代谢稳定性等，而且也很可能改变生理活性，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
本发明的目的是在于提供一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. l]庚烷-3-羧酸衍生物以及制备方法。主要解决目前的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有双环[2. 2. l]庚烷-3-羧酸衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。
本发明的技术方案 一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚垸-3-羧酸及衍生物，其化学结构通式为
式中R1为取代官能团，如H、 C1 C6的烷基、苄基、2， 4-二甲氧基苄基、叔丁基、取代苯中的一种
R2为取代官能团或氨基的保护基，如H、 C1 C6的垸基、苄基、2， 4-二甲氧基节基、4-甲氧基节基，叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、垸酰基(RCO-)、芳酰基(ArC0)中的一种；
本发明所涉及一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. l]庚烷-3-羧酸及衍生物，包括但不限于
(a) (3S, 6R)- 6，7-二羟基-2-((R)-1-苯基乙基)-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸乙酯，
(b) (3S,6R)-2-叔丁氧羰基-6，7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚垸-3-羧酸乙酯。
(c) (3S,6R)-2-叔丁氧羰基-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚垸-3-羧酸。
(d) (3S,6R)- 6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚垸-3-羧酸乙酯盐酸盐
发明内容
:(e) (3S,6R) 6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸。
f) (3S， 6R)-2-苄基-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚垸-3-羧酸乙酯。
g) (3S, 6R)-2-苄基-6, 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚垸-3-羧酸
h) (3S，6R) 2-乙酰基-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚烷-3-羧酸苄酯
i) (3S,6R) 2-乙酰基-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚烷-3-羧酸
j) (3S，6R) 2-异丙基-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚烷-3-羧酸甲酯
上述提及的化合物结构式如下所示:
上述化合物为一类结构新颖的并环化合物，目前均无任何文献报道其结构及合成方法。
一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸及衍生物的合成方法概括如
下
以(1R， 3S, 4S， 5S, 6R)-5， 6_二羟基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚烷-3-羧酸酯(11)为原料，经过与羧酸在偶氮縮合剂与三芳基磷或三垸基磷的作用下发生取代反应(Mitusnobu反应)，得到重排产物(3S，6R)-7-羟基-6-(羧酸基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯(in)，经水解得，(3S， 6R)-6，7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸酯或酸(I)，衍生。
9<formula>formula see original document page 10</formula>
其中取代反应所用的羧酸为芳基酸和烷基酸，优选对硝基苯甲酸、苯甲酸、吡
啶甲酸、萘基甲酸，乙酸中的一种偶氮縮合剂，为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、 偶氮二甲酸二对氯苄基酯(DCAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸 二哌啶(ADDP)中的一种，所用的磷化合物为三芳基磷或三烷基磷，优选三苯 基磷(PPh3)和三叔丁基磷；溶剂为二氯甲垸、丙酮、乙睛、乙酸乙酯、四氢 呋喃、二氧六环、乙醚、丁醚、苯、甲苯、二甲苯非质子溶剂中的一种或几种。 反应所选温度为-40-100°C。
而水解反应中，其溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁 醇，甲氧基乙醇等各种醇类，丙酮，丁酮，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物，水解所 用的碱为NaOH、 K0H、 LiOH， Na线，K2C03， "20)3中的一种。水解反应的温度 从室温到100°C。
本发明的有益效果本发明运用羧酸取代重排反应首次制备到了 6， 7 -二羟基-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸酯，由于在6， 7位同时引入了羟基， 为不同方向的空间延展提供了条件，为制备不同结构类型的生理活性化合物提 供了基础，也极大的改进了该类化合物的水溶性和以及在生物体内的活性及代 谢，分布，吸收等性能，而且也很可能改变生理活性，为制备具有生物活性的 药物奠定了基础。
具体实施例方式列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实 施例。
实施例1: (1S,3S，4R)-6,7-二羟基-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮杂双环[2.2. l]庚 烷-3-羧酸乙酯的制备
HCL 、 HO 叫
■* 層、 '-- 1 一n
，, ，r 义 h《
HO N、 PPh3,DEAD 2^71^^11 2^7*
Ph
<R=N02PhC02) &o2Et C02Et
10操作步骤:将(1R， 3S， 4S， 5S, 6R)-5， 6-二羟基-2-((R)-1_苯乙基)-2-氮杂双环 [2.2. 1]庚垸-3-羧酸乙酯(3.05 g， IO腸I)，硝基-4-苯甲酸(2 g， 12画l)， 三苯基磷(3. 14 g, 12 mmol)溶解在40 mL无水四氢呋喃中，2.08 g偶氮二甲 酸二乙酯溶在10mL的无水四氢呋喃中，O'C下缓慢滴加入反应体系中。反应在 室温下搅拌48小时，浓缩，柱层析得1.9g: (1R,3S,4R，6R,7R)-7-羟基-6-(4 硝基苯甲酸基)-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸乙酯。(收 率42%)
HNMR (CDC13) S: 8. 25-8. 30 (m, 2H)， 8.12—8. 15 (m, 2H), 7. 31-7. 38 (m, 2H), 7.28-7.30 (m， 2H)， 7.21—7.24 (m， 2H), 5.26—5.30 (m' 1H), 4.13 (br, 1H)' 3.95-4.03 (m， 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3,50 (d， 1H， J=3.2Hz), 3.42 (br' 1H), 2.62 (br, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H)' 1.92-1.98 (m， 2H), 1.43-1.45 (m' 3H)， 1.13-1. 17 (m, 3H) MS: 455.2
第二步(1R,3S，4R,6R,7R)-7-羟基-6-(4硝基苯甲酸基)-2-((R)-l-苯乙基) -2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸乙酯(1.9 g， 4.2 ,1)溶于20 mL甲醇中， 往里加入K2C03(6.9 g)的水(20 mU溶液，5(TC下搅拌过夜。浓縮掉甲醇，萃取 水相得1. 1 g粗产物，粗产物经柱层析得到0. 9 g(lR， 3S， 4R， 6R， 7R)-6， 7_二羟 基-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚垸-3-羧酸乙酯。收率70.2%。 H腿 (CDC13) S: 7.38 (m, 2H), 7.29 (m， 2H), 7.21 (m， 1H), 4,09-4.15 (m, 2H)' 3.96—4.03 (m, 2H), 3.78—3.83 (m, 1H)， 3.43 (d， 1H, J=2.8Hz)， 3.21 (d, 1H, J=6.4Hz), 2.11-2.16 (m' 1H), 1.55—1.71 (m, 3H) ， 1.40—1.47 (m， 3H)， 1. 13-1. 19 (m， 3H) MS: 3C)6,2(M+1)
实施例2: (1S, 3S， 4R)-6， 7-二羟基-2-苄基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚垸-3-羧酸乙 酯的制备操作步骤第一步(lR,3S,4S,5S,6R)-5,6-二羟基-2-苄基-2-氮杂双环[2.2. I] 庚烷-3-羧酸乙酯(2.91 g， lO咖ol)，硝基-4-苯甲酸(2 g， 12画1)，三叔丁 基磷(2.4 g， 12 mmol)溶解在40 mL无水四氢呋喃中，2. 4 g偶氮二甲酸二异 丙酯(DIAD)溶在10mL的无水四氢呋喃中，O'C下缓慢滴加入反应体系中。在氮 气保护下，室温下搅拌40小时，.浓縮，柱层析得2. 19g (lR，3S,4R,6R,7R)-7-羟基-6-(4硝基苯甲酸基)-2-苄基-2-氮杂双环[2.2. 1]庚垸_3-羧酸乙酯，收率 50%。
HNMR (CDC13) S: 8. 25—8. 30 (m, 2H)， 8.12—8. 15 (m, 2H), 7. 31-7. 38 (m, 2H), 7.28—7.30 (m, 2H), 7.21—7.24 (m, 2H)， 5.26—5.30 (m, 1H), 4.13 (br, 1H), 3.95-4.03 (m， 2H), 3.83-3.88 (m' 1H)， 3.60 (s, 2H), 3.42 (br, 1H), 2.62 (br, 1H), 2.30—2.36 (m, 1H)， 1.92-1.98 (ra, 2H)， 1.43—1.45 (m， 3H), MS: 441.2(M+1)
第二步(1R, 3S， 4R, 6R， 7R)-7-羟基-6-(4硝基苯甲酸基)-2-节基-2-氮杂双 环[2.2. l]庚烷-3-羧酸乙酯(l.l g, 2.5誦ol)溶于15 mL醇中，往里加入 Na线(5 g)和水(2mL)， 40'C下搅拌20小时。浓縮掉乙醇，加入水15ml,用乙 酸乙酯萃取得0. 9g粗产物，粗产物经柱层析得到0. 6 g(lR, 3S， 4R， 6R, 7R)-6, 7-二羟基-2-苄基-2-氮杂双环[2.2. l]庚垸-3-羧酸乙酯，收率70.2%。 HNMR (CDC13) S: 7.39 (m' 2H), 7.28 (m, 2H)， 7.21 (m， 1H), 4.10—4.17 (m, 2H), 3.92-4.05 (m， 2H), 3.79-3.84 (m， 1H)， 3.60 (s' 2H), 3.21 (d, 1H， J=6.4Hz), 2.11—2.16 (m, 1H)， 1.56-1.75 (m， 3H)， 1.38-1.48 (m， 3H). MS: 292.2 (M+l)
实施例3: (1S, 3S， 4R)-6, 7-二羟基-2-异丙基-2-氮杂双环[2. 2. l]庚垸-3-羧酸 甲酯的制备
操作步骤第一步(1R，3S,4S，5S，6R)-5,6-二羟基-2-异丙基-2-氮杂双环 [2.2. 1]庚烷-3-羧酸甲酯(2.29 g, IO画I)，苯甲酸(1.4.g， 12 mmol)，三苯 基磷(3.14g， 12 mmol)溶解在35 mL无水四氢呋喃中，2.4g偶氮二甲酸二异
12丙酯(DIAD)溶在10mL的无水四氢呋喃中，O'C下缓慢滴加入反应体系中。在氮 气保护下，室温下搅拌40小时，浓縮，柱层析得1.56g (lR，3S,4R，6R,7R)-7-羟基-6-苯甲酸基- 2-异丙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯产物，收率 47%。
MS: 334. 4(M+1)
第二步(1 R, 3S, 4R, 6R， 7R) -7-羟基-6-苯甲酸基-2-异丙基-2-氮杂双环 [2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(1.2 g， 3.6 mmol)溶于15 mL甲醇中，往里加入 K2C03(5 g)和水(l mL)， 6(TC下搅拌20小时。浓缩掉甲醇，加入水15ml,用乙 酸乙酯萃取得粗产物，粗产物经柱层析得到0.54 g(lR,3S，4R，6R,7R)-6,7-二 羟基-2-异丙基-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸甲酯。(收率64.8%) MS: 230.2 (M+l)
实施例4: (1S, 3S， 4R, 6R, 7R) -2-叔丁氧羰基-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1] 庚烷-3-羧酸乙酯的制备
操作步骤在75 mL氢化瓶中加入Boc酸酐(2. 2 g, 10誦ol)， (1R， 3S, 4S, 5S， 6R)-5, 6-二羟基-2-((R)-1-苯乙基)-2-氮杂双环[2. 2.1]庚烷 -3-羧酸乙酯(3.1 g, 10咖ol)， Pd(OH)2-C(500 mg)和40 mL甲醇，用氢气置 换氢化瓶中的空气，然后加压至0.3大气压，反应液在室温氢气氛下搅拌8小 时，过滤浓縮得到3. 1 g产物。(收率100%)
H醒R (CDC13)S: 4.34 (br' 1H)， 4.11-4.25 (m, 6H)， 2.71 (s， 1H)， 2.03-2.12 (m， 1H)， 1.78-1.82 (m, 1H), 1.36 (s, 2.8H)' 1.44 (s' 6.2H), 1.26-1.26 (m， 3H) MS: 302.5
实施例5: (IS, 3S， 4R, 6R， 7R) -2-叔丁氧羰基-6， 7-二羟基_2-氮杂双环[2. 2. 1] 庚垸-3-羧酸的制备
反应式:
反应式:
13<formula>formula see original document page 14</formula>操作步骤化合物(1S， 3S， 4R, 6R， 7R) _2-叔丁氧羰基-6, 7-二羟基-2-氮杂双环 [2.2. l]庚烷-3-羧酸乙酯(1.5 g, 5 mmol)和Li0H(300 mg, 7.5 mmol)溶解在 Me0H(10 mL)和水(10 mL)中，反应液在5(TC下搅拌3小时，用稀盐酸中和到PH=3， 浓縮得1.7g粗品，该粗品经过离子交换柱处理得到1.2 g产物。(收率84%) HNMR (CDC13) S: 4.01-4. 16 (m, 2H)， 3.83-3.97 (m, 2H)， 2.52-2.64 (m, IH)， 2.13-2.24 (m, IH)， 1.70—1.74 (m, 1H), 1.32—1.48 (s， 9H) MS: 274.1 (M+l) 实施例6:
8: (IS, 3S, 4R， 6R, 7R)-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚烷-3-羧酸乙酯盐酸盐 的制备。
反应式
<formula>formula see original document page 14</formula>操作步骤将(1S, 3S， 4R， 6R， 7R)-2-叔丁氧羰基-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1] 庚烷-3-羧酸乙酯(3.1 g， lO画ol)溶于3mL甲醇中，缓慢加入到20mL饱和 的氯化氢乙醚溶液中。搅拌1小时后浓縮得到2.6 g产物。(收率100%) HNMR (CDC13) S: 4.24—4.32 (m, 13H), 4.00-4.03 (m， 1H)， 3.50-3.63 (m， 1H)， 3.22—3.26 (m, 1H)， 2.75 (m， 1H), 1.69—2.07 (m, 2H)， 1.17—1.26 (m， 3H)
MS: 202.5(M+1)
实施例7: (IS, 3S, 4R, 6R， 7R)-2-苄基-6, 7-二羟基-2_氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸的制备
反应式操作步骤(1S， 3S， 4R， 6R, 7R)-2-苄基-6， 7-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸乙酯(O. 29 g, l咖ol)和Na0H(80 mg， 2 ramol)溶解在四氢呋喃(10 mL)和 水(10mL)中，反应液在室温下搅拌8小时，用稀盐酸中和到Pb5，用乙酸乙 酯萃取，浓縮得0.21g，收率80%。
HNMR (CDC13) S: 7. 0-7. 5 (m, 5H) ， 4.00-4.16 (m, 2H)， 3.83-3.97 (m， 2H)' 3.60 (s，2H) ，2.52—2.64 (m, 1H), 2.13—2.24 (m, 1H)， 1.70—1.74 (m， 1H), 1.30-1.49 (s， 9H) MS: 262.1(M-1).
权利要求
1、一种二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及衍生物，其特征是化学结构式如下式I中R1为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁基或取代苯中的一种；R2为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基或芳酰基中的一种。
2、权利要求1所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2.2. l]庚烷-3-羧酸衍生物 的制备方法，其特征是，以(1R， 3S， 4S, 5S， 6R) -5， 6-二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1] 庚垸-3-羧酸酯为原料，经过与羧酸在偶氮縮合剂与三芳基磷或三烷基磷的作用 下发生取代反应，得到重排产物(3S，6R)-7-羟基-6-(羧酸基)-2-氮杂双环 [2.2. l]庚烷-3-羧酸酯，经水解得(3S， 6R)-6,7-二羟基-2-氮杂双环[2.2. 1] 庚烷-3-羧酸酯或酸及衍生物；反应式如下
3、根据权利要求2所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍 生物的制备方法，其特征是其取代反应所用的羧酸为芳基酸和烷基酸，所用的 偶氮縮合剂，为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄基酯、偶氮二甲酸二 异丙酯或偶氮二甲酸二哌啶中的一种，所用的磷化合物为三芳基磷或三烷基 磷，溶剂为非质子溶剂，选自二氯甲烷、丙酮、乙睛、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丁醚、苯、甲苯和二甲苯中的一种或几种，反应温度为-40 100。C。
4、 根据权利要求3所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. l]庚垸-3-羧酸衍 生物的制备方法,其特征是:其取代反应所用的羧酸选自对硝基苯甲酸、苯甲酸、 吡啶甲酸、萘基甲酸或乙酸中的一种。
5、 根据权利要求3所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. l]庚烷-3-羧酸衍 生物的制备方法,其特征是所用的磷化合物为三苯基磷或三叔丁基磷。
6、 根据权利要求2所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2.1]庚烷_3-羧酸衍 生物的制备方法，其特征是其所指的水解反应中，其溶剂为甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧 六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水中一种或两种混合物。
7、 根据权利要求2所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸衍 生物的制备方法，其特征是其所指的水解反应中，水解所用的碱为NaOH、KOH、 LiOH、 Na2C03、 1(2(:03或Li2C03中的一种，水解反应的温度从室温到100°C。
8 .权利要求1所述的一种二羟基-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-3-羧酸及衍生 物作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。
全文摘要
本发明涉及一种二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法，主要解决目前的很多氮杂双环水溶性差，生物利用度不高的技术问题。化学结构式如右式，式中R₁为取代官能团，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、叔丁基、取代苯中的一种；R₂为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1～C6的烷基、苄基、2，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基，叔丁氧羰基、苄氧羰基、烷酰基、芳酰基中的一种。以(1R，3S，4S，5S，6R)-5，6-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯为原料，经过与羧酸在偶氮缩合剂与三芳基磷或三烷基磷的作用下发生取代反应，得到重排产物，经水解得最终产物。
文档编号C07D209/52GK101463002SQ200710094608
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月21日 优先权日2007年12月21日
发明者曼 严, 刘庆生, 颢 吴, 革 李, 峰 杜, 斌 胡, 董径超, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司