专利名称：氟代或二氟代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物及制备方法，特 别是5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸衍生物和5， 5-二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2] 辛垸_3-羧酸衍生物以及它们的制备方法。
背景技术：
桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空 间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研 究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各
种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中己经公开的并与本发明技术密切相关 的一些示例。
专利W02005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式1作为 二肽肽酶-IV(DPP—IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP一IV)相关疾病的药物成分， 特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病(NIDDM)。
专利US5260293j报道了吡嗪，哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式2能够激动中枢神经 的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症， 运动机能亢奋，癫狂等。
专利US5583140报道双环化合物式3具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的 分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体， 保护神经细胞。
W02006096807报道了如图的氮杂双环化合物式4是整合素a 4受体的拮抗剂，特别是a 4 e l和a 4 e 7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素a 4受体的拮抗剂相关的疾
4病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。
EP0978280报道了如图的氮杂双环化合物式5是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可用于 治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。
文献J. Med. Chem. ; EN; 34; 1; 1991; 140-151报道化合物式6的类似物是5-HT3受 体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而且这 类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症。
文献J. Med. Chem. ; EN; 40; 12; 1997; 1906-1918.，报道这一系列的氮杂双环化 合物式7能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困 难，组织纤维化导致的肺部损伤。
o
Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 15; 1997; 1989-1994.报道化合物式8抗心律不 齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 2597 - 2602.报道了结构式9为促性腺激素释放激素(GnRH; or LHRH)的非肽 类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫纤维瘤等。Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14: 3; 2004; 591 — 596.氮杂双环氨基酸磺县酰胺 化合物式ll是整合素a4受体的拮抗剂，特别是a4ei和a4e7受体的拮抗剂，这些化 合物可用于治疗整合素a4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细 胞增生性病变。
Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 15; 15; 2005; 3501 — 3505.报道式ll是 melanocortin-4 rec印tor (MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治 疗。
专利EP937069报道的化合物式12及其类似物是神经激肽的拮抗剂，因而是潜在的 治疗呼吸道疾病的药物，如哮喘。Bioorg. Med. Chem. ; EN; 13; 24; 2005; 6693 -6702. 报道的化合物式13， Bioorg. Med, Chem. ; EN; 14; 12; 2006; 4208 — 4216.报道的 化合物式14，是整合素ci4受体的拮抗剂，特别是ci4ei和a4"受体的拮抗剂，这些 化合物可用于治疗整合素a4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或 细胞增生性病变。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而， 目前的双环化合物的结构中都只有碳原子和氢原子等疏水性基团，而且由于结构的刚 性，使这些化合物在作为药物研究模板时有一定的局限性，需要特定的结构修饰进一步 改善其类药性质。鉴于此，我们在模板中引入氟元素而制备了新一类的氮杂双环结构化
合物。由于氟原子的引进，不仅改变了化合物的物理性能，更重要的是改变了这一系列 化合物的体内代谢，体内分布以及稳定等性能，同时，由于氟原子还能与生物体内的氨 基酸形成氢键，因而可能改变化合物与体内生物大分子的作用机制或作用性能。
发明内容
本发明的目的是提供一种氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物及 其制备方法，主要是5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸衍生物或5， 5-二氟代-2-氮 杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸衍生物及其制备方法。主要解决现有氮杂双环结构存在的代
6谢稳定性差的技术问题。
'
技术方案氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物的化学结构式如下 所示<formula>formula see original document page 7</formula>
R,为取代官能团或氨基的保护基，如氢(H)、 2， 4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧 羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)。
R2为取代官能团，如氢(H)、甲基，乙基、苄基、2， 4-二甲氧基苄基中的一种； X为氟原子(F)或氢(H)。
本发明涉及上述化合物式I所示的5-氨基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸及衍生 物或5， 5-二氟代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸及衍生物，包括但不限于
(A-1) (1R， 3S, 4S)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸乙酯； (A-2) (1R，3S，4S)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸；， (A-3) (1R， 3S, 4S, 5S)-5-氟-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷_3-羧酸乙酯； (A-4) (1R， 3S， 4S)-5-氟-2-节氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷_3-羧酸甲酯； (A-5) (1R， 3S， 4S)-5-氟-2-节氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸苄酯； (A-6) (1R， 3S, 4S)-5-氟-2-节氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3_羧酸； (A-7) (1R，3S，4S)-5-氟-2- (2， 4-二甲氧基苄基)-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸苄酯；
(A-8) (1R，3S，4S)-5-氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯； (B-1) (1R， 3S， 4S)-5， 5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸乙酯; (B-2) (1R, 3S， 4S)-5， 5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (B-3) (1R， 3S， 4S)-5, 5-二氟-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸乙酯， (B-4) (1R, 3S， 4S)-5-氟-2-节基-2-氮杂双环[2. 2.2]辛烷-3-羧酸； (B-5) (1R, 3S， 4S)-5， 5-二氟-2-节基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸甲酯； (B-6) (1R, 3S， 4S)-5, 5-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2, 2. 2]辛烷-3-羧酸； (B-7) (1R， 3S， 4S)-5， 5-二氟-2-节基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸乙酯； (B-8) (1R， 3S， 4S) -5, 5-二氟-2-节氧羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸苄酯；上述提及的化合物结构式如下所示:
CQ2Et
Boc
Boc
C02Et
C02Me
(A-1)
(A-2)
(A-3)
Cbz
(A-5) CbzCbz (A"6)(A陽7〉 、0(A-8) Bn
(B-1) Boc(B陽2) 600(B-3)(B-4) Bn
(B-5) Bn(B-6) 、Bn(B-7) Bn(B-8) Cbz
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物，目前均无任何文献报道其结构及合成方
法'
5-氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸及衍生物，5， 5-二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2] 辛烷-3-羧酸及衍生物的制备方法，步骤如下所示X.
PG
C02R
N
PG
、Ri
C02R2
HI
在上述工艺中，将5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯或5-羰基-2-氮杂双 环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸酯经氟化反应得到5-氟-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸酯或5， 5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯，再经水解得到羧酸，如果脱去保护，就可 以得到游离的氨基化合物。经过一些已知的化学过程就可以实现改变保护基或酯基的转 换，得到目标产物。
式中PG表示保护基，如2， 4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰 基(Cbz)。 R为甲基，乙基，苄基。
8其中的氟化反应，其反应用的溶剂为非质子溶剂，包括乙醚，丙醚，丁醚，二氧六 环，1， 2 二甲氧基乙醚，二氯甲垸、1， 2 二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃、苯，甲苯中的 一种或几种，优选二氯甲烷，乙醚；反应温度从-78'C到120'C;反应试剂为二乙胺基三 氟化硫(DAST)、 二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫(Deoxofluor (CH30CH2CH2) 2 N-SF3)、 4-吗啉三氟化硫(4-morpholinosulfur trifluoride)、 二 (4-吗啉基)二氟化硫 (difluoro-di-morpholin-4-y1-4-sulfane)，三苯基磷/氟化钾(PPh3/KF)中的一种， 或两种混用。优选二氯甲烷为溶剂，二乙胺基三氟化硫(DAST)为氟化试剂，室温搅拌 过夜。
所用的脱除保护基的方法为常规方法，如用催化氢化的方法脱除2， 4-二甲氧基苄 基、苄基、叔苄氧羰基(Cbz)三种，用酸(盐酸，三氟醋酸等)脱除2， 4-二甲氧基苄 基、叔丁氧羰基(Boc)两种保护基。
而对于水解反应，其溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇， 甲氧基乙醇等各种醇类，丙酮，丁酮，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺， 二甲亚砜，水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物，水解所用的碱为Na0H、 K0H、 Li0H， Na2C03, K2C03， Li2C03中的一种。水解反应的温度从室温到IO(TC,优选室温至60°C 。
本发明有益效果本发明的首次制备2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸的5-位氟代 或双氟代的化合物，由于氟原子的引进，不仅改变了化合物的物理性能，更重要的是改 变了这一系列化合物的体内代谢，分布以及稳定性能，同时，由于氟原子还能与生物体 内的生物大分子中的氨基酸残基形成氢键，因而可能改变化合物与体内生物大分子的作 用性能或机制。
具体实施例方式列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。 实施例l
(111,33,43,53)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯的制备 反应式<formula>formula see original document page 9</formula>
操作步骤-78°C，将(lR,3S,4S,5R)-5-羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸 乙酯(1.49g，5mmo1)溶于lOmL 二氯甲垸滴加到lmL 二乙胺基三氟化硫(DAST)的二 氯甲烷溶液中，在-78'C搅拌6小时，升到室温过夜。反应结束后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相用用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，过柱，得产品 (1 R,3S,4S,5S)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯0.78g,产率为 52.0%。
HNMR (CDC13) S: 5.02-4.81(m,lH);4.46(m，lH);4.30-4.18(m,3H);2.55(m,lH); 2.07-1.85 (m3H); 1.65(m,2H); 1.45(m,9H); 1.27(m,4H). MASS: 302.2 (M+l) 实施例2
((111,33,45,53)-5-氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯的制备
反应式
操作步骤在-78'C，将(lR,3S,4S,5R)-5-羟基-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸 乙酯(1.68 g,5mmo1)溶于lOmL 二氯甲垸滴加到1.2g 二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫 (Deoxofluor)的二氯甲垸溶液中，在-78。C搅拌6小时，升到室温过夜。反应结束后， 将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相用用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮， 过柱，得产品(1^38,48,53)-5-氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯0.918,产 率为54.5%。 MASS: 336.2 (M+l) 实施例3
((1R，3S,4S,5S)-5-氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸苄酯的制备
反应式
具体参照实施例l,反应溶剂用乙醚，氟化试剂用二乙胺基三氟化硫(DAST)，产率为 47.3%。
MASS: 398.2 (M+l) 实施例4
((1民33，43,53)-5-氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸甲酯的制备反应式:
4-morpholinosulfur trifluoride
具体参照实施例1，反应溶剂用二氯甲烷，氟化试剂用4-吗啉三氟化硫
(4-morpholinosulfiir trifluoride)，产率为40.8%。 MASS: 278.2 (M+l) 实施例5
(限,33,43,)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯的制备 反应式
具体参照实施例2，反应溶剂用二氯甲烷，氟化试剂用二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫
(Deoxofluor)，产率为50.5%。 MASS: 288.2 (M+l) 实施例6
(lR,3S,4S)-5，5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯的制备 第一步反应:(111，33,43)-5-羰基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸甲酯的制备 反应式
操作步骤在-78'C，氮气保护，将二甲基亚砜的二氯甲垸溶液(0.9mL/5mL)在20分 钟内加入到草酰氯的二氯甲烷溶液(0.52/10)中，混合液搅拌20分钟后，再加入 (l!US,4S,5R)-5-羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯的二氯甲烷溶液 (1.4g溶于5mL二氯甲垸中)，反应液搅拌半小时后，将3.5mL三乙胺滴加其中。将反 应液升到室温，继续反应2小时，反应结束，用水淬灭后，有机相水洗3次，干燥浓縮， 过柱得到(lR,3S,4S)-5-羰基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯0.72g,产 率为51%。
11HNMR (CDC13) 5:: 4.43-4.52(m,lH); 4.25(m,2H); 2.84-2.76(m,lH); 2.63-2.49(m,lH); 2.44-2.30(m,2H); 1.93-1.79(m,2H); 1.62(s,2H); 1.42(m,9H);1.30-1.21(m，3H). MASS: 284.1
第二步反应(111，35，43)-5，5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸甲酯的制 备
反应式
操作步骤在-78'C，将化合物(111，33,43，551)-5-羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛 烷-3-羧酸甲酯(1.42g,5mmo1)溶于10mL二氯甲烷滴加到lmLDAST的二氯甲烷溶液中， 在-78'C搅拌6小时，升到室温过夜。再向反应液中加入lmL无水乙醇，继续搅拌16 小时。反应结束后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相用用饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓縮，过柱，得产品(lR,3S,4S)-5,5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-3-羧酸甲酯0.8g,产率为53.3%。
HNMR (CDC13) S: 4.55-4.41(m,lH);4.36-4.18(m,2H);2.86-2.75(m,lH); 2.40-2.32 (m,lH); 1.81-1.69(m,6H);1.54陽1.42(m,9H);138隱1.23(m,3H). MASS: 306.1 实施例7
(111，35,48)-5,5-二氟-2-苄羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯的制备
反应式
具体参照实施例2，反应溶剂用二氯甲垸，氟化试剂用二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫 (Deoxofluor)，产率为57.8%。 MASS: 340.1 实施例8
(111,33,43，53)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸的制备 成应式
12Boc Boc
操作步骤将化合物(111，38,43,53)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯 (0.3,lmmol)溶于lOmL甲醇和2mL水中，再加入氢氧化钠(0.08g,2mmo1)，反应液 在室温下搅拌过夜。反应完成后，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用lmol/L的 盐酸溶液调pH到7，冷冻干燥得产品0.24g，产率为88.9%。
HNMR (CDC13)S: 5.05(s,lH);4.39(s，lH);4.17(s,lH);2.50(d,lH,J=21Hz); 2,08-1.94 (m，3H); 1.76(m,2H);1.48(m，9H). MASS: 272.1 (M-l) 实施例9
(lR，3S，4S，5S)-5-氟-2-氮杂双环[2,2.2]辛烷-3-羧酸乙酯的制备
反应式
、&， H， ， Boc
操作步骤将化合物(111,38,43,58)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯 (0.30，lrnmo1)溶于20mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙 酸乙酯萃取，反应液旋干得(lR,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯0.18g， 产率为90.1%。
HNMR (CDC13) 5: 4.37-4.55(m，3H); 3.86(s,lH); 3.21(m,lH), 2.91-2.69(m,lH); 2.65-2.37 (m， 2H); 2.2-1.94(m,2H); 1.95-1.56(m,2H); 1.47-1.25(m,4H). MASS: 202.1 实施例10
(111,35,43)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯的制备
操作步骤将化合物(111,33，48)-5,5-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸 乙酯(0.71g,2mmo1)溶解于20 mL无水乙醇中，加入0.1 g的10%钯/碳，于0.5大气
13压的氢气中4(TC下反应过夜，反应完后过滤除去催化剂，旋蒸浓縮得产品0.40g,产率 为90.9%。
MASS: 220.1 (M+l) 实施例11
((1R,3S，4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸甲酯的制备 反应式
具体参照实施例IO，反应溶剂用甲醇，催化剂用10%氢氧化钯/碳，反应温度30'C，产
率为89.3%。
MASS: 188.1 (M+l)
实施例12
(lR,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
反应式
操作步骤将化合物(111，33，43,)- 5，5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙
酯(0.32g，lmmol)溶于20mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。反应液旋干得产品(lR,3S,4S)-5,5-
二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯盐酸盐0.268，产率为100%。
HNMR (CDC13) S: 4.37-4.55(m,3H);3.86(s,lH);2.91-2.69(m，lH);2.65-2.38(m，2H);
2.19-1.95(m,2H);1.95-1.57(m,2H);1.48-1.26(m，4H).
MASS: 220.1 (M+l)
实施例13
(1&33,48)-5,5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸的制备 反应式操作步骤将化合物(1^33,43)-5,5-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸 (0.32g,lmmo1)溶于10mL甲醇和2mL水中，再加入氢氧化钠(0.08g,2mmo1)，反应 液在室温下搅拌过夜。反应完成后，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用lmol/L 的盐酸溶液调pH到7，冷冻干燥得产品0.23g，产率为79.0%。
HNMR (CDC13) S: 4.52(s，lH);4.18(m,lH); 2.77(d,lH,J=20.4Hz); 2.42-2.29(m,4H); 2.07(m， 1 H); 1.62-1.81 (m,2H); 1.45(m,9H). MASS: 290単-1) 实施例14
(1民33,48，511)-5-氟-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯的制备
第一步反应(1民33,43,58)-5-羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯的制备 .
反应式
操作步骤将化合物(1R,3S,4S) -2-叔丁氧羰基-5-羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯 (1.49g,5mmo1)溶于50mL无水乙醇中，冷却到0。C，再向其中加入0.4g的硼氢化钠， 搅拌半小时，反应结束。加入饱和的氯化铵溶液停止反应，再加入30mL的二氯甲烷， 萃取分液。有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓縮，得到产品(lR,3S,4S,5S)-5-羟基-叔丁氧 羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯1.2g，产率为80.0%。
第二步反应(111,38,43,511)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯的制备 反应式
操作步骤在-78。C，将(lR，3S,4S,5S)-5-羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧 酸乙酯(1.2g，4mmo1)溶于lOmL二氯甲烷滴加到lmLDAST的二氯甲烷溶液中，在-78'C 搅拌6小时，升到室温过夜。反应结束后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相 用用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，过柱，得产品(lR,3S,4S,5R)-5-氟-2-叔丁氧 羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛垸-3-羧酸乙酯0.72g,产率为60.1%。
15HNMR( CDC13 ) S : 5.02-4.81(m,lH);4.46(m,lH);4.30-4.18(m,3H); 2.55(m,lH); 2.07-1.85(m3H); 1.65(m，2H); 1.45(m,9H);1.27(m,4H). MASS: 302.2 实施例15
(111,33,43,511)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸的制备
反应式
操作步骤将化合物(限,38,43,511)-5-氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙 酯(0.3 g,lmmol)溶于15mL甲醇和0.5mL水中，再加入粉末碳酸钾2克，在室温下搅 拌过夜。反应完成后，过滤除去碳酸钾，旋蒸除去甲醇，加入20ml tK，用0.5mol/L的 盐酸溶液调pH到3，用乙酸乙酯萃取，低温浓縮干燥得产品0.23g，产率为84%。 HNMR (CDC13)5: 5.05(s,lH);4.39(s,lH);4.17(s,lH);2.50(d,lH,J=21Hz); 2.08-1.94 (m,3H); 1.76(m,2H);1.48(m，9H). MS: 272.1(M-1) 实施例16
(lR,3S,4S,5R)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸乙酯的制备 反应式
具体参照实施例IO，反应溶剂用乙醇，催化剂用10%氢氧化钯/碳，反应温度3(TC，产
率为90.3%。 MASS: 202.1,
K2C0权利要求
1、氟代或二氟代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸衍生物，其特征是化学结构式如下所示R1为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；R2为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种；X为氟原子或氢。
2、权利要求1所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是反应步骤如下所示o、CO,R '、、 " ,。。 ，、、 /■ co2R2ii m i在上述工艺中，将5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯或5-羰基-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸酯经氟化反应得到5-氟-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸酯或5， 5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到游离 的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物；式中PG表示保护基，为2， 4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；Rn为甲基、乙基或苄基中的一种。
3、根据权利要求2所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是所述的氟化反应，其反应用的溶剂为非质子溶剂，选自乙醚、丙 醚、丁醚、二氧六环、1， 2 二甲氧基乙醚、二氯甲烷、1, 2 二氯乙垸、氯仿、四氢呋 喃、苯和甲苯中的一种或几种；反应温度从-78。C到120。C;反应试剂为二乙胺基三氟化 硫、二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫、4-吗啉三氟化硫、二 (4-吗啉基)二氟化硫和三苯基磷/氟化钾中的一种或两种。
4、 根据权利要求3所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2.. 2. 2]辛垸-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是氟化反应的反应溶剂为二氯甲垸或乙醚。
5、 根据权利要求3所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是氟化反应的试剂为二乙胺基三氟化硫。
6、 根据权利要求2所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是其中所指的保护基为2， 4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或 苄氧羰基中的一种。
7、 根据权利要求2所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛垸-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是其中所指的脱保护基，用催化氢化的方法脱除2， 4-二甲氧基苄 基、苄基或叔苄氧羰基中的一种保护基，用盐酸或三氟醋酸脱除2， 4-二甲氧基苄基和 叔丁氧羰基两种保护基。
8、 根据权利要求2所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是所述的水解反应，其溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、 异丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基 甲酰胺、二甲亚砜和水中的一种或两种混合物，水解所用的碱为NaOH、KOH、LiOH、Na2C03、 1(2(:03或"20)3中的一种，水解反应的温度从室温到IO(TC。
9、 根据权利要求8所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物的 制备方法，其特征是水解反应的温度为室温至6(TC。
10、 权利要求1所述的氟代或二氟代-2-氮杂双环[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸衍生物作为药 物合成中的中间体或结构片段的应用。
全文摘要
本发明涉及氟代或二氟代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸衍生物及制备方法，本发明主要作为药物合成中的中间体或结构片段。化学结构式如右式，将5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯或5-羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯经氟化反应得到5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯或5，5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羧酸酯，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物。
文档编号C07D221/00GK101463007SQ20071009460
公开日2009年6月24日 申请日期2007年12月21日 优先权日2007年12月21日
发明者颢 吴, 曹茉莉, 革 李, 峰 杜, 斌 胡, 董径超, 郑明伟, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司