专利名称：萘化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
^"发明涉;5i新的荐^^、其制备方法及以及含有它们的药物组#。
背景技术：
本发明的^^是新的，具有与衹繁、素能受糾目关的重要的药理学棒it。
近十年来大量的研究证明褪黑素(N誦乙lS甲氧基色胺)在许多病理生理学 现^昼夜节4W^制中絲关键作用。然而，由^^亥物质代 4，所以好衰 鄰峰。因此，能够为临床医师提#^谢更稳定、具有激动础絲性并且疗效 优于激素本身的^t繁、素类似物具有重要的意义。
除了对昼夜节律失调(J. Neurosurg. 1985， ^，第321-341页)和睡眠障碍 (Psychopharmacology， 1990，鹏第222-226页)具有有益的^t^卜，褪黑素能系统 的酉^￡具有与中才睹经系赠目关的重要的药理学特性，尤其是抗焦;El^治疗精
神病的特'lt(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990，J (34)，笫264-272页) 和^l棒)t(Pharmacopsychiat^l987，逃，第222-223页)，以^b、台疗"H^r森^(J. Neurosurg. 1985， @，第321-341页)和阿尔茨海默氏病(Brain Research, 1990，巡 第170-174页)的特性。还证明这些化合物对特定肿瘤(Mdatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988，第164465页)、排卵(Science 1987， 227,第页)、糖尿病(Clinical Endocrinology, 1986,第359-364页)，以 JSJe^的治疗(Inteniational Journal of Eating Disorders, 1996，逃(4)，第443>446 页)方面具有活性。
Jiil^t作用是通过特殊的褪繁、素受体发挥出来的。W生物学研究已经证 明存在许多能够与激素结合的受体亚型(Trends Pharmacol, Sci.， 1995， M，第50 页；WO 97.04094)。对于包M乳动物在内的不同树而言，有可食^^定并4^E 其中的某些受体。为了更好i^k^S^这些受体的生3^能，最好获4f^棒性受体。 jH^卜，通iii^棒l^与这些受体中的一个或多个相互作用，这些^H^^可以^
临床医师治疗与褪累、素能系^目关的疾病;f树的药物，其中一些已錄JiiL中提 及。
本发明的化合物除了是新> ^"卜，它们iix^t黑素受^^有强的亲合力。
而且，本发明的化^bi^5-HT2c受^"有强亲合力，这增强了褪黑素能 受体的特性，特别是在抑郁症的情况下。
更^^地讲，本发明涉AiC(lM^^、其对映异构^^其与药学可#^碱的 加成盐
在药学可^t碱中，可以非限定'14^SJIA^^、 IIA化钾、三乙胺、叔 丁酹。
更^^地讲，本发明涉及以下^^: N-3-羟基-2-(7-甲ltJ-l-萘基)丙基
丙M、 N-(2SK5-羟基-2"(7-甲IL^-l-萘基)丙基丙ai^ N-(2RKM^S -2-(7-
本发明优选^^b与药学可#^碱的加^构^^发明不可分割的H 本发明也涉^JC(IM化物的制备方法，其特征在于采用式(HM^^作为起 始原料，
发明内容
该^r^4^性介质中与碳酸二甲酯作用生成式(ffl)^^:<formula>formula see original document page 6</formula>
i刻^^在氯^^存在下ii^生成式(rvM^^，<formula>formula see original document page 6</formula>(IV)
该^^与丙Sb^!t合产生式(1)^^，才緣常规的分离方法纯化、如果需 要，将^#化为与药学可被碱的加錄^#常规的分离方法在手4^^1拆分 其对映异构体。
经药理学研究证明，本发明的4^7it4， Xt^装素受^M"有强的选棒法亲 和力，对中糾经系统具有^ft用，而且，特别地，已^L现了它们在治疗睡 目RJ^碍、^rt5、抗焦虑、^Nt病和^l方面具有活性并iL^微循环方面M 有治疗活性，从而使得本发明的化M可以用于治疗紧张、睡B瞬碍、焦虑、季 节性情感障碍或抑##、心血管疾病、消化系统疾病、时差引起的失8咏疲劳、 ^Nt分裂症、恐慌症、'啡症、食^调、肥胖、失眠、精神病、癫痫症、糖尿 病、帕金森氏症、老年lt痴呆、糾与正常或病逸錄^目关的^L、偏头痛、 记忆下#阿尔茨海默氏病、脑循环障碍。在另一作用领域，本发明的化^可 用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节棒性，可用于治疗肿瘤。
所述"f^^^用于治疗抑^、季节性情感陣碍、睡3瞬碍、心血管疾病、
消化系统疾病、时差引起的失BMp疲劳、*不#月饼。
例如，所述^fb^物用于治疗抑郁症、季节性情感障#睡眠障碍。 本发明也涉及包括至少一种式OM^^本身或结^"种或多种药学可接受
赋形剂的药物组^。
vi^发明的药物组合物中，特别可^ Ui用于口服、胃肠外、鼻内、经皮或
透皮、直肠、经舌、目贱呼pA^药的药物组合物，尤其是片剂M衣剂、舌下片
剂、fl^剂、药麵aquets)、狄剂、舌下剂、锭剂、栓剂、乳剂、骨剂、組 i^^剂和可^)的或可注射的^^^剂。
剂量才N^病人的性別、年^^体重、给药途径、治疗适应症的特'i^/f^r结 合的治疗的不同而不同，每24小时一次或多M药0.01毫克至1克。
M实施方式
以下实施例对本发明进^i兌明^构成，限定， 实施例1: >^[3-^1--2<7-曱|1&-1"^基)丙基]丙^ 步骤A: H^7-甲萄基-l-萘基)乙酸甲酯
将(7-TlLS--条l-基)乙腈(20g)溶于150ml无氷四氬吹喃中'在J^J显度 下加Aji^^( 202.8 mmol)，然后回、^^^ 30 ^4f 。小心^p入^^二甲S旨(12 ml),回流该^^^30^K将^^H^A^水中，拟目用21ml37V。的盐 ^:絲化，之后用100 ml乙醚林两次。有拟目用水洗涤、干燥、脱色、蒸干。 所获得的油状物用乙紘^定，抽滤所得i^定物，然后重结晶得到白色固体形式的 标题^^。
熔点80"82€0
歩骤B: 3^^2-(7-甲牵基-l-萘基H-丙醇盐^lt
将氯化铝(80mmol)溶于200ml无水乙醚中，于OC加入到300ml氢^^铝的 无水乙醚悬浮液中，搅拌10分钟后，加A^于200ml无水乙醚的步骤A所4^匕 M(20mmol)' 30 ^^^MILlL^^溶樹10g;40ml)在冷冻状态 下小心水解.然后&虑形成的沉淀，并用大量乙醚洗涤。蒸干^所得的残留物 溶于水中，7M目用二氯曱絲取。有树目用水絲，干^p脱色，然后用气态氯 化狄理，蒸干。所得的油状物用乙酸乙S旨^定，扭滤形成的W定物，重结晶，
得到白色固僻L形式的标^l^^的。
熔点164~166t:
步骤C: N画f3鬧羟基國2-r7-甲H&誦l-萘基)丙基l丙,
将步骤B得到的^^(3.73mmol)溶于10mml 7JC和乙基乙酸酯的^^液 (50/50)中。加入^1^钾(11.211111101)，然后林浴中将混絲^HP到0"C。滴加丙 ibtX46mmo1)， ^^在*状态,15 W中。AJl完絲，用盐i^^(lM) 洗涤有糾目，用水洗涤，千燥，絲蒸发。得到的^iM^乙腈中重结晶产生白色 固#^形式的标^^|^^。
熔点128"129匸
元素的微量分析
% C H N
计算71.05 736 4.77 实测70.82 739 4.70 实施例1得到的4t^用手'l^(IMl)WHELK 0-1纯化， 丙醇(100/25),在340nm处检测，得到实施例2和3的化合物。 实施例2: N-(2S)^3^基-2K7-甲ILS-1^^基)丙基丙^ 实施例3: N-(2R"-羟基-2-(7-甲ll^-l-萘基)丙基丙S^。 药理学研究
实施例A:急性泰,究
^a口月R^药4^进行急性毒性"W， ^4a^8尸、'J、lL(26土2g)0动物给 药后两星期内第一天每隔一定时间观幕，然后每:^il^。用LD邻值(致使50。/o动 物死亡的剂量)进^ftW,结絲示本发明^r^具有^r^性。
实施例B:强iji^^^"
本发明的《^^M!行为模型强^泳^i^^测。 仪器包括充满水的有^L璃圆筒。每只动物微6辨。每次"^^时， 糾物置于圆筒中央。记录动物直到不动时所花费的时间。动物停jt^4U^^在 水面上，仅仅作一些动作以絲头在水面上被认为是不动的。
给药40 ^4中后开始微，械明的^^絲减少不动所花的时间，显示 了它们的抗抑郁活性。
实施例C:瓶累、素MT，和MT^受体结合研究
MTi或MT2受体结^^f^J 2 -12511隱^i装素作为参照浙性酉e^ 行。保留的員性用液体闪烁计数器;l^测。
然后用不同的测试^^以一^^^^ft^;争,1^^^。每种^^在不
同浓度范围i^ft^。结果得出所^的^ft^的结合亲和性(Ki)。
#^来说，实施例1所得的化M的K i (MT0为1.4nM ， K i ,2)为 3.2nM。
实施例D: S羟色胺能5-HTk受体结合研究
絲^JJEi受体的CHO细鹏制剂上冊^^对人5 HT2c受体的亲合力。
在50mM pH为7.4、包含10mM MgCl2和0.1 %牛血清蛋白的三羟甲JJL
基甲M^冲液中，在3印-美舒^ (lnM)和25fmoI/ml受^4^^fm^^。
在10 jiM米安色;^#在下测定非特异性结合。
加入50mMpH7.4三羟曱M基甲微冲液中止反应，然后^±>虑械续漂
洗3次保留在近虑H(用0.1 %PEI预处理的GF/B)上的薄Rh^合的絲'腿
it^^体闪烁计lt测量。
所得结U示本发明的^(t^对5-HT2c受^^有亲合性，Kj^^lOpM。 实施例E:本发明化^对大鼠自发活动昼夜节律的作用 衹装素;f^通过昼夜节律影响大^ll^生理、生4t^p行为的事^f吏得能够^iL
一个用于研究褪黑素能S沐的药理学模型。
检抓^^对多种^lt的影响，特别是对自发活动昼夜节律的影响，M为 内源性昼夜节律幹活动的可靠指标。
扭项研究中，^(古这些^^对特殊实^*型，即被暂时隔离(永久繁、暗) 大鼠的影响。
实紗案
一个月,雄性大鼠一i^实验室^Cj:于每24小时光照12小时的光^照循 环中(LD12: 12)。
战2到3周W，将大鼠置于絲与记录系Mi^接的,箱中以观测自发 活动期，并由此监测随昼似异而变化的节^(LD)或昼夜节衡DD)。 当i碌的节律在; Ut环LD12 : 12期间一旦显示出稳定的棒性，絲大鼠 置于永久黑暗中(DD)。
两到三周以后，当明显ilk^^起自由进程时(反映出内源性时钟的节钩，对 大鼠每天进行受试^^的给药。
通过显示的活动节律进行观察
-通it^/暗循环对活动节律的影响，
-永久性黑暗中对节律的影响消失，
-通过每天^^^^对活动的影响暂时的或长期影响。
^L件包可以用于进#下工作
-测量活动的持续时间和强度，自由进程和治疗期间动物的节律周期， -可以通it^if^析表明存在生理节奏和非生理节^(例:^日)部分。 结论
本发明的^^b通过银繁、素能系统明M^J(L出对昼夜节律的强大作用。 实施例F:明/暗箱微
在行为模型明/暗箱中对本发明的^^进fr测试，证明^tt^具有抗焦虑活性。
仪器包^个带有树脂玻璃盖的聚乙烯箱。 一个箱处于黑暗中。另一个箱上 面置有灯，在箱中央产生大约4000 lux的光强。不透明的塑^Hi道将明箱和暗箱 M。每只动物分别，5^t。 ^^次^^之间清扫箱J^L。每次M^f始时， 将小鼠置于舰中，面向暗箱。记录小鼠笫一次iiAflf箱^在明箱中渡过的时 间和通iii^道的次数。
> ^给药30 ^^后#进#^，本发明的4^b^^Ayt加在明箱中
渡过的时间和通itit道的次数，证明了本发明化合物的抗焦虑作用. 实施例G:药物组^fe:片剂
1000片，每片含有5 mg N-3^基-l"(7-甲IL^-l"^基)丙基l丙e5t^(实施例
1) 5g
小麦淀粉 20g
玉i!U定粉 20g
專UI 30g
鄉酸镁 2g 二氧姊 lg 羟丙基纤维素 2g
权利要求
1.式(I)化合物、其对映异构体及其与药学可接受碱的加成盐
全文摘要
本发明涉及新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物。本发明公开式(I)化合物，这些化合物可作为药物。
文档编号C07C231/06GK101096346SQ200710136290
公开日2008年1月2日 申请日期2007年6月29日 优先权日2006年6月30日
发明者A·萨巴奥尼, B·佩雷斯, D-H·凯尼亚尔, M·斯佩丁, M·米兰, P·德拉格朗热, P·贝特洛, S·尤斯 申请人:瑟维尔实验室