专利名称：三嗪胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种三嗪胺的合成方法，特别是一种由硫代三嗪酰胺还原重排得 三嗪胺的合成方法。
背景技术：
已有的制备三嗪胺的方法大多是以三聚氯氰为原料进行氨(胺)化。例如低 温条件向三聚氯氰的甲苯溶液中通入氨气，或在碱的存在下胺和三聚氯氰发生亲 核取代反应生成三嗪胺。该方法存在的缺陷是(1)氨化过程对反应条件要求 严格，包括反应温度及通氨速度；(2)氨(胺)化过程存在氨(胺)对三嗪环 2、 4、 6位的竞争取代，导致区域选择性不好及多取代物的生成。发明内容本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种由硫代三嗪酰胺还原重 排得三嗪胺的合成方法。 该方法包括以下步骤(1) 室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25 11(TC温度下搅拌反应2 6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1: 2 1: 20;(2) 待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱 色谱法进行分离，得到三嗪胺纯品； 其反应式如下式(1)中W为三嗪环，W为芳基或烷基基团。作为一种改进，所述式(1)中取代基R'为三嗪环，其结构式如下:式中W为H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基团，R4为H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基团。作为一种改进，所述式(1)中取代基R2为芳基或垸基基团；所述芳基是取 代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟 苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基) 苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基； 萘基是a-萘基或P-萘基。作为一种改进，所述金属氢化物为氢化铝锂或硼氢化钠。作为一种改进，所述的步骤1中的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己烷、 1，4-二氧六环或甲苯。本发明的有益效果是本发明所制产品是一类重要的生物活性物质，在药物以及农药的合成和应用 中具有非常重要的作用。该合成方法条件温和，产率较高；在还原条件下实施的 该反应有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作 简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
具体实施方式
实施例1酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 mmo1，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(363 mg， 88%)。附2a: SH (500画z， CDC13， TMS) 2.93 (6H, s, NMe2)， 3.96 (6H， s， OMe)， 6.72 (2H, d， 《/8.5, Ph), 7.40 (2H, d, /8.5, Ph), and 7.54 (1H， s, NH); 5C (125 MHz, CDC13, TMS)4U, 54.8, 54.9， 113.1, 123.1， 127.6, 148.1, 166.8, 172.2, and 172.9; MS (ESI) m/z 276 ([M+H]+); m.p. 150-151°C.实施例2酰胺la(L5 mmol，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 mmol，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕室温下(25 °C)搅拌进行反应6小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液 搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层，有 机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(330 mg， 80%)。实施例3酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于无水甲苯(15 mL)，逐滴滴入12当量硼氢化 钠(18 mmo1，702 mg)的无水甲苯(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(110 °C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(351 mg， 85%)。
实施例4
酰胺la(1.5 mmo1，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入6当量硼氢 化钠(9 mmo1，351 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(322 mg， 78%)。
实施例5酰胺la(1.5腿o1，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入20当量硼 氢化钠(30 mmo1,702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(355 mg, 86%)。实施例6酰胺lb(l. 5 mmol， 573 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 mmo1,702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2b(270 mg， 73%)。附2b: 5H (500丽z， CDC13, TMS) 3.84 (3H, s， OMe)， 3.卯(3H， s, OMe), 4.59 (2H, d,CH2), 6.47 (1H, s,丽)，and 7.21-7.27 (5H, m, Ph); 5C (125 MHz, CDC13, TMS) 45.0, 54.7, 54.8, 127.6， 128.8， 127.8， 128.8,138.6, 168.4， 172.2 and 172.7; MS (ESI)m/z247 ([M+H]+); m.p. 110-111。C.实施例7酰胺lc(l. 5 mmol， 597 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18腿o1，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到灰色固体2c(335 mg， 85%)。附2c: SH (500顧z， CDC13, TMS) 3.80 (3H, s, OMe), 3.97 (6H， s, OMe), 6.89 (2H， d, J 8.5, Ph), 7.47 (2H, d, J 8.5, Ph), and 7.60 (1H, s, NH); Sc (125匿z， CDC13, TMS) 54.9, 55.7, 114.2, 123.2， 131.0, 156.6, 166.8, 172.3, and 172.9; MS (ESI) m/z263 ([M+H)]+); m.p. 135-136°C.实施例8酰胺lc(l. 5 mmol， 593 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 mmol，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2c(295 mg， 80%)。附2d: Sh(500顧z, CDC13, TMS) 2.32 (3H,s， Me), 3.98 (6H,s,0Me), 7.14 (2H, d, J 8.5, Ph), 7.46 (2H, d, J 8.5, Ph), and 7.43 (1H， s， NH); Sc (125 MHz, CDC13, TMS)21.0, 54.9， 121.3, 129.5, 133.8, 135.4, 166.6, and 172.7; MS (ESI) m/z 247 ([M+H)]+); m.p. 133-134。C.实施例9OCH酰胺le(l. 5 mmol， 552 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 mmo1，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到黄色固体2e(268 mg， 80%)。附2e: SH (500 MHz, CDC13， TMS) 3.99 (6H， s， OMe)， 7.09-7.61 (5H， m， Ph), and 7.79 (1H, s, NH); 5C (125 MHz, CDC13, TMS) 54.9， 121.1, 124.1, 128.9， 138.1, 166.6， and 172.6; MS (ESI) m/z 233 ([M+H]+); m.p. 126隱127。C.实施例10酰胺la(l. 5 mmol，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入10当量氢 化铝锂(15 mmol，572 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67°C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(264 mg， 64%)。实施例11<formula>formula see original document page 10</formula>酰胺la(l. 5 mmol，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入6当量氢化 铝锂(9 mmol，343mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(276 mg， 67%)。实施例12<formula>formula see original document page 10</formula>酰胺la(1.5 mmol，617 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入2当量氢化 铝锂(3 mmol，114 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应2小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到绿色固体2a(165 mg， 40%)。实施例13
酰胺lb(l. 5 mmo1，573 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入6当量氢化 铝锂(9 mmol，343mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流(67 °C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶 液搅拌l小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水层， 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产 物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2b(192 mg， 52%)。
实施例14
<formula>formula see original document page 11</formula>
酰胺ld(l. 5 mmol， 593 mg)溶于无水四氢呋喃(15 mL)，逐滴滴入12当量硼 氢化钠(18 rnrno1，702 mg)的无水四氢呋喃(20 mL)悬浊液，滴加完毕升温至回流 (67°C)，搅拌进行反应3小时。反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸 钠溶液搅拌1小时猝灭反应，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，分液弃水 层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固 体产物。将该固体用柱色谱法进行分离，得到白色固体2d(221 mg， 60%)。最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发 明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公 开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1.一种三嗪胺的合成方法，包括以下步骤(1)室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应2～6小时；原料酰胺与金属氢化物的摩尔比为1∶2～1∶20；(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，得到固体产物；将该固体用柱色谱法进行分离，得到三嗪胺纯品；其反应式如下式(1)中R1为三嗪环，R2为芳基或烷基基团。
2、根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中 R'为三嗪环，其结构式如下式中W为H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、丽2、 0H或卣素基团，W为H、 CH3、 CH3CH2、 0CH3、 0CH2CH3、 NH2、 OH或卣素基团。
3.根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述式(1)中取 代基R2为芳基或烷基基团；所述芳基是取代苯基、萘基或苄基，其中取代苯基 是对甲氧基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、邻氯 苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对-(三氟甲基)苯基、对-(N，N-二甲胺基)苯基、 邻甲基苯基、间甲基苯基或3，4-二甲基苯基；萘基是a-萘基或e-萘基。
4. 根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述金属氢化物 为氢化铝锂或硼氢化钠。
5. 根据权利要求1所述三嗪胺的合成方法，其特征在于，所述的步骤l中 的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、环己烷、1，4-二氧六环或甲苯。
全文摘要
本发明涉及一种三嗪胺的合成方法，旨在提供一种由硫代三嗪酰胺还原重排得三嗪胺的合成方法。包括以下步骤(1)室温下将硫代三嗪酰胺溶于有机溶剂，将所得的溶液逐滴滴入金属氢化物的有机溶剂悬浊液，滴加完毕，在25～110℃温度下搅拌反应；(2)待反应结束，冷却反应液，滴加冰水和饱和碳酸钠溶液搅拌猝灭反应；过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，分液弃水层；有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过滤，减压脱溶，得到固体产物后用柱色谱法分离，得到三嗪胺纯品。该合成方法条件温和、产率较高；在还原条件下有效地解决了胺易被氧化的难题，提高了产品质量；反应原料易得，操作简便，适用于实验室制备和工业规模生产。
文档编号C07D251/00GK101215268SQ20071016463
公开日2008年7月9日 申请日期2007年12月26日 优先权日2007年12月26日
发明者军 吴, 商志才, 张培志, 香 陈, 雷美康 申请人:浙江大学