专利名称：制备六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法
技术领域：
本发明涉及制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，以及用于该方法中的新颖中间体。更具体地说，本发明涉及制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立体选择性方法，及易于工业上按比例扩大的方法。
背景技术：
六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇是存在于反转录病毒蛋白酶抑制剂结构中的一个重要药理学部份，该抑制剂的实例包括例如在Ghosh等人，J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290，EP 0 715 618，WO99/67417及WO 99/65870中所述的抑制剂。所述出版物均据此并于本文供参考。
制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(式(7))已知有几种方法。
Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290中描述了一种对映体选择性合成，以便由3(R)-苹果酸二乙酯和3(S)苹果酸二乙酯出发，分别获得旋光纯形式的(3R，3aS，6aR)与(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。此方法包括数个步骤，譬如使用二异丙基氨基化锂的烯丙基化步骤，接着为还原步骤，进一步为Swern氧化步骤，接着为臭氧裂解，和使用9-硼双环并[3.3.1]壬烷(9-BBN)的硼氢化步骤。Ghosh等人还公开了六氢-呋喃并[2，3-]呋喃-3-醇的(3R，3aS，6aR)与(3S，3aR，6aS)两种对映体异构物的外消旋合成，接着将最后产物用酶法拆分。后一合成方法是由2，3-二氢呋喃开始，并包括以N-碘代琥珀醯亚胺与烯丙醇处理该中间体的步骤，和在催化剂(即钴肟)存在下基团环化等步骤。臭氧裂解后进行还原，得到外消旋六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。旋光化合物(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，是在酶法拆分后通过硅胶层析得到。Pezeck等人，Tetrahedron Lett.1986，27，3715-3718亦描述利用臭氧裂解合成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的途径。六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇亦被描述为在旋光性全氢呋喃并[2，3-b]呋喃衍生物合成中的中间体(Uchiyama等人，TetrahedronLett.2001，42，4653-4656)。在此程序中的关键步骤为2，3-二氢呋喃的氧硒化。此程序适合在关验室规模下使用，但不易于按比例扩大。虽然由Ghosh等人所述的两种合成途径以合理产率及高对映体过量提供(3R，3aS，6aR)与(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，但此两者仅适用于实验室规模，由于许多原因，不易于工业上按比例扩大。例如，此等已知途径的缺点是使用昂贵物料、重金属及稀有化合物，譬如N-碘代琥珀醯亚胺、催化剂钴肟、二异丙基氨基化锂及9-BBN。必要的臭氧分解步骤的缺点是产生具高度反应性与震动敏感性的臭氧化物与过氧化物，使得此步骤太危险，以致不能被应用于工业规模。再者，臭氧分解以及Swern氧化高度放热，因此，必须在极低温度下进行。此外消旋途径需要在合成的最后步骤中进行酶法拆分，接着为硅胶纯化。另外，此外消旋途径的缺点是总物料平衡低，其原因是，导致最后对映异构上纯化合物的拆分步骤是发生在合成的最后步骤，而用它只能得到最高50％产率的所要的对映异构物。两种现有技术已知的途径还会产生大量废料，譬如在洗涤操作中的溶剂与盐。因此，此等已知方法不适合在工业规模上用以产生六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的旋光纯的立体异构物。
本发明的主要目的是提供一种与现有技术已知方法及其缺点相比是经过改进的制造六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。另一目的是提供一种适合工业上按比例扩大的合成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本发明的另一目的是提供一种立体选择性方法，包括其中中间体或最后化合物的立体化学受到控制的步骤，从而能合成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立体异构物。另一目的是提供一种方法，其允许以等于或高于上述方法的总产率，制造六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，并且对映异构物过量高于50％。本发明的另一目的是提供一种由容易得到的起始物和试剂出发制造六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本发明的另一目的是提供新颖的中间化合物，其可作为六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇合成中的前体使用。
本发明作者已出乎意料地发现一种新颖的和创造性的方法，用于合成立体异构混合物形式或纯形式的六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
因此，本发明是涉及六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成，自式(1)中间体开始，其中P1与P2各独立表示氢、羟基保护基，或可一起形成连二醇保护基，使该式(1)中间体
转变成式(3)硝基甲烷衍生物，其中R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氢或C(＝O)OR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在时，与R1及它们所连接的原子一起可形成6至8-圆环状基团，该基团可任选地被烷基、芳烷基或芳基取代，
接着，使该硝基甲烷衍生物利用例如Nef反应转变成式(6)四氢呋喃衍生物，其中OR4表示醇化物，譬如烷氧基，
然后通过分子内环化反应，使式(6)中间体转变成式(7)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
上述方法具有的另一优点是使用易于取得的起始物，譬如经O-保护的甘油醛。该方法中使用的其它试剂是安全的且可大量取得。再者，该方法的各步骤均以良好产率提供所要的化合物。另外，该方法的各步骤可以立体选择性进行，这使得在适当情况下使用旋光纯的化合物和试剂时，可以合成该化合物的纯立体异构物形式。因此，根据本发明的方法易于工业上按比例扩大。
在一优选的实施方案中，本发明涉及合成式(7)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步骤 a)使式(1)中间体缩合
形成式(2)α，β-不饱和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定义，
b)使该式(2)酯与硝基甲烷反应，形成式(3)中间体，
c)使该式(3)中间体进行Nef反应，形成式(4)与(4’)中间体
d)使该式(4)与(4’)中间体转变成式(6)中间体，及
e)通过分子内环化反应，使式(6)中间体转化成式(7)化合物。
在一项更优选的实施方案中，本发明涉及一种合成式(7)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，其包括以下步骤 a)使式(1)中间体与式CHR2R5-C(＝O)-OR1的适当氧羰基亚甲基试剂缩合，其中R1与R2是如上文定义，且R5表示氢、羧酸酯、盐或膦酸酯。
形成式(2)α，β-不饱和酯，其中P1、P2、R1及R2均如上文定义，
b)使该式(2)酯与硝基甲烷反应，形成式(3)中间体，
c)通过用碱并随后用强酸处理，使该式(3)中间体进行Nef反应，形成式(4)与(4’)中间体的混合物，其中R4是如上文定义，
d)仅在R2不为氢的情形，使式(4)与(4’)中间体脱羧基化，从而分别形成式(5)与(5’)中间体，
e)以适当的还原剂，使其中R2为氢的式(4)与(4’)中间体或式(5)与(5’)中间体还原，形成式(6)中间体，及，
f)通过分子内环化反应，使式(6)中间体转化成式(7)化合物。
在该方法中，上文所提及步骤的顺序，可与上文引述的字母顺序不同。例如，该方法的步骤(a)与(b)可以颠倒，其条件是使用式CHR2R8-(＝O)-OR1的氧羰基亚甲基试剂，代式式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亚甲基试剂，而其中R8与R5不同之处，在于R8不能够形成Wittig或Horner-Emmons试剂，譬如盐或膦酸酯。而且，若R2为氢，则类似步骤e)中所述的C(＝O)-OR1部份的还原，可在步骤(c)Nef反应的前进行。
其中R5表示羧酸酯的式CHR 2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亚甲基试剂，是例如式R1O-C(＝O)-CHR2C(＝O)-OR1的二羧酸酯。其中R5表示盐的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亚甲基试剂，可具有例如式(R6)3P＝CR2-C(＝O)-OR1，其中R6为烷基、芳基或芳烷基。其中R5表示(R7O)2P(＝O)-的式CHR2R5-C(＝O)-OR1的氧羰基亚甲基试剂，可具有例如式(R7O)2P(＝O)-CHR 2-C(＝O)-OR1，其中R7为烷基、芳基或芳烷基。
适当地，本发明涉及一种方法，其中P1与P2一起形成连二醇保护基，特别是，该连二醇保护基为酸不稳定性保护基，其在Nef反应的碱处理步骤期间，仍然保持不受影响。优选该连二醇保护基选自亚甲基、二苯亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基及2-硝基亚苄基。在最优选的实施方案中，P1与P2一起形成二烷基亚甲基，譬如异亚丙基或3-亚戊基。
令人感兴趣的连二醇保护基是不会在式(1)、(2)及(3)中间体内造成另一个立体原中心的保护基。
R1与R3宜各自独立为C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，特别是C1-6烷基，尤其是R1与R3各独立为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，优选R1与R3各独立为甲基、乙基或叔丁基。
R1与R3当合在一起以-R1-R3-表示时，优选为-CH2-或-CH 2-CH2-，可任选地被C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基取代。R4宜为C1-6烷基，特别是R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，优选R4为甲基或乙基。
在一项优选的实施方案中，本发明涉及制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的纯立体异构物，特别是(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立体选择性方法。
于本文中使用的“羟基保护基”一词，是指一种会保护羟基在合成程序期间防止不期望反应的取代基，譬如Greene，“有机合成的保护基”(John Wiley & Sons，New York(1981))中所述的O-保护基。O-保护基包拓被取代的甲基醚类，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基、苄基及三苯甲基；四氢吡喃基醚类；被取代的乙基醚类，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚类，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基；及经由羟基与羧酸反应而制成的酯类，例如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
于本文中使用的“连二醇保护基”一词，是指呈缩醛或缩酮形式及呈原酸酯形式的保护基。呈缩醛或缩酮基团形式的保护基，其具体实例包括亚甲基、二苯亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基等，而呈原酸酯形式的保护基，其具体实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲胺基)亚乙基、α-(N，N-二甲胺基)亚苄基、2-氧杂亚环戊基等。
本文中使用的“烷基”一词，单独或作为基团的一部份，是指饱和单价烃基，具有直链或分枝状烃键，或者在有至少3个碳原子存在的情况中，为环状烃类或其组合，且含有1至2 0个碳原子(C1-20烷基)，适当地为1至1 0个碳原子(C1-10烷基)，优选为1至8个碳原子(C1-8烷基)，更优选为1至6个碳原子(C1-6烷基)，最好为1至4个碳原子(C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文中使用的“芳基”一词，包括通过除去一个氢而衍生自芳族烃的有机基团，并包括单环与多环基团，譬如苯基、联苯基、萘基。本文中使用的“芳烷基”一词，是指式芳基-烷基的基团，其中烷基与芳基均如上文定义。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。
本文中使用的“烷氧基”一词，单独或作为基团的一部份，是指烷基醚基团，其中烷基一词是如上文定义。烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中使用的“立体选择性方法”与“立体选择性步骤”术语，主要涉及一种方法或步骤，其中当使用旋光纯的起始物质时，在该方法或该步骤结束时得到所关心的纯立体异构形式的化合物。
“立体化学异构物形式”或“立体异构物形式”的术语，于本文中使用时，是定义所有可能的异构形式及构象形式，它们由相同的原子通过相同键合顺序构成，但具有不可交换的不同的三维结构，这是在该方法期间所获得的化合物或中间体可具有的。除非另外说明或指出，否则化合物的化学命名涵盖了该化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。该混合物可含有该化合物基本分子结构的所有非对映异构物、对映异构物及/或构象异构物。更具体地说，立体原中心可具有R-或S-构型，非对映异构物可具有顺式或反式构型，在二价环状饱和基团上的取代基，可具有顺式-或反式-构型，且烯基可具有E或Z-构型。该化合物的所有立体化学异构形式，无论是纯形式或是彼此互混的形式，都被包含在本发明的范围内。
本文中所述的式(1)中间体及起始物质或试剂的纯立体异构物形式，是被定义为基本上不含该化合物、起始物质或试剂的相同基本分子结构的其他对映异构物或非对映异构物形式的异构物。适当地，“立体异构物上纯”化合物、起始物质或试剂一词，是指具有立体异构物过量为至少50％(即最少75％的一种异构物与最高25％的其他可能异构物)，最高达立体异构物过量为100％(意即1005的一种异构物，而无其他异构物)的化合物、起始物质或试剂，优选的是具有立体异构物过量为75％直至100％的化合物、起始物质或试剂，更优选立体异构物过量为90％直至100％的化合物、起始物质或试剂，又更优选立体异构物过量为94％直至100％的化合物或中间体，最优选立体异构物过量为97％直至100％。“对映异构上纯”与“非对映异构上纯”的术语，应以类似方式理解，可是要分别考虑所研究的混合物的对映异构过量和非对映异构物过量。
虽然，制备本发明式(7)的立体异构纯化合物的方法，可有利地采用立体异构纯的起始物质，但一般可能期望通过应用现有技术已知的纯化程序，进一步纯化此等化合物与中间体。例如，对映异构物可藉由其非对映异构的盐与旋光性酸的选择性结晶化作用而互相分离。或者，对映异构物可藉由层析技术，使用手性固定相分离。
尽管六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇具有三个立体原中心，理论上应出现8种不同立体异构物，但只有4种立体异构物被视为存在。这是由于六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇中的双环结构的刚性所致，它造成其反式-稠合的立体异构物是热力学上不利的。只有具有顺式-稠合构型的立体异构物才是热力学稳定的，因此减少了六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立体异构物数目，成为下列
本发明的方法可参考图式1而更为明了，其中P1与P2各独立表示氢、羟基保护基，或可一起形成连二醇保护基，R1表示烷基、芳基或芳烷基，R2表示氢或COOR3，R3表示烷基、芳基或芳烷基，或R3，若存在时，与R1及它们所连接的原子合起来形成6至8-圆环状基团，其可任选地被烷基、芳基或芳烷基取代；且R4表示烷基。
图式1描绘一种合成方法，用以合成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7)，由式(1)中间体开始，其中，P1与P2各独立表示氢、羟基保护基，或可一起形成连二醇保护基。
上文所提及的羟基保护基与连二醇保护基，可容易地藉由本领域的已知方法而裂解，譬如水解作用、还原作用等，可根据所使用的保护基适当地选择。根据更优选的实施方案，连二醇保护基是一种酸不稳定性保护基，其中“酸不稳定性”一词，于本文中使用时，是指容易使用酸性条件裂解掉的连二醇保护基。
图式1
本发明中使用的几种被保护的式(1)甘油醛是已知化合物。这些被保护的甘油醛衍生物的对映选择性以及外消旋性合成方法，已被描述于文献中。例如，2，3-O-异亚丙基-S-甘油醛的制备，是描述于C.Hubschwerlen，Synthesis，1986，962中，2，3-O-异亚丙基-R-甘油醛的制备，是描述于C.R.Schmid等人，J.Org.Chem.1991，56，4056-4058中，而2，3-O-异亚丙基-(R，S)-甘油醛的制备，是描述于A.Krief等人，TetrahedronLett.1998，39，1437-1440中。该式(1)中间体可市购而得，或在反应之前制成，或当场形成。根据一项优选的实施方案，该化合物是当场形成。
在制备式(7)化合物的优选方法的第一个步骤中，式(2)α，β-不饱和酯是由式(1)中间体与适当的氧羰基亚甲基试剂在适当溶剂存在下，于适当温度下缩合制得。
一般而言，在式(1)起始物质中引进＝C(R2)C(＝O)OR1部份的任何反应程序均可利用。例如，式(1)中间体向式(2)中间体的转化，可使用一种利用式CHR2R5-C(＝O)OR1的氧羰基亚甲基基团的反应程序进行，例如经由Wittig反应，使用式(R6)3p＝CR2-C(＝O)OR1的磷叶立德；经由Horner-Emmons反应，于碱存在下使用式(R7O)2P(＝O)-CHR 2-C(＝O)OR1的膦酸酯；或经由Knoevenagel型缩合反应，于碱存在下，使用式R1OC(＝O)-CHR2-C(＝O)OR1的丙二酸酯衍生物，其中R1、R2、R6及R7均具有如上文所定义的相同意义。另一种替代方法，可使用Reformatsky试剂，譬如氧羰基亚甲基锌卤化物。再一种替代方法涉及使用-C(＝O)-O-部份的前体，譬如氰化物。此类反应程序Jerry March的高等有机化学手册中有详细说明。
根据优选的实施方案，该氧羰基亚甲基试剂是选自(烷氧羰基亚甲基)磷烷，例如(乙氧羰基亚甲基)三苯基磷烷、(甲氧羰基亚甲基)-三苯基磷烷、(乙氧羰基亚甲基)三甲基磷烷、(乙氧羰基亚甲基)-三乙基磷烷、(乙氧羰基亚甲基)三环己基磷烷或(乙氧羰基亚甲基)三丁基磷烷；二烷基膦酰醋酸烷基酯与二芳基膦酰醋酸烷基酯，例如膦酰醋酸三乙酯、二甲基膦酰醋酸乙酯、二乙基膦酰醋酸甲酯或二苯基-膦酰醋酸乙酯；烷基丙二酸酯类，例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二叔丁酯及丙二酸环异亚丙基酯。
适当碱的实例，包括但不限于烷基胺类与芳族胺类，譬如吡啶、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，3-二氮杂双环并[3.4.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二乙基苯胺、N，N-二甲胺基吡啶、喹啉、三乙胺及N，N-二异丙基乙胺；以及钠-、钾-或锂氢化物；钠-、钾-、锂-或铯碳酸盐；钠-、钾-、锂-或铯碳酸盐与醇盐碱，譬如钠、锂或钾的甲醇盐、乙醇盐、丁醇盐、叔丁醇盐及叔戊醇盐；丁基锂与二异丙基锂。
供此反应用的适当溶剂是本领域已知用于缩合反应的任何烃、醚、卤化烃或芳族溶剂。这包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯类、苯、三甲苯类、叔丁基甲基醚、二烷基醚类(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、环己烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇及异丙醇。
若采用Knoevenagel型的缩合，则亦可合宜地使用酸酐，譬如醋酸酐，在此缩合反应中作为脱水剂。水自反应介质中除去将推动反应的平衡朝向α，β-不饱和二酯，结果使反应完全。醋酸酐可被四氢呋喃、N-甲基-吗啉或醋酸异丙酯取代。添加碱可增加Knoevenagel反应的产率。实例包括使用烷基胺类，譬如三乙胺。此种碱最好是以少量添加。或者，Knoevenagel反应可使用TiCl4进行。
此缩合反应的适当温度范围，是在室温与适当溶剂的回流温度之间，这是容易由有机合成领域技术人员决定的条件。优选在室温下操作此反应。
根据缩合反应的类型及所使用的试剂，可合成出式(2)的α，β-不饱和单酯类(当R2＝H时)或式(2)的α，β-不饱和二酯类(当R2＝COOR3时)。式(2)的α，β-不饱和单酯类(R2＝H)与二酯类，其中R3与R1不同，可以得到环绕双键的E或Z型立体化学形式。E/Z异构物比例取决于所应用的缩合试剂与反应条件，特别是反应溶剂。
此种优选方法的下一步骤，包括将作为甲醯基前体的硝基甲烷，在适当的碱存在下添加至式(2)α，β-不饱和酯中间体中，形成式(3)的1，4-加成产物。此硝基甲烷加成步骤是以非对映异构选择性方式发生。在戊酸酯骨架的碳原子3(C-4)处新形成的立体中心，是受碳原子4(C-4)的氧化位置处的立体化学结构的控制。
顺/反比例是进一步受α，β-不饱和酯(2)的类型(E或Z，单-或二-酯)，所使用碱的类型，及反应条件，譬如反应溶剂与反应温度等的控制。通常主要为顺式加成产物。
适当碱的实例，包括但不限于DBN(1，3-二氮杂双环并[3.4.0]壬-5-烯)与DBU(1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一杂-7-烯)、三乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]-辛烷(DABCO)、二甲氨基吡啶(DMAP)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氟化四丁基铵、氢氧化四丁基铵。适当溶剂的实例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯类、苯、三甲苯类、叔丁基-甲基醚、二烷基醚类(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷与1，1，1-三氯乙烷、环己烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。反应温度是设定在约0至约100℃的范围内，优选在约10至约50℃的范围内，更优选在约定室温下。
式(3)中间体可替代地利用一种包括以下步骤的方法制成，首先使式(1)中间体与硝基甲烷缩合，形成式(8)中间体，其次，使该式(8)中间体与式CHR2R8-C(＝O)-OR1的适当的氧羰基亚甲基试剂反应，形成该式(3)中间体。
应该理解，本领域技术人员可采用现有技术已知的其它反应程序，自式(1)中间体开始，得到式(3)中间体。
在根据本发明方法中的下一步骤，是从式(3)中间体开始，形成式(6)中间体。
达成此目的的一种方式，涉及经由Nef反应，使式(3)中间体转变成其相应的甲醯基衍生物。此步骤通过首先以碱，然后以强酸处理式(3)中间体来进行，结果形成式(4)与(4’)中间体。
Nef反应通常被定义为一伯或二仲硝基烷转化成其相应的羰基化合物(N.Kornblum有机反应1962，12，101与H.W.Pinnick有机反应1990，38，655)。在经典程序中，是将硝基烷用碱在硝基官能基的α-位置去质子化，接着通过添加过量的强酸使中间体“氮酸酯”盐进行酸催化水解作用，获得羰基衍生物。
适当的碱可由有机合成领域的技术人员选择。适当碱包括但不限于无机碱，譬如碱金属、碱土金属及铵的氢氧化物与烷氧基化物。适当碱亦包括但不限于金属氨基化物与烷基锂。适当强碱的实例为二异丙基氨基化锂、氨基化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、丁醇钠、氢氧化钙、氢氧化钡、甲基锂、丁基锂、己基锂、苯基锂及氢氧化烷基季铵、DBN(1，3-二氮杂双环并[3.4.0]壬-5-烯)与DBU(1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷(DABCO)、碳酸钾、碳酸钠。
本文中使用的“强酸”一词，是指任何常用强酸，譬如无机强酸类，例如盐酸与硫酸，及有机强酸类，例如苯磺酸与三氯醋酸。优选的强酸为浓硫酸或盐酸。
强酸的使用会造成酸不稳定性保护基的去保护作用，因此形成二醇中间体，其中伯醇会与甲醯基缩合成下式环状半缩醛
使用无水条件与醇溶剂，譬如甲醇或乙醇(一般表示为R4-OH)，则代之以形成甲醯基的环状甲基缩醛或乙基缩醛。除了此经典的碱/酸程序之外，Nef-转化可使用本领域已知的许多种氧化以及还原剂完成。根据一项优选的实施方案，适当的醇溶剂是选自甲醇、乙醇及异丙醇。
该Nef反应可在温度范围介于约-78℃与约55℃之间进行，优选的温度位于约-18℃与约室温之间。反应时间范围可高达约2 4小时，而适当范围介于约1小时与约24小时之间。
根据一项优选的实施方案，将式(3)中间体以碱处理，接着添加至浓强酸醇性溶液中，导致式(3)中间体的硝基甲烷基团转化成甲醯基。同时，酸处理亦会催化保护基P1与P2的裂解，导致分子内缩醛形成，得到式(4)与(4’)中间体。在式(4)与(4’)中间体内的R4取代基，是源自于醇R4-OH。
式(4)双环状中间体是来自式(3)中间体的预期的顺式构型反应产物，而式(4’)中间体是来自式(3)中间体的预期的反式构型反应产物。在式(4’)中间体的四氢呋喃环上的碳原子3(C-3)与碳原子4(C-4)处的取代基的反式构型，会阻止如式(4)中间体内那样形成第二个内酯环。
在合成程序的此阶段下，当R2为COOR3时，实行脱羧步骤。该脱羧步骤包括移除式(4)与(4’)中间体中的-C(＝O)-OR3。在优选的实施方案中，脱羧步骤通过以适当碱，譬如氢氧化钠或氢氧化钾，处理式(4)与(4’)中间体，在加热条件下施行，于酸化后分别形成式(5)与(5’)中间体。同时，式(4’)中间体中的R1被氢置换，正如可在中间体(5’)的化学式中注意到的。
式(5)双环状内酯衍生物，是来自式(4)中间体的预期反应产物，而式(5’)羧酸衍生物是来自式(4’)中间体的预期反应产物。在式(5’)中间体的四氢呋喃环上的C-3与C-4处的取代基的反式构型，会阻止像式(5)中间体一样形成第二个内酯环。
在合成程序的此阶段下，中间体(4)与(4’)或中间体(5)与(5’)，可使用本领域已知的层析技术互相分离。除了层析技术以外，式(5’)中间体可利用酸/碱萃取与式(5)内酯分离。通常，式(5’)中间体可以碱性水溶液，譬如碳酸氢钠溶液，自式(5)与(5’)中间体在有机非水可溶混溶剂中的混合物中萃取出来。适当有机非水可溶混溶剂是任何烃、醚、卤化烃或芳族溶剂。其包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯类、苯、三甲苯类、叔丁基甲基醚、二烷基醚类(乙基、丁基)、二苯基醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、醋酸乙酯及醋酸异丙酯。
为提高亲脂性化合物的萃取产率，可在萃取之前将水溶性盐添加至混合物中。优选的盐包括NaCl。添加水可溶混的盐可增加萃取产率。
或者，可使用中间体(4)或(4’)，或中间体(5)与(5’)的混合物，而无需进一步分离，特别是当其以立体选择性方式合成时。
在下列步骤中，是将其中R2为氢的式(4)及/或(4’)中间体，或将式(5)及/或(5’)中间体，以适当还原剂还原，形成式(6)中间体。
此还原步骤可方便地经由以金属氢化物，譬如硼烷复合物、二硼烷、硼氢化锂、硼氢化钠-LiCl、氢化二异丁基铝或氢化锂铝，在适当的无水溶剂中，处理其中R2为氢的式(4)及/或(4’)，或(5)及/或(5’)中间体来完成。适当的无水溶剂的实例，包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-噻烷、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷，且一般而言，是容许用于利用上文所述试剂的化学还原方法中的任何无水溶剂。该还原步骤可在范围介于约-78℃与约55℃间的温度下进行，优选的温度是位于约-18℃与约室温之间。反应时间范围可高达约24小时，以在约2至约24小时之间为宜。根据一项优选的实施方案，还原步骤是使用硼氢化锂在四氢呋喃中进行。或者，还原作用可使用催化氢化作用完成。催化氢化作用可适当地使用H2与金属，包括Pd、Pt、Ni及碳组合施行。
若R2为氢，则可按照另一途径从式(3)中间体制备式(6)中间体。在此两种替代方式的任何一种中，均采用Nef程序。因此，式(3)中间体转化成式(6)中间体，可代之以由包括以下步骤的方法进行首先以适当还原剂使式(3)中间体还原，形成式(9)中间体，其次使所获得的式(9)中间体依次用碱和强酸处理，进行Nef反应，形成式(6)中间体。
最后步骤包括通过环化反应，使式(6)中间体转化成所要的式(7)化合物。此环化反应是经由分子内缩醛转移反应发生，并可以在任何酸可相容的有机溶剂或水可混溶剂与水的组合物中和有机或无机强酸存在下地是行。该反应适合通过以催化量的强酸处理式(6)中间体来进行。在一优选的实施方案中，强酸是选自盐酸与硫酸。该环化步骤可在范围介于约-78℃与约55℃间的温度下进行，优选的温度是位于约-18℃与约室温之间。
上述化合物与中间体的纯立体异构形式，可利用上述合成程序合成。例如，将采用对映异构上纯的起始物质。
根据优选的实施方案，上述方法适用于制备式(7.1)的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇
在第一个步骤中，使式(1a)中间体与上述的适当的氧羰基亚甲基试剂反应，形成式(2a)α，β-不饱和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有如上定义的相同意义。反应条件与前文关于缩合步骤所述的相同。中间体(1a)可在Knoevenagel反应之前预热。适当预热温度范围为40-70℃，优选50-65℃。然后，可在反应之前使中间体冷却。添加试剂的顺序可影响反应的产率。例如，若使用Knoevenagel型缩合，则适宜在添加脱水试剂之前，添加氧羰基亚甲基试剂至中间体(1a)中。添加脱水试剂的方式可影响反应的产率。脱水试剂可慢慢地添加，即一份份加入。添加脱水试剂后，反应可在20-60℃范围的温度下进行，优选在35-55℃的范围内。
在第二个步骤中，使该式(2a)酯与硝基甲烷于适当碱存在下反应，形成式(3a)与(3b)中间体，其中R1、R2、P1及P2均如上文定义。
反应条件与前文关于硝基甲烷加成步骤所述者相同。此反应优选在醇性溶剂中，于非亲核性碱譬如DBU或甲醇钠存在下，在室温下进行。依起始物质及反应条件而定，此步骤可以立体选择性方式进行。
下一步骤包括经由Nef反应，使式(3a)与(3b)中间体转变成其相应的甲醯基衍生物。根据优选的实施方案，将式(3a)与(3b)中间体以碱处理，接着添加至浓强酸醇溶液中，导致式(3a)与(3b)中间体的硝基甲烷基团转化成甲醯基。同时，酸处理亦会催化保护基P1与P2的裂解，造成分子内缩醛形成，分别导致式(4a)与(4a’)中间体，其中R1、R2及R4如上文定义。强酸醇溶液的实例，包括硫酸的CH3OH溶液。在以强酸醇溶液处理期间，温度为室温或较低。此温度优选低于15℃，更优选反应在低于10℃下进行。
反应条件是与前文关于Nef反应所述者相同。
在合成程序的此阶段中，当R2为COOR3时，对式(4a)与(4’a)中间体进行脱羧步骤。此脱羧步骤包括移除式(4a)与(4’a)中间体中的-C(＝O)-OR3。在一优选的实施方案中，脱羧步骤通过用适当的碱，譬如氢氧化钠或氢氧化钾，处理式(4a)与(4’a)中间体，于加热条件下进行，在酸化作用后，分别形成式(5a)与(5’a)的脱羧基化产物。同时，式(4’)中间体中的R1被氢置换，形成中间体(5’a)中的羧酸部份。
脱羧作用亦可使用卤化物进行。适当的试剂包括KI、NaCl、LiI、LiBr及KBr，优选为KI。KI可溶于譬如N-甲基吡咯烷酮等溶剂中。
或者，脱羧作用可在缓冲水溶液中进行。适当的缓冲剂包括pH6的柠檬酸缓冲剂。然后，在高温下，适当地在50℃与回流温度之间，进行脱羧反应。反应温度优选高于80℃。
脱羧基化的混合物可使用强酸性树脂，包括DOWEx-H+，或中等酸性树脂，包括AMBERJET中和。该树脂亦可用于环化反应。AMBERJET型中等酸性树脂亦适合中和此反应。
在下一步骤中，利用层析或酸/碱萃取，使R2为氢原子的式(4’a)中间体，或式(5’a)中间体，分别与式(4a)或(5a)中间体分离。式(4’a)或(5’a)中间体可使用本领域已知的方法自反应混合物萃取，譬如使用碱性水溶液，例如碳酸氢钠溶液，在与水不混溶的有机溶剂中萃取。反应进一步用已分离的式(4a)或(5a)中间体进行。
中间体(5a)可使用有机溶剂进行结晶。适当溶剂包括异丙醇、醋酸乙酯、乙醇及甲基异丁基酮。一种有利的溶剂为异丙醇。
在下一步骤中，用适当的还原剂，使式(4a)或(5a)中间体还原，形成式(6a)中间体，其中R4是如上文定义。
此还原步骤可使用与前文关于还原步骤所述的相同条件完成。根据优选的实施方案，此步骤使用硼氢化锂在四氢呋喃中进行。或者，此还原作用可使用LiAlH4或NaBH4，于LiCl存在下进行。亦可使用催化氢化作用。催化氢化作用可使用氢气，于适当的催化剂存在下进行。适合催化氢化作用的催化剂，其实例包括镍、钯及铂。此催化剂宜存在惰性表面上，譬如炭。
最后步骤包括藉由环化反应，使式(6a)中间体转化成式(7.1)化合物。此环化反应通过分子内缩醛转移反应发生。该反应优选用催化量的强酸处理式(6a)中间体来进行。在一项优选的实施方案中，强酸是选自盐酸与硫酸。在一项实施方案中，环化作用在低温下进行。温度优选低于15℃，更优选低于5℃。在酸处理后，使用适当碱中和该混合物，并分离化合物7.1。
上述方法适用于按照上述反应顺序制备式(7.2)的(3R，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇
对缩合步骤与硝基甲烷加成步骤的反应条件加以控制，以便以最高可能的产率获得式(3b)中间体，其方式是改变例如所使用卤的类型，溶剂及反应温度。Nef反应后，下一步骤包括使式(4’a)或(5’a)中间体分离，然后将该中间体还原，以获得式(6b)中间体，
再使其环化成式(7.2)化合物。
同样地，式(7.3)的(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，可利用本发明的方法，自式(1b)的旋光纯中间体出发得到。
在第一个步骤中，使式(1b)中间体与适当的氧羰基亚甲基试剂反应，形成式(2b)的α，β-不饱和酯，其中P1、P2、R1及R2均具有与上文定义相同的意义。
反应条件与前文关于缩合步骤所述的相同。
在第二个步骤中，使该式(2b)酯与硝基甲烷，于适当碱存在下反应，形式(3c)与(3d)中间体，其中R1、R2、P1及P2如上文定义。
反应条件与前文关于硝基甲烷加成步骤所述的相同。此反应优选在醇性溶剂中，于非亲核性碱譬如DBU存在下，在室温下进行。
下一步骤包括经由Nef反应，使式(3c)与(3d)中间体转变成其相应的甲醯基衍生物。根据一项优选的实施方案，将式(3c)与(3d)中间体以碱处理，接着添加至浓强酸醇溶液中。此酸处理亦会催化保护基P1与P2的裂解，造成分子内缩醛形成，分别得到式(4b)与(4’b)中间体，其中R1、R2及R4如上文定义。
反应条件与前文关于Nef反应所述的相同。
在合成程序的这一阶段中，当R2为COOR3时，对式(4b)与(4’b)中间体施行脱羧步骤。此脱羧步骤包括移除式(4b)与(4’b)中间体内的-C(＝O)-OR1。在一项优选的实施方案中，脱羧步骤通过用适当碱，譬如氢氧化钠或氢氧化钾，处理式(4b)与(4’b)中间体，在加热条件下进行，酸化后分别形成式(5b)与(5’b)的脱羧基化产物。同时，式(4’b)中间体中的R1被氢置换，形成中间体(5’b)中的羧酸部份。
在下一步骤中，将其中R2为氢原子的式(4’b)中间体，或式(5’b)中间体，利用层析或酸/碱萃取，与式(4b)或(5b)中间体分离。反应进一步以式(4’b)或(5’b)中间体进行。
在下一步骤中，以适当还原剂使式(4’b)或(5’b)中间体还原，形成式(6c)中间体，其中R4具有如上文所定义的相同意义。
还原步骤可使用前文关于还原步骤所述的相同反应条件完成。
最后步骤包括通过环化反应，使式(6c)中间体转化成式(7.3)化合物。此环化反应通过分子内缩醛转移反应发生。该反应优选以催化量的强酸处理式(6c)中间体，在水中进行。在一优选的实施方案中，强酸是选自盐酸与硫酸。
式(7.4)的(3S，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的制备，可适当地
按照上文关于合成式(7.3)化合物所述的反应顺序，并控制缩合步骤与硝基甲烷加成步骤的条件进行，以使得式(3b)中间体作为主要异构物获得，其方式是改变例如所使用碱的类型，溶剂及反应温度。在Nef反应后，下一步骤包括分离式(4b)或(5b)中间体，然后使该中间体还原，以获得式(6d)中间体，
使其进一步环化成式(7.4)化合物。
本发明的另一方面涉及新颖中间体及其制造方法。本发明涉及具有式(3)的新颖中间体，其中P1与P2如上文定义，R2为COOR3，且R1与R3如上文定义，该中间体具有式(3.1)。
该式(3.1)中间体可用本发明的方法获得。
其中R2是氢的式(3)中间体具有式(3.2)，亦被看作是新颖化合物，其条件是当P1与P2合起来形成异亚丙基时，R1不为甲基或乙基。
根据一项优选的实施方案，本发明是涉及具有立体化学结构(3a)、(3b)、(3 c)及(3d)的中间体，其中P1、P2、R1、R2、R3均具有如上文定义的相同意义。
根据一项更优选的实施方案，本发明涉及式(3a)、(3b)、(3c)及(3d)中间体，其中P1、P2合起来形成连二醇保护基，R2为COOR3，该中间体分别具有式(3a.1)、(3 b.1)、(3 c.1)及( 3d.1)。R1与R3宜各自独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1与R3相同。
在一项更优选的实施方案中，本发明涉及其中P1和P2合起来形成二烷基亚甲基的式(3a.1)、(3b.1)、(3 c.1)及(3d.1)的中间体，该中间体分别具有式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)。R1与R3宜各独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1与R3相同。在一项更优选的实施方案中，R1与R3各独立地为甲基、乙基或第叔丁基，而更有利的是R1与R3相同。
本发明的另一优选的实施方案，涉及式(3 a)、(3b)、(3c)及(3d)中间体，其中P1、P2一起形成连二醇保护基，R2为H，该中间体分别具有式(3a.2)、(3b.2)、(3 c.2)及(3d.2)。R1宜选自包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。
在另一项优选的实施方案中，本发明涉及具有式(3a.2)、(3b.2)、(3c.2)及(3d.2)的中间体，其中P1与P2一起形成二烷基亚甲基，该中间体分别具有式(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)。R1宜选自包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基，更有利的是R1为甲基、乙基或叔丁基。
式(3c.2a)与(3d.2a)中间体，其中R1为乙基，已被描述于Patrocinio等人，Synthesis(1994)，5，474-6中。
在式(3a.1a)、(3b.1a)、(3c.1a)及(3d.1a)中间体，以及(3a.2a)、(3b.2a)、(3c.2a)及(3d.2a)中，烷基宜为C1-6烷基，优选为C1-4烷基，最优选为甲基或乙基。
一般而言，式(3a)、(3b)、(3c)或(3d)立体异构物形式的合成，可分别由式(1a)或(1b)的旋光纯中间体开始进行。
本发明的又一方面，涉及式(4)、(4’)、(5)及(5’)中间体，它们被认为是新颖的。该中间体可利用本发明的方法获得。
根据优选的实施方案，本发明涉及式(5a)、(5’b)中间体，其中选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及戊基。在一项更优选的实施方案中，R4为甲基或乙基。
式(5a)或(5’b)中间体的合成，可方便地分别由式(1a)或(1b)的旋光纯中间体开始进行。
式(7)化合物在药剂制备上有特殊用途。根据优选的实施方案，本发明的式(7)化合物作为前体用于制备抗病毒药物，特别是抗-HIV药物，尤其是HIV蛋白酶抑制剂。
会导致立体异构上纯化合物形式的式(7.1)化合物及所有中间体，在制备HIV蛋白酶抑制剂上特别令人感兴趣，该抑制剂如在WO95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961与US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中所述，全部并于本文供参考，特别是下列HIV-蛋白酶抑制剂。
[(1S，2R)-2-羟基-3-[[(4-甲氧苯基)磺醯基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3a S，6 aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂1)； [(1 S，2 R)-3-[[(4-氨基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂2)； [(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺醯基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)，或其任何药学上可接受的加成盐。
因此，本发明还涉及在该HIV蛋白酶抑制剂合成中利用根据本发明制备的式(1)化合物可以得到的HIV蛋白酶抑制剂1、2、3，或其任何药学上可接受的盐或前药。此种化学合成已公开在现有技术中，例如在WO 01/25240、EP 0 715 618及WO 99/67417中。
下述实施例是本发明的说明例。提出这些实施例是为了举例说明本发明，不要被认为是限制本发明的范围。
实验部分 一般程序 质子NMR谱记录于Bruker Avance DPX 400 MHz NMR波谱仪上。质子化学位移以相对于内标四甲基硅烷(TMS，δ0.0)的ppm(δ)报告。分析薄层层析法(TLC)使用硅胶60 AF254预涂板(0.25毫米厚度)进行。报告出TLC Rf值。显色是以KMnO4在丙酮中的溶液或以香草醛在水与浓硫酸的1/1混合物中的溶液染色完成。分析气相层析法(GC)使用DB-XLB柱进行。分析手性GC使用cyclodex-β柱进行。两柱上的检测采用火焰离子化检测器完成。所有溶剂与试剂均取自市售供应商，且使用前未进行任何处理或纯化。L-5，6-O-异亚丙基古洛糖酸-1，4-内酯是根据C.Hubschwerlen Synthesis 1986，962-964，由L-抗坏血酸制备。
实施例I
1.3的合成 将高碘酸钾(0.25摩尔，57.5克)与碳酸氢钾(0.25摩尔，25克)在水(100毫升)中配成浆液，并冷却至0℃。使L-5，6-O-异亚丙基-古洛糖酸-1，4-内酯(I.1，0.12摩尔，26克)溶于四氢呋喃(100毫升)与水(100毫升)中，并于20分钟内，逐滴添加至0℃下的高碘酸盐溶液中。添加后，将混合物于室温下搅拌4小时，然后冷却至0℃。过滤除去固体，并以四氢呋喃(100毫升)洗涤。将含有2，3-Q-异亚丙基甘油醛(I.2)的合并的有机滤液，在未蒸发溶剂下，用于下一步骤中。将膦酰醋酸三乙脂(0.114摩尔，32克)添加至0℃下的合并滤液中。使碳酸钾(0.6摩尔，83克)溶于水(160毫升)中，并在0℃下于1小时内逐滴添加至反应混合物中。将此两相溶液搅拌4小时。分离有机相，并将水相以醋酸乙酯萃取(3×100毫升)。将合并的有机相以水洗涤(2×100毫升)，并蒸发溶剂，获得淡黄色油。使此粗制油经过硅胶过滤，以正己烷/醋酸乙酯(10/90)洗脱，得到化合物(I.3，14.3克，产率＝60％)，为E/Z混合物，其比例为96/4(由1H NMR测得)。1H NMR谱与所要的结构一致。
I.4的合成 使化合物(I.3，0.1摩尔，20克，E/Z96/4)与硝基甲烷(0.11摩尔，6.7克)溶于乙腈(200毫升)中，并冷却至0℃。于5分钟内逐滴添加1，8-二氮杂双环并-[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15摩尔，22.8克)在乙腈(50毫升)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌过液。然后，于减压下移除大部份溶剂。将此油状残留物以水(200毫升)稀释，并以醋酸乙酯萃取(3×200毫升)。将合并的有机层以5％盐酸(200毫升)，然后以饱和碳酸氢钠溶液洗涤。以MgSO4脱水干燥，并于减压下蒸发，获得中间体(I.4，9克，产率＝34％)，其顺/反比例为75/25(由1H NMR测得)。1H NMR谱与所要的结构一致。
I.5的合成 使化合物(I.4，0.03摩尔，7.8克，顺/反75/25)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液冷却至0℃。于30分钟内，分批添加硼氢化锂(0.045摩尔，1克)，并将混合物于室温下搅拌过夜。于冷却(0℃)下，通过慢慢添加饱和氯化铵溶液(100毫升)，使反应淬灭，以醋酸乙酯萃取(10×50毫升)，并以MgSO4脱水干燥。在减压下蒸发，获得化合物(I.5，6.02克，产率＝92％)，为油状物。1H NMR谱与所要的结构一致。
六氢-呋喃并[2，3-b1呋喃-3-醇(7.1与7.2)的合成 向化合物(I.5，0.011摩尔，2.4克，顺/反混合物)在异丙醇(20毫升)中的经搅拌溶液内，在30分钟内，于室温下分批添加叔丁醇钾(0.0132摩尔，1.5克)。将该碱性溶液转移至加液漏斗，并于10分钟内逐滴添加至浓(37％)盐酸(0.0275摩尔，2.3毫升)在异丙醇(20毫升)中的冷却(0℃)和激烈搅拌的混合物内。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后逐滴添加三乙胺(0.022摩尔，2.2克)，造成Et3N.HCl盐沉淀。将反应混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀释，过滤除去盐。在减压下蒸发溶剂。将残留物以醋酸乙酯(50毫升)稀释，造成更多Et3H.HCl盐沉淀。过滤除去此盐，并在减压下蒸发溶剂。将残留油用硅胶填充柱过滤，进一步纯化，使用醋酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物的混合物(7.1/7.2，1.03克，产率＝72％)，其比例为78/22(由1H NMR测得)。纯化合物的分析试样(7.1，Rf7＝0.27)与(7.2，Rf7.2＝0.15)是利用硅胶层析获得，使用醋酸乙酯作为溶剂。
(3R，3aS，6aR)-六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.1) 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.80-1.91(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，3.11(1H，宽峰s)，3.35-3.59(1H，m)，3.85-3.98(3H，m)，4.38-4.45(1H，m)，5.66(1H，d，J＝5.2 Hz). (3R，3a R，6a S)-六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(7.2) 1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.68-1.75(1H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.42(1H，宽峰s)，2.79-2.85(1H，m，)，3.81-3.91(3H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.23(1H，m)，5.89(1H，d，J＝4.9 Hz). 实施例II
II.3与II.3’的合成 使硝基甲烷(0.011摩尔，0.6 7克)在乙醇(5毫升)中的溶液冷却至0℃。逐滴添加乙醇(5毫升)中的1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.015摩尔，2.3克)，并将反应物搅拌30分钟。使化合物(II.1，0.01摩尔，2克，E/Z＝96/4)溶于乙醇(5毫升)中，并于0℃下逐滴添加至该溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后转移至加液漏斗，并于30分钟内逐滴添加至浓硫酸(0.03摩尔，0.8毫升)在乙醇(10毫升)中经冷却(0℃)并激烈搅拌的溶液内。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物以水(100毫升)稀释并以二氯甲烷萃取(3×50毫升)。将合并的有机相以饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)洗，以MgSO4脱水干燥，在减压下蒸发，得到产物的粗制混合物(II.3/II.3’，1.27克，产率＝58％)，为油状物。使用1H NMR分析，确认化合物II.3为产物混合物中的主要成份。将粗产物混合物原样使用在下一步骤中。
(7.1)与(7.2)自粗制(II.3/I I.3’)的合成 使粗产物混合物(II.3/II.3’)(0.006摩尔，1.27克)溶于四氢呋喃(20毫升)中，并冷却至0℃。于5分钟内分批添加硼氢化锂(0.009摩尔，200毫克)，并将混合物于室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并使残留物溶于异丙醇(25毫升)中。逐滴添加浓(37％)盐酸(1毫升)，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后，逐滴添加三乙胺(5毫升)，造成E t3N.HCl盐沉淀。将反应混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀释，并过滤以移除盐。在减压下蒸发溶剂。将残留物以醋酸乙酯(100毫升)稀释，造成更多E t3N.HCl盐沉淀。过滤除去盐，并在减压下蒸发溶剂。将残留油用硅胶填柱过滤，进一步纯化，使用醋酸乙酯作为洗脱剂，得到化合物的混合物(7.1/7.2，0.68克，产率87％)，其比例为87/13(由1H NMR测得)。1H NMR谱是与所要的结构一致。
实例III
III.2的合成 将2，3-O-异亚丙基-甘油醛(III.1，0.1摩尔，65克20％w/w III.1在四氢呋喃中的溶液)与丙二酸二甲酯(0.15摩尔，19.8克)、醋酸酐(0.3摩尔，30.6克)及吡啶(0.05摩尔，3.95克)混合，并于室温下搅拌过夜。在减压下蒸发反应混合物。将残留油以二氯甲烷(200毫升)稀释，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×100毫升)，以MgSO4脱水干燥及在减压下蒸发。分馏获得(III.2，沸点88-94℃/0.03毫米Hg，14.2克，产率＝58％，由GC得到纯度83％)。TLC(醋酸乙酯/己烷20/80)Rf(III.2)＝0.43(KMnO4，在丙酮中)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.45(3H，s)，3.71-3.75(1H，m)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，4.25-4.29(1H，m)，4.90-4.95(1H，m)，7.04(1H，d，J＝7.1 Hz). (III.3)的合成 向(III.2，2毫摩尔，490毫克)在甲醇(20毫升)中的搅拌溶液内，首先添加硝基甲烷(2.2毫摩尔，134毫克)，然后是1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5毫摩尔，7 6毫克)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂。将残留油以饱和氯化铵溶液稀释，以二氯甲烷萃取，以MgSO4脱水干燥，及在减压下蒸发，得到粗制(III.3)，为顺/反混合物，其比例范围从90/10至97/3(由1H NMR测得)。TLC(醋酸乙酯/己烷2 0/8 0)Rf(III.3)＝0.29(KMnO4，在丙酮中)顺/反-(III.3)异构物在TLC上未出现分离点。化合物顺-(III.3)的结构是由粗制反应混合物的1H NMR谱确认顺-(III.3) 1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ1.23(3H，s)，1.31(3H，s)，3.13(1H，～五重峰，J＝5.5 Hz)，3.55(1H，d，J＝5.5 Hz)，3.66-3.69(重叠，1H，m)，3.68(3H，s)，3.70(3H，s)，4.05(1H，dd，J1＝8.8 Hz，J2＝6.7 Hz)，4.22(1H，-q，J＝5.9 Hz)，4.60(1H，dd，J1＝14.8 Hz，J2＝4.8 Hz)，4.67(1H，dd，J1＝14.8 Hz，J2＝5.9 Hz). (III.4/III.4’)自(III.2)的合成 向(III.2，0.05摩尔，12.2克)在甲醇(50毫升)中的搅拌溶液内，首先添加硝基甲烷(0.055摩尔，3.36克)，然后是1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(5毫摩尔，760毫克)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。使反应混合物冷却至0℃，并于30分钟内，逐滴添加甲醇钠在甲醇中的2N溶液(0.005摩尔，25毫升)。接着，将混合物转移至加液漏斗，并于45分钟内，逐滴添加至浓硫酸(0.125摩尔，12克)在甲醇(25毫升)中的经冷却并激烈搅拌的溶液内，保持内部温度＜10℃。在添加期间，形成白色沉淀物，并将此悬浮液于室温下搅拌过夜。使反应混合物蒸发至原先体积的一半，然后慢慢地倒入经冷却的饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)中，保持内部温度＜10℃。将水相以醋酸乙酯萃取(4×50毫升)，将合并的萃取液以水(50毫升)洗涤，并蒸发，获得粗制化合物的混合物(III.4/III.4’，8.37克，产率＝78％)，为油状物。粗制反应混合物的1H NMR谱显示化合物(III.4)为主要反应产物。化合物(III.4)的分析试样是在硅胶上通过急骤式层析，以醋酸乙酯/己烷50/50洗脱而获得。TLC(醋酸乙酯/己烷50/50)Rf(III.4)＝0.4 5(KMnO4，在丙酮中)。
(III.4)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 3.33(3H，s)，3.39(1H，dd，J1＝7.0 Hz J2＝4.4 Hz)，3.58(1H，d，J＝4.4 Hz)，3.82(3H，s)，3.97(1H，dd，J1＝1 1 Hz，J2＝3.9 Hz)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，4.95(1H，s)，5.23(1H，dd，J1＝7.0 Hz，J2＝3.9 Hz). (III.5)的合成 使氢氧化钾(0.025摩尔，1.42克)溶于甲醇(10毫升)与水(2毫升)中。添加粗制(III.4/III.4’，0.023摩尔，5.2克)在甲醇(10毫升)中的溶液，并将反应混合物于回流下加热2至34时。TLC分析显示所有起始物质(III.4/III.4’)完全转化，并使反应混合物在减压下浓缩成原先体积的1/5。将残留溶液与醋酸(10毫升)混合，并于室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物以水(20毫升)稀释，并以醋酸乙酯萃取(3×20毫升)。将合并的有机层以饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，及在减压下蒸发，得到化合物(III.5，2.3 5克，产率＝65％)，为固体。化合物(III.5)的分析试样通过自异丙醇再结晶获得，提供纯化合物(III.5)，为无色针状物。
TLC(EtOAc)Rf(III.5)＝0.49.(III.5)1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.51(1H，dd，J1＝18.6 Hz，J2＝4.0 Hz)，2.84(1H，dd，J1＝18.6 Hz，J2＝11.3 Hz)，3.00-3.06(1H，m)，3.33(3H，s)，3.95(1H，dd，J1＝10.9 Hz，J2＝3.9 Hz)，4.10(1H，d，J＝10.9 Hz)，4.88(1H，s)，5.14(1H，dd，J1＝7.0 Hz，J2＝3.9 Hz). (7.1)自(III.5)的合成 向化合物(III.5，0.011摩尔，1.88克)在四氢呋喃(20毫升)中的冷却(0℃)溶液内，在10分针内分批添加硼氢化锂(0.017摩尔，370毫克)。将此悬浮液于室温下搅拌过夜，直到TLC分析显示起始物质(III.5)完全转化。然后，使反应混合物在冰上冷却，并添加水(5毫升)使反应淬灭。在减压下蒸发反应混合物(浴温＝40℃，P＝200毫巴)，直到蒸发出大部份四氢呋喃为止，将残留水溶液以2N盐酸酸化至pH＝0-1。将反应混合物在室温下搅拌1小时，以氯化钠饱和，并以醋酸乙酯萃取(5×20毫升)。将合并的有机层以MgSO4脱水干燥，在减压下蒸发，获得化合物(7.1，1.01克，产率＝71％)，为无色油。(7.1)的结构是由1H NMR谱确认。化合物(7.1)的对映异构物纯度由其醋酸盐的GC分析测定。因此，将化合物(7.1，0.5克)与醋酸酐(2克)及N，N-二甲基-4-氨基吡啶(100毫克)混合，并于室温下搅拌过夜。将反应混合物以己烷(50毫升)稀释，并依次以饱和碳酸氢盐溶液(2×50毫升)和水(50毫升)洗涤。己烷溶液的手性GC分析测定出化合物(7.1)的对映异构物过量为＞99％。
实例IV
(IV.2)的合成 将2，3-O-异亚丙基-甘油醛(IV.1，1654摩尔，1075千克20％w/w(IV.1)在四氢呋喃中的溶液)与丙二酸二甲酯(1当量，1654摩尔，218千克)混合，并于20℃下搅拌3小时。添加吡啶(0.5当量，827摩尔，65.5千克)，并将反应混合物加热至45℃。在此温度下，在4小时内添加醋酸酐(3当量，4962摩尔，506千克)在四氢呋喃(506千克)中的溶液。在45℃下加热12小时后，藉助真空蒸发除去大部分溶剂(1200千克)，并将残留油以甲苯(2500千克)稀释。于2小时内，将有机溶液添加至激烈搅拌的含水碳酸氢钠悬浮液中，该悬浮液预先由固体碳酸氢钠(190千克)与1N碳酸氢钠(1760千克)混合而制成。相分离后，移除水相，并将有机相以1N碳酸氢钠(1760千克)洗涤。然后，在减压下蒸发大部份甲苯，至残留量为约450千克。进一步移除甲苯并将溶剂转换成甲醇是通过与甲醇共沸蒸馏进行，其方式是重复(两次)添加甲醇(500千克)，并在减压下蒸发相同量(500千克)。最后，添加甲醇(830千克)，产生中间体IV.2(1280千克，在甲醇中的23.6％溶液)。中间体IV.2原样用在下一步骤中。
(IV4/IV.4’)自( IV.2)的合成 将中间体(IV.2)(503摩尔，520千克，23.6％w/w的IV.2在甲醇中)与硝基甲烷(1.1当量，553摩尔，62千克，55％w/w硝基甲烷在甲醇中)混合，并在搅拌下于30分钟内向反应混合物中，于冷却下，添加1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1当量，50.3摩尔，7.6千克)，保持内部温度＜25℃。在室温下持续搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃，并于30分钟内逐滴添加甲醇中的2N甲醇钠(1.1当量，553摩尔，100摩尔，甲醇钠在甲醇中的30％w/w溶液)，并保持内部温度在0℃下。在0℃下30分钟后，将反应混合物于1小时内分小份加至浓硫酸(2.5当量，1258摩尔，128千克，96％硫酸)在甲醇(200公斤)中的经冷却(0℃)的激烈搅拌的溶液内，并保持内部温度＜10℃。将反应混合物进一步冷却至0℃，并于1小时内添加至醋酸乙酯(450千克)与1N碳酸氢钠(1.9当量，1905千克)的激烈搅拌和冷却(0℃)的两相体系中，保持内部温度＜15℃。将反应混合物过滤，以除去大部份已沉淀的硫酸钠。相分离后，收集有机相，并将水相以醋酸乙酯萃取四次(醋酸乙酯的总量2250千克)。将已收集的有机相以盐水(300千克23％w/w氯化钠溶液)洗涤，并在减压下蒸发至残留量为750千克(含有约66千克中间体IV.4)。中间体IV.4原样使用在下一步骤中。
(IV.5)自(IV.4)的合成 各(IV.4)(750千克溶液，约66千克IV.4，在甲醇中)的搅拌溶液中，添加水(38千克)与氢氧化钾(553摩尔，68千克，45％氢氧化钾水溶液)，并将反应混合物加热至回流，历经2小时。快速冷却至35℃后，添加醋酸(830摩尔，46千克96％醋酸)，并使反应混合物在减压下蒸发，历经10小时期间，至残留量为约200千克。冷却至室温后，于1小时内添加更多醋酸(354千克)。在室温下搅拌2小时后，真空蒸发10小时移除大部份醋酸，至残留量为约250千克。添加水(800千克)，并将水溶液以醋酸乙酯萃取三次(3×700千克)。将合并的有机层以1 N碳酸氢钠洗涤两次(2×586千克)。用1N碳酸氢钠第三次洗涤时控制pH；添加1N碳酸氢钠，直到pH值为6.8-7.2(使用约410千克1N碳酸氢钠)。将溶剂由醋酸乙酯换成异丙醇，这通过依次在减压下蒸发有机溶液至残留量为200千克，添加异丙醇(350千克)，在减压下蒸发有机溶液至残留量为200千克，及添加异丙醇(350千克)等步骤进行。将反应混合物加热至60-70℃，并在该温度及减压下，进一步蒸发异丙醇至残留量为约144千克。在过滤后，使反应混合物于4-5小时期间冷却至0℃，以使中间体(IV.5)进行结晶化作用。结晶经过滤及干燥(在40℃下真空干燥)产生中间体(IV.5)(27千克)。将中间体IV.5原样使用在下一步骤中。
(7.1)的合成 向中间体(IV.5)(180摩尔，30千克)在四氢呋喃(160千克)中的溶液内，在30分钟内添加硼氢化锂(1.1当量，198摩尔，43.1千克，10％硼氢化锂在四氢呋喃中的溶液)。将反应混合物在1小时内加热至50℃，并于该温度下搅拌2小时。使所获得的悬浮液冷却至-10℃，在4小时内一份份地加入盐酸(1.2当量，相对于LiBH4，238摩尔，27.2千克32％盐酸)，保持内部温度＜-5℃。于-10℃下再搅拌2小时后，于1小时内添加三乙胺(1.1当量，相对于HCl，261摩尔，26.5千克)，同时保持内部温度＜0℃。将溶剂转换成醋酸乙酯，其作法是在大气压下蒸馏溶剂至残留量约100千克，添加醋酸乙酯(360千克)，及进一步蒸馏四氢呋喃/醋酸乙酯溶剂混合物，且继续添加醋酸乙酯，以保持恒定体积。继续此程序，直到四氢呋喃/醋酸乙酯比例为4∶1(用气相层析法检验)。使所形成的混合物冷却至0℃，过滤，并将滤饼以两份醋酸乙酯洗涤(2×30千克)。使所收集的滤液蒸发，得到化合物(7.1)(18公斤)。化合物7.1的身分是使用HPLC、NMR及手性气相层析法，利用得自实施例III的参考试样得到确认。
权利要求
1.一种具有式(3)的中间体，
其中P1与P2各独立表示氢，羟基保护基，或可一起形成二C1-6烷基亚甲基，R1表示C1-6烷基，R2表示氢或C(＝O)OR3，R3表示C1-6烷基；
其条件是当R2为氢，且P1与P2一起形成异亚丙基时，则R1不为甲基或乙基。
2.一种具有式(4)或(4’)的中间体，
其中R1表示C1-6烷基；R2表示氢或C(＝O)OR3；R3表示C1-6烷基；OR4表示O-C1-6烷基。
3.一种具有式(5)或(5’)的中间体，
其中OR4表示O-C1-6烷基。
4.根据权利要求第3项的一种中间体，其中该中间物具有化学式(5a)
5.根据权利要求第4项的一种晶体形式的中间体。
全文摘要
本发明涉及制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，以及用于该方法中的新颖中间体。更具体地说，本发明涉及制备六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的立体选择性方法，及易于工业上按比例扩大的方法。
文档编号C07C205/29GK101172980SQ200710186668
公开日2008年5月7日 申请日期2002年9月6日 优先权日2001年9月10日
发明者B·R·R·克斯特利恩, D·L·N·G·苏尔莱劳克斯, P·J·L·奎艾德弗利 申请人:泰博特克药品有限公司