专利名称：：制备司他夫定多晶型Ⅰ和Ⅱ的新方法制备司他夫定多曰1i型i和n的新方法描述了一种制备司他夫定多晶型i和n的新方法，该制备从5，-醋酸酯一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷开始，其化学^f効n下所示Mil将5，-醋酸酯一2，，3，_二乙酉—5—甲基尿苷与催化量的甲醇钠，，得到n型司他夫定粗品。n型司j也夫定粗品(OT需要分离或纯化)，可以在异丙醇中ilil回流结晶i裝液转化为多晶型I。
背景技术：
：如下所示的化^，其国际名称是'司他夫定"(D4T)，是公知的具抗病毒活性的有效成分。彌中描述几种串iJ备司他夫定的方法，例如在EP-A-0340778、EP-A-0493602、EP-A力501511、US20010039342中，禾BMansuri等，J.Org.Chem.1989,54,47804785，以及Classon等，Ozem.&am/.，B36,1982,251中。司他夫定的制备方iii列如被公开在EP0749969、Harte,WE.等，及ocfe附,a7/朋d5/qp/2j^ca/iew^t:/2Cow附.，175(1),第298-304页(1991)和Ghandi^R.B.,Bogardus,J.B.等,//7tew加'CT7a/Jbwma/201(2000)221-237中。娜中公开了三种固态形式的司他夫定，即型i、型n禾口型ii。特别地，在欧洲专利申请EP0749969中描述了从一种多晶型司他夫定转化为另一种多晶型的方法。
发明内容本发明涉及ail下^^各线从5，-酉昔酸酯一2，，3，一二乙酉魅_5—甲基尿飾U备司他夫定多晶型I和n的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5，-醋&$酯-2，，3'-二乙酉jfc^-5-甲基尿苷司他夫定多晶型I本方法非常简便快速，不包括招可中间体的分离或纯化步骤，并且允许以非常纯的形式回收司他夫定。更具体地，本发明涉及一种制备司他夫定的新方法，其中a)使5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷与催化量的甲醇钠鹏；b)所得的司他夫定粗品被确定为n型；c)以及ffiti也，在异丙醇中在回流下悬浮^l觉拌所得的司他夫定n型而得至'j纯的司他夫定多晶型I。根据第一4i她的具体实方tt式，本方法过滤在司他夫定多晶型i或n前不需要进行ftf可中间体的分离或纯化。将5，-醋翻旨一2，，3，一二乙鹏一5—甲^^髓雜CrQ醇中，^i^在温度为0—30。C，特别是15—25。C下。所述醇i^t为甲醇。甲醇钠在0—30。C时，特别是在15—25。C时被加入。在鹏的一^M爐的具体实式中，每摩尔5，-醋翻旨一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷4柳0.2-0.01摩尔，特别是0.05—O.Ol摩尔，更tt^大约0.02摩尔甲醇钠。将悬浮、鄉口热至鹏的回流驢，招顿甲醇盼瞎况下，就是40—65°C，特别是50—65。C，更特别是5(TC，在3—IO小时，特别是5—8小时之后，7轴卩获得的溶液然后蒸馏除去翻U，在这步中，初步分析确定悬浮液中的司他夫定为纯的多晶型n。加入异丙醇并且在真空下再次蒸馏悬浮液。加入异丙醇而得到悬浮液为了获得I型，将悬浮、鄉B热回流2-15小时，特别是2-4小时，然后冷却至0—30°C，特别是15—25。C，加入异丙醇；在0—30°C，特别是在15—25°C搅拌并过滤悬浮液；用异丙S^fe涤滤饼，在真空下^M获得的纯的司〗也夫定多晶型I;-为了分离n型，在0—30。C，特别是在15—25。C搅拌悬浮液，并加入异丙醇；在0—30。C，特别是在15—25。C搅拌并过滤悬浮液；用异丙酉l^t涤滤饼，在真空下千燥获得的纯的司他夫定多晶型n。另夕卜来自纯的司他夫定n型的纯的司他夫定I型51在0—3(TC，特别是在15—25。C搅^措丙醇中的纯的司他夫定n型的悬浮液(分离前)并另加入异丙醇而获得的。在0—30。C，特别是在15—25。C搅拌并过滤悬浮液。用异丙酉^5fe涤滤饼，在真空下千燥获得纯的司他夫定多晶型I。因此，本发明的目的可以用制备司他夫定i型和n型的方&^f懐，其包括使5，-醋酸酯_2，，3，一二乙酰基一5—甲基尿苷与催化量的甲醇钠鹏，由此获得司他夫定n型。5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酰基一5—甲基尿苷与甲醇钠的反应在CrC4醇中进行，优选在甲醇中，在醇的回流^Jt下，即通常在40—65°C，优选50—65。C，更雌50。C进行。根据本发明的具体实施方式，4顿0.2—0.01摩尔，雌0.05—0.01摩尔，更tti^大约0.02摩尔甲醇锹每摩尔5,-醋酸酯一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷。根据另一个具体实施方式，将R^Z混激加热3—IO小时，优选5—8小时。这样获得的司他夫定n型可以鄉拌下在悬浮于异丙醇中，并随后过滤后被分离出来。另外，在分离之后赫无需分离或纯化，它还能被转化为I型。这可以舰悬浮同样的产物在异丙醇中然后加热回流悬浮M^实现；根据本发明的一个具体实式，加热回流悬浮液至少2小时，优选2—15小时，更优选2—4小时；然后将相应加热的悬浮液y賴卩至0—3(TC，ttel5-25。C;然后将异MI勃B入到冷却的悬浮液中，然后搅拌并随后在0—30。C，tt^15—25。C过滤。为了定量ifj介n型向i型的动力学转化，进行了多形性研究；^151将"iS样辦品置于具有0.2醒样品井的玻片上，禾鹏BrukerAXSD8Avance衍射就其进行分析而获得的。从5。至55。扫描样品，步长扫描A20=O.O2°，t=ls。将司他夫定粗品嶽W^异丙醇中；在这步中通过IR光谱学和X—射线衍射图表征粉末，雞30、60和120併抖鍾复测定，具有下鹏果-在回流下在o力H中时，确认司他夫定为ioo柳勺n型(图i);-在异丙醇中回流30粥中后，通过X—射线衍射图和IR监测并表征该转化确认司他夫定为大约95%的11型和5%的1型(图2);在异丙醇中回流一小时后，MX—射线衍射图和IR监测并表征该转化确认司他夫定为大约10%的11型和90%的1型(图3);.在异丙醇中在回流两小时后，转化完全确认其为100%的1型(图4)。将动力学转化总结在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在本发明的术语里面，就'il31使5，-醋酸酯—2，，3'_二乙酰基_5—甲基尿昔与甲醇纳反应而获得的产物^j^意思是指司他夫定n型但是也可能具有其它含义例如是司他夫定I型和n型的混^tJ。可以Mil下面的实施例领会本发明，其仅仅是對列说明而不是限制本发明，本方法會,大匁也>反应盐、形成时间，以及^F^及随后被转化为l型的纯司他夫定n型的分离和结晶。实施例1)司他夫定多晶型l于25。C将150g5，-醋豳旨一2，，3，一二乙_5—甲基尿苷C0.5622mo1)悬雜150ml的甲醇中(10f^f只的5，-醋翻旨_2，，3，一二乙—5—甲基尿苷)。于25°。加入22.211110.，的甲醇钠的甲酉|^液(O.Olllmol)。将悬浮、働n热回流7小时。将获得的溶敏轴卩至室温并加入7.5g木炭。在室温下搅拌悬浮液30併中并^^温下过滤。将获得的溶液在真空下于6(TC蒸馏至油状。向获得的油中力口入100ml异丙醇(0.67^^f只5，-醋翻旨一2'，3，一二乙M—5—甲基尿苷)并在真空下于6CTC再次蒸馏该^t液。向获得的悬浮液加入450ml异丙醇(3{維积5，-醋酸酷一2，，3，一二乙酉爐一5—甲基尿苷)并加热回流悬浮液14—16小时。7賴口悬浮液至25。C并向其加入600ml异丙醇(3倍体积5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酰基_5_甲^尿苷)，于25。C搅拌悬浮液30^I中。过滤悬浮液，用异丙酉^fc涤滤饼三次(200mlx3)。在真空下于5CTC千燥湿的司他夫定10—14小时。纯的司他夫定多晶型I:103g。2)司他夫定多晶型I:于25。C将150g5，-醋酸酯—2，，3，—二乙酰基—5—甲基尿苷(0.5622mo])悬浮在150ml的甲醇中(10f^f只的5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酉錢一5—甲基尿苷)。于25。C加入55.5ml0.5M的甲醇钠的甲醇溶液(0.0277mol)(0.05当量5'-醋酸酯_2,，3，_二乙酰基一5—甲基尿苷)。将悬浮液加热至5(TC保持7小时。将获得的溶漱賴卩至室温并加入7.5g木炭。在室温下搅拌悬浮液30併中并在室温下过滤。将获得的溶液在真空下于6(TC蒸馏至油状。向获得的油中加入100ml异丙醇(0.67倍#^只5，-醋酸酯_2'，3，一二乙酰基一5—甲基尿苷)并在真空下于60。C再次蒸馏该溶液。向获得的悬浮液中加入450ml异丙醇(3倍^f只5，-醋酸酯一2'，3'—二乙酉錢一5—甲基尿苷)并加热回流悬浮液2-3小时。7賴口悬徵輕25"并向其加入600ml异丙醇(3倍体积5，-醋酸酯一2，，3，一二乙酰基一5—甲基尿苷)，于25匸悬浮液30併中。过滤悬浮液，用异兩^K^^i饼三次(200mlx3)。在真空下于50。C千傲显的司他夫定10—14小时。纯的司他夫定多晶型L99g。3)司〗也夫定多晶型IL于25。C将150g5，國醋酸酯一2，，3，一二乙,一5—甲基尿苷(0.5622mol)悬雜150ml的甲醇中(10^#^只的5，-醋翻旨一2，，3，一二乙—5—甲基尿苷)。于25。C力口入55.5ml0.5M的甲醇钠的甲酉l^液(0.0277mol)(0.05当量5'-醋,旨—2，，3，一二乙,一5—甲基尿苷)。将悬浮漱口热至5(TC傲寺5小时。将获得的溶液糊至室温并加入7.5g木炭。在室温下,悬浮液30併中并在室温下过滤。将获得的溶液在真空下于60。C蒸馏为油状物。向获得的油状物中加入100ml异兩享(0.67^^只5，-醋翻旨一2，，3'—二乙酰基一5—甲^M苷)并在真空下于60。C再次蒸馏该^^。向获得的悬浮働口入450ml异丙醇(3f^f只5，-醋酸酯一2，，3，一二乙_5—甲基尿苷)并且悬浮液；在室温下搅拌悬浮液30併中。加入600ml异兩享(3倍^f只5，-醋翻旨一2，，3，一二乙M—5—甲基尿苷)并在室温下帮觉拌悬浮液30併中。过滤悬浮液，用异丙酉就涤滤饼三次(200mlx3)。在真空下于50。C千》對显的司他夫定10—14小时。纯的司他夫定多晶型n:98g。4)从司4也夫定多晶型n制得司他夫定多晶型L向100g分离的司他夫定多晶型II中加入300ml异丙醇(3{##^只)并加热回流悬浮液2—4小时。7转口悬浮輕25。C并向其加入300ml异丙醇(3{^^只5'-醋酸酯一2，，3'—二乙酉爐一5—甲基尿苷)，于25。C搅拌悬浮液30为H中。过滤悬浮液，用异丙酉l^t涤滤饼三次(200mlx3)。在真空下于5(TC^p燥湿的司他夫定10一14小时。纯的司{也夫定多晶型1:95g。权利要求1.一种用于制备司他夫定I型或II型的方法，它包括使5’-醋酸酯—2’，3’—二乙酰基—5—甲基尿苷与催化量的甲醇钠反应。2.根据权利要求1的方法，^#征在于<顿0.2—0.01摩尔，0.05—0.01摩尔的甲醇f^摩尔5，-醋翻旨一2，，3，一二乙酉—5—甲基尿苷。3.根据权利要求2的方法，^ft征在于4顿大约0.02摩尔的甲醇锹摩尔5，國酉昔翻旨一2，，3，一二乙—5—甲^^f^。4.根据Jd^任一项权利要求的方法，K^寺征在于5，國醋酸酯一2，，3，一二乙醜基一5-甲基尿苷与甲醇钠的，是在CrC4醇中进行的。5.根据权利要求4的方法，期寺征在于所述的醇是甲醇。6.根据权利要求4至5的方法，^t寺征在于所述的反应是^j5万述醇的回流驗下进行的。7.根据权利要求6的方法，^f寺征在于戶腿的反应是在40—65°C，ttj^50一65。C，更雌5(TC进行的。8.根据±^任一项权利要求的方法，其特征在于加热，混，3—10小时，，5—8小时。9.根据J^任一项权利要求的用于制备司他夫定I型的，欺寺征在于将M5！使5，-醋酸酯_2，，3，一二乙蹈基_5—甲基尿苷与甲醇钠反应而获得的产^t浮在异丙醇中并将如此获得的悬浮働卩热至回流。10.根据权利要求9的方法，其特征在于加热回流悬浮輕少2小时，雌2—15小时，更iM2—4小时。11.根据丰又利要求9一10的方法，其特征在于将加热的悬浮敏賴卩至0—30。C，雌15—25。C。12.根据权利要求ll的方法，其特征在于向y賴鹏悬浮液中力口入异丙醇。13.根据权利要求12的方法，期寺征在于搅掛转啲悬浮液并随后在0—30。C，雌15—25。C过滤。14.根据权利要求9—13的方法，^m正在于ilil使5，-醋酸酯一2，，3，—二乙酰基一5—甲基尿苷与甲醇钠反应而获得的产物是司他夫定n型或司他夫定I型15.根据权利要求9—14的方法，期寺征在于31使5,-醋酸酯—2,，3,—二乙M—5—甲基尿苷与甲醇钠而获得的/^紘悬浮于异丙醇之前，W"物既不被分离也不被纯化。16.根据权利要求1—8的分离司他夫定I型的方法，^^寺征在于将ffi31使5，-酉昔酸酯一2，，3'—二乙酉tt—5—甲基尿苷与甲醇钠，而获得的产物在搅拌下悬浮于异丙醇中。全文摘要描述了用于制备司他夫定多晶型I和II的新方法，该制备从5′-醋酸酯-2′，3′-二乙酰基-5-甲基尿苷开始。通过将5′-醋酸酯-2′，3′-二乙酰基-5-甲基尿苷与催化量的甲醇钠在C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>醇溶剂中反应，得到II型司他夫定粗品。不需要对II型司他夫定粗品分离或纯化，就可以在异丙醇中通过回流结晶浆液而转化为多晶型I。文档编号C07D405/04GK101395151SQ200780007003公开日2009年3月25日申请日期2007年2月26日优先权日2006年2月28日发明者A·曼西尼,D·弗加尼,F·曼西尼,G·迪勒尼亚,M·塞拉申请人:阿尔基米卡公司