作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂的苯基脲化合物的制作方法

专利名称：：作为可溶性环氧化物水解酶抑制剂的苯基脲化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药化学领域。本文提供可抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的脲化合物、含有所述化合物的医药组合物、制备所述化合物和调配物的方法、和使用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗各种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管病、炎症性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。
背景技术：
：花生四烯酸酯级联是普遍存在的脂质信号传导级联，其中花生四烯酸响应各种细胞外和/或细胞内信号而自质膜脂质库释放。所释放花生四烯酸随后可用作各种氧化酶的底物，所述氧化酶可将花生四烯酸转化成在(例如)炎症中具有关键作用的信号传导脂质。破坏形成所述脂质的途径仍是用于治疗诸多炎性病症的许多市售药物的重要策略。例如，非类固醇抗炎药(NSAID)可通过抑制环氧合酶(C0X1和COX2)来破坏花生四烯酸至前列腺素的转化。新颖哮喘药(例如，SINGULAIRtm)可通过抑制脂氧合酶(LOX)来破坏花生四烯酸至白细胞三烯的转化。某些细胞色素P450依赖性酶可将花生四烯酸转化成一系列称作环氧二十碳三烯酸(EET)的环氧化物衍生物。这些EET在内皮(构成动脉和血管床的细胞)、肾脏和肺中尤为普遍。与前列腺素和白细胞三烯途径的许多终产物相反，EET具有多种抗炎和抗高血压特性，并且已知EET是强效血管舒张药和血管通透性介体。尽管EET在体内具有强效，但称为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的酶可将EET的环氧部分迅速水解为活性较低的二羟基二十碳三烯酸(DHET)形式。已经发现抑制sEH可显着降低高血压动物的血压(例如，参见余(Yu)等人，循环研究(Oc./ey.)87:992-8(2000)和西奈(Sinal)等人，生化期刊(J历o/.CTze附.)，275:40504-10(2000))，可减少促炎性一氧化氮(NO)、细胞因子和脂质介体的产生，并且可通过在体内促进脂氧素A4的产生来促进炎症消散(参见施米勒(Schmelzer)等人，美国国家科学院学报CP腦淑'"cad园)102(28):9772-7(2005))。己经发现各种小分子化合物可抑制sEH并提高EET含量(莫里索(Morisseau)等人，药理毒理学研究年报04""w.^v.Ptenwaco/.7bx/co/.)45:311-33(2005))。至今，所述小分子通常包括金钢烷基脲部分或苯基或经取代苯基部分。尽管上述化合物具有良好的抑制活性，但仍十分期望获得能够抑制sEH并且能使EET失活的更强效化合物来治疗众多种由炎症和高血压引起或者由sEH介导的病症。本发明涉及以下意外发现:用卤素取代苯基脲部分的苯基可显着增强这些化合物的抑制活性，并且这与卤素基团是直接连接至苯基部分上还是连接至与苯基部分键结的烷基上无关。具体来说，本发明涉及所述化合物和其医药组合物、其制备、和其治疗由可溶性环氧化物水解酶(sEH)介导的疾病的用途。本发明的一个方面提供具有式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中X是CO或S02;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环烷基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且P是等于l、2或3的整数；限制条件为当X是C=0并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时,Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供具有式II的化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐
发明内容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X是C=0或S02;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代垸基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；限制条件为当X是C=0并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供具有式VII的化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环垸基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数。在某些实施例中提供具有式VIII化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐VIII其中X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环垸基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数。本发明的这些和其它实施例进一步阐述于下文中。具体实施方式定义除非另有说明，否则应使用本文所用的以下定义。"顺式-环氧二十碳三烯酸"("EET")是通过细胞色素P450环加氧酶合成的生物介体。"环氧化物水解酶"("EH"，EC3.3.2.3)可将水加成至称作环氧化物的三元环醚中的属于a/6水解酶折叠家族的酶。"可溶性环氧化物水解酶"("sEH")是可在内皮、平滑肌和其它类别细胞中将EET转化成名为二羟基二十碳三烯酸("DHET")的二羟基衍生物的酶。鼠类sEH的克隆和测序阐述于格兰特(Grant)等人，生化期刊268(23):17628-17633(1993)中。人类sEH序列的克隆、测序和登记号阐述于毕瑟姆(Beetham)等人，生物化学与生物物理学集刊(Arch.Biochem.Biophys.)305(1):197-201(1993)中。人类sEH的氨基酸序列也是作为美国专利第5,445,956号中的SEQIDNO:2来阐述；编码人类sEH的核酸序列是作为此专利中SEQIDNO:l的核苷酸42-1703来阐述。基因的进化和命名论述于毕瑟姆等人，DNA细胞生物学(DNACellBio1.)14(1):61-71(1995)中。可溶性环氧化物水解酶代表单一高度保守的基因产物，其在啮齿类动物与人类之间具有卯％以上的同源性(阿兰徳(Arand)等人，欧洲生化学会联合会快报(FEBSLett.),338:251-256(1994))。"慢性阻塞性肺病(ChronicObstructivePulmonaryDisease)"或"COPD"有时也称作"慢性阻塞性气道疾病"、"慢性阻塞性肺部疾病(chronicobstructivelungdisease)"和"慢性气道疾病"。通常将COPD定义为特征在于最大呼出气流减少和肺部用力排空减缓的病症。COPD被视为涵盖两种相关病况，即肺气肿和慢性支气管炎。COPD可由全科从业医师使用业内认可技术来诊断，例如患者的用力肺活量("FVC")，即在最大吸气后可用力排出的最大气体体积。在全科从业医师的诊所中，通常使用肺量计通过6秒的最大呼气来近似估计FVC。COPD、肺气肿和慢性支气管炎的定义、诊断和治疗均为业内所熟知并具体论述于(例如)霍尼格(Honig)和英格兰姆(Ingram),哈里森内禾斗学(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine)，(福奇(Fauci)等人编辑)，第14版，1998,麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，纽约，第1451-1460页(下文中称作"哈里森内科学")中。如名称所暗示，"阻塞性肺病"和"阻塞性肺部疾病"是指阻塞性疾病，其与限制性疾病相对立。这些疾病尤其包括COPD、支气管哮喘和小气道疾病。"肺气肿"是特征在于末端细支气管的远端气腔出现持久破坏性膨胀而无明显纤维化的肺部疾病。"慢性支气管炎"是特征在于长期支气管分泌的肺部疾病，其可持续大半个月、3个月、l年、2年等。"小气道疾病"是指气流阻塞完全或主要由于涉及小气道而引起的疾病。这些气道被定义为直径小于2mm的气道并且其对应于软骨性小支气管、末端细支气管和呼吸道细支气管。小气道疾病(SAD)表示由增加气道阻力的炎症和纤维化变化引发的腔内阻塞。所述阻塞可为暂时性或永久性的。"间质性肺部疾病(ILD)"是涉及肺泡壁、肺泡周边组织和邻接支撑结构的限制性肺部疾病。如美国肺脏协会(AmericanLungAssociation)的网址上所述，肺部两气囊间的组织是间质组织并且这种组织在疾病中是受纤维化影响的组织。由于肺部组织硬化，患有所述限制性肺部疾病的人员吸气困难，但与患有阻塞性肺部疾病的人员相比，其呼气并不困难。间质性肺病的定义、诊断和治疗为业内人士所熟知并且详细论述于(例如)雷诺兹(Reynolds),H.Y.，哈里森内科学，上述文献，第1460-1466页中。雷诺兹指出，尽管ILD具有多种引发事件，但肺部组织的免疫病理学反应有限并且各种ILD由此具有共同特征。"特发性肺纤维化"、或"IPF"被视为ILD原型。尽管其特发性原因未知，但雷诺兹(见上文)指出所述术语是指明确定义的临床实体。"支气管肺泡灌洗"或"BAL"是可自下呼吸道取出和检查细胞的测试且可作为诸如IPF等肺病的诊断程序用于人类。在人类患者中，通常在支气管镜检查期间实施此测试。"糖尿病性神经病变"是指由糖尿病引发的急性和慢性周围神经功能障碍。"糖尿病性肾病"是指由糖尿病引发的肾病。"烷基"是指具有1个至10个碳原子并且优选地具有1个至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。此术语包括(例如)直链和具支链烃基，例如，甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正-丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正-丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((013)30)、正-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、和新戊基-((013)3€:012-)。"烯基"是指具有2个至6个碳原子(并且优选地为2个至4个碳原子)并且具有至少l个(并且优选地为1个至2个)乙烯基(〉C:C勺不饱和位点的直链或具支链烃基。所述基团可例示为(例如)乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基。此术语包括顺式和反式同分异构体或这些同分异构体的混合物。"炔基"是指具有2个至6个碳原子(并且优选地为2个至3个碳原子)并且具有至少1个(并且优选地为1个至2个)炔基(-C三C-)不饱和位点的直链或具支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C^CH)和炔丙基(-CH2C^CH)。"经取代烷基"是指具有1个至5个(优选地为1个至3个或更优选地为1个至2个)选自由以下组成的群组的取代基的垸基垸氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环垸基硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卣素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基、和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。"经取代烯基"是指具有1个至3个(并且优选地为1个至2个)选自由以下组成的群组的取代基的烯基垸氧基、经取代垸氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环垸基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基、和经取代垸硫基，其中所述取代基如本文所定义并且限制条件为任一羟基或硫醇取代不连接至乙烯基(不饱和)碳原子上。"经取代炔基"是指具有1个至3个(并且优选地为1个至2个)选自由以下组成的群组的取代基的炔基烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环垸基、经取代环垸基、环垸基氧基、经取代环垸基氧基、环垸基硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、垸硫基、和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文所定义并且限制条件为任一羟基或硫醇取代不连接至炔基碳原子上。"垸氧基"是指-O-垸基其中烷基如本文所定义。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、和正-戊氧基。"经取代垸氧基"是指-O-(经取代烷基)基团，其中经取代垸基如本文所定义。"酰基"是指基团H-C(O)-、垸基-C(O)-、经取代垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、经取代炔基-c(o)-、环垸基-c(o)-、经取代环垸基-c(o)-、环烯基-c(o)-、经取代环烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、经取代芳基-c(o)-、杂芳基-c(o)-、经取代杂芳基-c(o)、杂环基-c(o)-、和经取代杂环基-c(o)-，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。酰基包括"乙酰基"基团CH3C(0)-。"酰基氨基"是指基团-NRC(O)垸基、-NRC(O)经取代烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)经取代环烷基、-NRC(O)环烯基、-NRC(O)经取代环烯基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代杂芳基、-NRC(O)杂环基、和-NRC(O)经取代杂环基，其中R为氢或垸基，并且其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"酰氧基"是指基团烷基-C(O)O-、经取代垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环垸基-c(o)o-、经取代环垸基-c(o)o-、环烯基-c(o)o-、经取代环烯基-c(o)o-、杂芳基-c(o)o-、经取代杂芳基-c(o)o-、杂环基-c(o)o-、和经取代杂环基-c(o)o-，其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基"是指基团-NH2。"经取代氨基"是指基团口NR'R"，其中R，和R"独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-302-垸基、-S02-经取代烷基、-S(V烯基、-S(V经取代烯基、-S02-环垸基、-802-经取代环垸基、-302-环烯基、-802-经取代环烯基、-802-芳基、-S02-经取代芳基、-S02-杂芳基、-802-经取代杂芳基、-SCV杂环基、和-SCV经取代杂环基，并且其中R'和R"任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件为R'和R"均不是氢，并且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、和经取代杂环基均如本文所定义。当R'为氢并且R"为垸基时，经取代氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R'与R"均为垸基时，所述经取代氨基在本文中有时称为二垸基氨基。当提及单取代氨基时，其意指R'或R"为氢但二者不可均为氢。当提及二取代氨基时，其意指R'和R"均不是氢。"氨基羰基"是指基团-C(0)NR^11，其中R"禾BR"独立选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中111()和RU任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基硫代羰基"是指基团-C(S)NR^R11，其中R^禾口R"独立选自由以下组成的群组氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中111()和RU任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基羰基氨基"是指基团-NRC(0)NR^R11，其中R是氢或烷基，并且R1()和R11独立地选自由以下组成的群组氢、烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、和经取代杂环基，并且其中R"和RH任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。"氨基硫代羰基氨基"是指基团-NRC(S)NR^11，其中R是氢或烷基，并且R1。和R"独立地选自由以下组成的群组氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、和经取代杂环基，并且其中R^和RH任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基羰基氧基"是指基团-0-C(0)NI^R11，其中W和R"独立选自由以下组成的群组氢、烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基，并且其中R^和RU任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基磺酰基"是指基团-S02NE^R11，其中R"和R"独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R"和RH任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基磺酰氧基"是指基团-0-S02NRWR11，其中R^和R"独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环，并且其中RW和RH任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氨基磺酰基氨基"是指基团-NR-S02NR^R11，其中R是氢或烷基，并且R1。和R"独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中R"和RH任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"脒基"是指基团-C^NTe)NR1^11，其中R^、RH和R^独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且其中RW和RU任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，并且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"芳基"或"Ar"是指具有单个环(例如，苯基)或多个縮合环(例如，萘基或蒽基)和6个至14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述縮合环可为或可不为芳香族(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基、和诸如此类)，限制条件为连接点位于芳香族碳原子处。优选芳基包括苯基和萘基。"经取代芳基"是指经l个至5个(优选地1个至3个，或更优选地1个至2个)选自由以下组成的群组的取代基取代的芳基垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代垸氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环垸基硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基、和经取代烷硫基，其中所述取代基均如本文所定义。"芳氧基"是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括(例如)苯氧基和萘氧基。"经取代芳氧基"是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文所定义。"芳硫基"是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。"经取代芳硫基"是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文所定义。"羰基"是指二价基团-C(O)-，其等效于-C(-O)-。"羧基"是指-COOH或其盐。"羧基酯"是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代垸基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-c(o)o-炔基、-c(o)o-经取代炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-经取代芳基、-c(o)o-环垸基、-c(o)o-经取代环烷基、-c(o)o-环烯基、-c(o)o-经取代环烯基、-c(o)o-杂芳基、-c(o)o-经取代杂芳基、-c(o)o-杂环基、和-c(o)o-经取代杂环基，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"(羧基酯)氨基"是指基团-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-经取代烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-经取代烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-经取代炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-经取代芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-经取代环垸基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-经取代环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-经取代杂芳基、-NR-C(O)O-杂环基和-NR-C(O)O-经取代杂环基，其中R是烷基或氢，并且其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"(羧基酯)氧基"是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代垸基、-O-C(O)O-烯基、-o-c(o)o-经取代烯基、-o-c(o)o-炔基、-o-c(o)o-经取代炔基、-o-c(o)o-芳基、-o-c(o)o-经取代芳基、-o-c(o)o-环垸基、-o-c(o)o-经取代环垸基、-o-c(o)o-环烯基、-o-c(o)o-经取代环烯基、-o-c(o)o-杂芳基、-o-c(o)o-经取代杂芳基、-o-c(o)o-杂环基和-o-c(o)o-经取代杂环基，其中垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"氰基"是指基团-CN。"环烷基"是指具有单个或多个环(包括稠合、桥接和螺环系统)和3个至10个碳原子的环状垸基。一个或多个环可为芳基、杂芳基、或杂环基，限制条件为连接点经过非芳香族非杂环碳环。适宜环垸基的实例包括(例如)金钢垸基、环丙基、环丁基、环戊基、和环辛基。环垸基的其它实例包括二环[2,2,2,]辛烷基、降莰烷基、和螺环基，例如螺[4.5]癸-8-基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>"环烯基"是指具有单个或多个环并且具有至少一个><><:<环不饱和位点(并且优选地1个至2个>0=(:<环不饱和位点)和3个至10个碳原子的非芳香族环垸基。"经取代环烷基"和"经取代环烯基"是指具有1个或5个(或优选地为1个至3个)选自由以下组成的群组的取代基的环烷基或环烯基侧氧基、硫酮、垸基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、垸氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氮基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环垸基、环垸基氧基、经取代环垸基氧基、环烷基硫基、经取代环垸基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、S03H、经取代磺酰基、磺酰氧基、硫代酰基、硫醇、垸硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基均如本文所定义。"环烷基氧基"是指-o-环烷基。"经取代环烷基氧基"是指-O-(经取代环垸基)。"环垸基硫基"是指-s-环垸基。"经取代环烷基硫基"是指-S-(经取代环烷基)。"环烯基氧基"是指-o-环烯基。"经取代环烯基氧基"是指-o-(经取代环烯基)。"环烯基硫基"是指-s-环烯基。"经取代环烯基硫基"是指-s-(经取代环烯基)。"胍基"是指基团-NHC(-NH)NH2。"经取代胍基"是指-NI^C^NR")N(R13)2，其中每一R^独立地选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，并且两个与共同胍基氮原子连接的RU基团任选地连同其所键结的氮原子一起形成杂环基或经取代杂环基，限制条件为至少一个R^不是氢，并且其中所述取代基均如本文所定义。"卤代"或"卤素"是指氟、氯、溴和碘并且优选地为氟或氯。"卤代垸基"是指经1个至5个、l个至3个、或1个至2个卤素基团取代的烷基，其中烷基和卤素均如本文所定义。"氟烷基"是指卤代烷基，其中卤素基团是氟，并且包括(例如)氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和诸如此类。"卤代烷氧基"是指经1个至5个、1个至3个、或1个至2个卤素基团取代的烷氧基，其中垸氧基和卤素均如本文所定义。"卤代烷硫基"是指经1个至5个、1个至3个、或1个至2个卤素基团取代的烷基硫基，其中烷硫基和卤素均如本文所定义。"羟基"是指基团-OH。"杂芳基"是指具有1个至10个碳原子并且环内具有1个至4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个縮合环(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述縮合环可为或可不为芳香族和/或可含有或不含有杂原子，限制条件为连接点经过所述芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地发生氧化以提供N-氧化物(N—0)、亚磺酰基、或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、苯硫基、和呋喃基。"经取代杂芳基"是指经1个至5个(优选地1个至3个或更优选地1个至2个)选自由以下组成的群组的取代基取代的杂芳基与针对经取代芳基所定义的取代基相同的群组。"杂芳氧基"是指-o-杂芳基。"经取代杂芳氧基"是指基团-O-(经取代杂芳基)。"杂芳硫基"是指基团-S-杂芳基。"经取代杂芳硫基"是指基团-S-(经取代杂芳基)。"杂环"或"杂环状"或"杂环垸基"或"杂环基"是指具有1个至io个环碳原子和1个至4个选自由氮、硫、或氧组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和非芳香族基团。杂环涵盖单个环或多个縮合环，包括稠合环、桥接环和螺环系统。在稠合环系统中，一个或多个环可为环垸基、芳基、或杂芳基，限制条件为连接点经过非芳香族环。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选地发生氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、或磺酰基部分。"经取代杂环状"或"经取代杂环垸基"或"经取代杂环基"是指经1个至5个(或优选地1个至3个)与针对经取代环垸基所定义相同的取代基取代的杂环基。"杂环基氧基"是指基团-O-杂环基。"经取代杂环基氧基"是指基团-O-(经取代杂环基)。"杂环基硫基"是指基团-S-杂环基。"经取代杂环基硫基"是指基团-S-(经取代杂环基)。杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁垸、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、中氮茚、异吲哚、巧l哚、二氢吲哚、喷唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4，5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)(也称作thiamorpholinyl)、1,1-二侧氧基硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷、和四氢呋喃基。"硝基"是指基团-N02。"侧氧基"是指原子(=0)或(-0-)。"螺环系统"是指两个环公用单一环碳原子的二环系统。"磺酰基"是指二价基团-S(0)2-。"经取代磺酰基"是指基团-S02-烷基、-802-经取代烷基、-802-烯基、-SOr经取代烯基、-SOr环垸基、-SCV经取代环烷基、-SOr环烯基、-802-经取代环烯基、-SOr芳基、-SOr经取代芳基、-SOr杂芳基、-802-经取代杂芳基、-S02-杂环基、-SCV经取代杂环基，其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、和经取代杂环基均如本文所定义。经取代磺酰基包括诸如甲基-S02-、苯基-S02-和4-甲基苯基-S02-等基团。术语"垸基磺酰基"是指-S02-烷基。术语"卤代垸基磺酰基"是指-S02-卤代烷基，其中卤代垸基如本文所定义。术语"(经取代磺酰基)氨基"是指-NH(经取代磺酰基)，其中经取代磺酰基如本文^f定义。"磺酰氧基"是指基团-OS02-烷基、-OSCV经取代烷基、-OS(V烯基、-OS02-经取代烯基、-0302-环烷基、-OSCV经取代环垸基、-OSCV环烯基、-0802-经取代环烯基,-OS02-芳基、-0802-经取代芳基、-OSCV杂芳基、-0302-经取代杂芳基、-OS02-杂环基、-0802-经取代杂环基，其中垸基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环垸基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"硫代酰基"是指基团H-C(S)-、垸基-C(S)-、经取代垸基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、经取代炔基-c(s)-、环烷基-c(s)-、经取代环垸基-c(s)-、环烯基-c(s)-、经取代环烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、经取代芳基-c(s)-、杂芳基-c(s)-、经取代杂芳基-c(s)-、杂环基-c(s)-、和经取代杂环基-c(s)-，其中烷基、经取代垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环垸基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基均如本文所定义。"硫醇"是指基团-SH。"硫代羰基"是指二价基团-c(s)-，其等效于-C^S)-。"硫酮"是指原子^s)。"垸硫基"是指基团-s-垸基，其中垸基如本文所定义。"经取代垸硫基"是指基团-s-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文所定义。"立体异构体"是指一个或多个立体中心中手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。"互变异构体"是指化合物中质子位置不同的交替形式，例如，烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体、或含有与环-NH-部分和环二N-部分二者都连接的环原子的杂芳基互变异构体形式，例如，吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"患者"是指哺乳动物并且包括人类和非人类哺乳动物。"医药上可接受的盐"是指化合物的医药上可接受的盐，所述盐衍生自各种业内熟知的有机和无机抗衡离子，并且包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；并且当所述分子含有碱性官能团时，是指有机酸或无机酸的盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、去铁胺、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。"治疗有效量"是指本发明实施例中所揭示可有效地治疗或预防疾病的活性化合物的量。患者疾病的"治疗"是指(l)防止易患病或尚未显示疾病症状的患者患上所述疾病；(2)抑制所述疾病或阻碍其形成；或(3)改善或消退所述疾病。除非另有说明，否则通过依次命名官能团末端部分以及与连接点毗邻的官能团来获得本文中未明确定义的取代基的命名。例如，取代基"芳基垸基氧基羰基"是指基团(芳基)-(垸基)-O-C(O)-。应理解，在上文所定义的所有经取代基团中，通过定义自身具有其它取代基的取代基(例如，具有经取代芳基作为取代基的经取代芳基，所述取代基自身又经经取代芳基(其进一步经经取代芳基等取代)取代)获得的聚合物不欲包括在本文中。在所述情况下，所述取代的最大数量是3。例如，具有两个其它经取代芳基的经取代芳基的系列取代限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。类似地，应理解，以上定义并非意欲包括不允许的取代模式(例如经5个氟基团取代的甲基)。所述不允许的取代模式已为所属领域技术人员所熟知。因此，本发明提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中X是c=o或so2;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数；限制条件为当X是CO并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，并且限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中，本发明提供式II化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中X是C=0或S02;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代烷基、环垸基、经取代环垸基、杂环烷基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；限制条件为当X是C=0并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，并且限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供式II化合物，其中Z独立地选自由卤素和卣代垸基组成的群组，并且n是等于l至2的整数。在某些实施例中，本发明提供式III化合物、其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中Y选自由以下组成的群组烷基、经取代垸基、环烷基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由氟和氟烷基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；限制条件为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供式in化合物，n是等于1至2的整数。在某些实施例中，本发明提供式IV化合物、其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中:Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；限制条件为不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供式IV化合物，其中Z独立地选自由氟和氟垸基组成的群组，并且n是等于l至2的整数。在某些实施例中提供式I、式II、式III或式IV化合物其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R1和R2独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组。在某些实施例中提供式i、式n、式in或式iv化合物，其中Ri和W独立地选自由氟、氯和三氟甲基组成的群组。在某些实施例中提供式I、式II、式III或式IV化合物，其中Ri和f均为三氟甲基。在某些实施例中提供式I、式II、式III或式IV化合物，其中Ri和W均为氟。在某些实施例中提供式I、式II、式III或式IV化合物，其中W是三氟甲基并且R2是氢。在某些实施例中提供式I、式II、式III或式IV化合物，其中W是氢并且W是三氟甲基。在某些实施例中提供式I、式II、式m或式IV化合物，其中R1是氯并且R2是氢。在某些实施例中提供式i、式n、式ni或式iv化合物，其中Y选自由以下组成的群组CrC5垸基、苯基、经取代苯基、吡啶基、经取代吡啶基、咪唑基、经取代咪唑基、或咪唑基烷基、吗啉基、经取代吗啉基和吗啉基垸基。在某些实施例中提供式i、式n、式m或式iv化合物，其中Y是苯基、氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、或羧基苯基。在某些实施例中提供式i、式n、式m或式iv化合物，其中Y是吡啶基。在某些实施例中提供式i、式n、式in或式iv化合物，其中Y是吗啉基、或吗啉基-(d-C3)烷基。在某些实施例中提供式i、式n、式ni或式iv化合物，其中Y是咪唑基、甲基咪唑基、或咪唑基-(CrC3)烷基。在某些实施例中提供式i、式n、式m或式iv化合物，其中Y是经杂环垸基或杂芳基取代的烷基。在某些实施例中提供式i、式n、式m或式iv化合物，其中Y是经羟基或烷氧基取代的烷基。在某些实施例中提供式i、式n、式iii或式iv化合物，其中y是经羧基、或卤代烷基取代的苯基。在某些实施例中，本发明提供式v化合物、其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Y选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代烷基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；并且m是等于1、2或3的整数，优选地是等于1或2的整数；限制条件为O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中，本发明提供式VI化合物、其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐VI射Y选自由以下组成的群组氢、垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；并且m是等于1、2或3的整数，优选地是等于1或2的整数；限制条件为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，R是氨基或经取代氨基。在某些实施例中提供具有式VII的化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中X，是S或SO;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代垸基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数。在某些实施例中提供具有式vm化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐斜X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数。在式VII或式VIII的某些实施例中，X，是SO。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中其中R1和R2独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中Ri和W独立地选自由氟、氯和三氟甲基组成的群组。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中R1和W均为三氟甲基。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中R1和R2均为氟。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中R1是三氟甲基并且R2是氢。在某些实施例中提供式VII或式VIII化合物，其中R1是氢并且W是三氟甲基。在某些实施例中提供式vn或式VIII化合物，其中R1是氯并且f是氢。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y选自由以下组成的群组c,-q垸基、苯基、经取代苯基、吡啶基、经取代吡啶基、咪唑基、经取代咪唑基、或咪唑基垸基、吗啉基、经取代吗啉基和吗啉基烷基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是苯基、氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、或羧基苯基。在某些实施例中提供式vn或式vni化合物，其中y是吡淀基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是吗啉基、或吗啉基-(c广C3)烷基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是咪唑基、甲基咪唑基、或咪唑基-(d-C3)垸基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是经杂环垸基或杂芳基取代的垸基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是经羟基或垸氧基取代的烷基。在某些实施例中提供式vii或式viii化合物，其中y是经羧基、或卤代烷基取代的苯基。在某些实施例中提供选自表1的化合物、其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在某些实施例中提供包含医药上可接受的载剂和治疗有效量的具有式i-vm中任一式的化合物的医药组合物以供治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病。在另一实施例中，提供治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法。所述方法包含对患者投与包含医药上可接受的载剂和治疗有效量的式Ia化合物或其立体异构体、或医药上可接受的盐的医药组合物l3其中X是C=0或S02;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和囟代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数。在所述方法的某些方面中，所述化合物具有式i-vm中的任一式。在所述方法的某些方面中，所述化合物是表1中化合物2-4和6-55中的任一种。先前已经证实，可溶性环氧化物水解酶("sEH")抑制剂可降低高血压(例如，参见美国专利第6,351,506号)。所述抑制剂可用于控制具有不期望高血压的人员(包括那些患有糖尿病者)的血压。在优选实施例中，将本发明化合物投与需要治疗以下疾病的个体高血压，尤其是肾性、肝性、或肺性高血压；炎症，尤其是肾性炎症、肝性炎症、血管性炎症、和肺部炎症；成人呼吸窘迫综合症；糖尿病并发症；终末期肾病；雷诺综合症(Raynaudsyndrome);禾口关节炎。潜;S^4/fAS柳腐游方兹成人呼吸窘迫综合症(ARDS)是死亡率为50%的肺病，并且其是由存于创伤患者和严重烧伤患者中的各种病况造成的肺部损伤引发。英格兰姆，R.H.Jr.，"成人呼吸窘迫综合症(AdultRespiratoryDistressSyndrome)"哈里森内科学，13，第1240页，1995。可能除了糖皮质激素以外，尚无已知治疗药剂可有效预防或改善在ARDS早期形成中发作的组织损伤(例如微血管损伤)以及急性炎症AKDS在一定程度上通过肺泡水肿形成来定义，其代表由直接和间接肺部损伤引发的肺病的临床表现。尽管先前研究已经详述了各种似乎不相关的致病因子，但AJRDS病理生理学的潜在引发事件尚未明了。ARDS起初被视为单一器官衰竭，但现在被视为多系统器官衰竭综合症(MOFS)的组成部分。与经改良通气支持技术相比，目前对发炎反应的药理干预或预防被视为控制所述疾病过程的更有前景方法。例如，参见戴姆琳(Demling),医学研究年报(Annu.Rev.Med.),46，第193-203页，1995。涉及急性炎症的另一种疾病(或疾病种类)是全身性发炎反应综合症(或SIRS)，其名称是最近由一组研究者为了阐述由(例如)以下引发的相关病况而命名败血症、胰腺炎、多发性创伤(例如脑部损伤和组织损伤，例如肌肉组织裂伤、脑外科手术、出血性休克、和免疫介导的器官损伤)(JAMA，268(24):3452-3455(1992))。在许多患有严重烧伤或败血症的患者中发现ARDS疾病。而败血症是个各种SIRS症状中的一种。在ARDS中出现急性发炎反应，其中大量嗜中性粒细胞迁移进入间质组织和肺泡中。如果任此发展下去，则会加剧炎症、水肿、细胞增生，并且最终导致提取氧的能力受损。因此，ARDS是多种疾病和创伤的常见并发症。唯一疗法是支持性疗法。据估计，每年出现150,000个病例并且死亡率介于10%至90%之间。ARDS的确切病因是未知的。然而，曾有人提出假设嗜中性粒细胞的过度活化会导致通过磷脂酶A2活性而释放高浓度亚油酸。而亚油酸又可通过嗜中性粒细胞细胞色素P-450环加氧酶和/或活性氧大量出现经酶催化而转化成9,10-环氧基-12-十八烯酸酯。发现此脂质环氧化物或白细胞毒素是以高浓度存于烧伤皮肤和烧伤患者的血清和支气管灌洗液中。而且，在注入大鼠、小鼠、狗和其它哺乳动物中时，其可引发ARDS。作用机制尚未可知。然而，通过可溶性环氧化物水解酶的作用产生的白细胞毒素二醇似乎是线粒体内膜渗透性转变(MPT)的特异性诱导剂。此白细胞毒素二醇的诱导作用、细胞色素c的诊断性释放、细胞核浓縮、DNA梯状条带、和导致细胞死亡的CPP32活化均受到环孢素A的抑制，环孢素A可诊断MPT诱发的细胞死亡。在线粒体和细胞浓度下的作用与此作用机制一致，这表明本发明抑制剂可与阻断MPT的化合物一起用于治疗中。因此，在一个实施例中提供治疗ARDS的方法。在另一实施例中提供治疗SIRS的方法。浙離棘c发展辦録雄滩，在本发明的另一方面中，本发明化合物可降低对肾脏的损害，并且尤其可降低糖尿病对肾脏的损害，如通过蛋白尿所测量。本发明化合物甚至在未患高血压的个体中也可降低由糖尿病引发的肾脏恶变(肾病)。治疗性投药的条件如上文所述。顺式-环氧基二十碳五烯酸("EET")可与本发明的化合物联合使用以进一步降低肾脏损害。已知花生四烯酸的环氧化物EET是血压的效应物、炎症的调节剂、和血管通透性的调质。通过sEH水解所述环氧化物可降低此活性。抑制sEH可升高EET的浓度，这是由于其可降低EET水解生成DHET的速率。不希望受限于理论，人们认为升高EET浓度可干扰糖尿病性高血糖症的微血管变化和其它病理效应对肾脏细胞的损害。因此，人们认为提高肾脏中EET的浓度可防止肾脏自微量白蛋白尿发展为终末期肾病。EET为业内所熟知。可用于本发明方法的EET包括14,15-EET、8,9-EET和11,12-EET以及5,6-EET，此顺序为优选次序。优选地，以较稳定的甲基酯形式投与EET。所属领域技术人员可知，EET是区域同分异构体，例如8S,9R-和14R，15S-EET。8，9-EET、11，12-EET和14R,15S-EET均可自(例如)西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)(目录编号分别为E5516、E5641和E5766，西格玛奥德里奇公司，圣路易，密苏里)购得。由内皮组织产生的EET具有抗高血压特性并且EET中11,12-EET和14，15-EET可为内皮组织衍生的超极化因子(EDHF)。另外，诸如11,12-EET等EET具有致纤溶效应、抗炎作用并且可抑制平滑肌细胞增生和迁移。在本发明的上下文中，据信这些有利特性可在肾和心血管病状中保护血管和器官。可通过升高EET浓度来实现对sEH活性的抑制。此容许EET在本发明方法中联合一种或多种sEH抑制剂使用以减轻肾病。其另外容许EET联合一种或多种sEH抑制剂使用以降低高血压或减轻炎症，或同时达成这两个目的。因此，可制备可与一种或多种sEH抑制剂联合投与的EET药物，或者含有一种或多种sEH抑制剂的药物可任选地含有一种或多种EET。EET可与sEH抑制剂同时投与或者在投与sEH抑制剂后投与。应理解，与所有药物类似，抑制剂具有通过其身体代谢或排泄速率来定义的半衰期；并且抑制剂在投与后于一段时间内以足够有效量存在。因此，如果EET是在投与抑制剂后投与，那么期望在抑制剂以可有效延迟EET水解的量存在期间投与EET。通常，可在投与sEH抑制剂后48小时内投与EET。优选地，在投与抑制剂后24小时内、并且甚至更优选地在12小时内投与EET。在投与抑制剂后10小时、8小时、6小时、4小时、2小时、1小时或半小时内以期望递增顺序投与EET。最优选地，EET是与抑制剂同时投与。在优选实施例中，在容许经一段时间释放EET、本发明化合物、或二者的材料中提供所述EET、本发明化合物、或二者以提供较长作用持续时间。在医药领域内熟知缓释包膜；特定缓释包膜的选择并非是实践本发明的关键。EET在酸性条件下会发生降解。因此，如果经口投与EET，那么期望可防止其在胃中降解。合宜地，可对用于经口投与的EET实施包膜以使其能经过胃的酸性环境进入肠的碱性环境中。所述包膜为业内所熟知。例如，经所谓"肠溶包膜"包覆的阿司匹林(aspirin)在市场上广泛地出售。所述肠溶包膜可在经过胃期间用于保护EET。例示性包膜阐述于实例中。尽管已经确认EET的抗高血压效应，但尚未投与EET来治疗高血压，这是因为人们认为sEH会快速水解EET而使其不具有任何有用的效应。令人吃惊的是，在本发明的基础研究过程中发现以外源方式投与sEH抑制剂可成功地充分抑制sEH，因此可通过投与外源EET来进一步升高EET的浓度。这些发现在抑制肾病形成和发展方面成为上述共同投与sEH抑制剂和EET的基础。这是增强疗法的重要改良。尽管预计内源EET浓度会随着由sEH抑制剂作用造成的sEH活性的抑制而升高，并且因此至少可在一定程度上改良症状或病理，但其并非在所有情况下均可充分地抑制肾脏损害发展(完全抑制或达期望程度)。当疾病或其它因素已经将内源EET浓度降低至低于存于健康个体中的正常浓度时尤其如此。因此，预计联合投与外源EET和sEH抑制剂是有益的并且可增强sEH抑制剂在减缓糖尿病性肾病发展中的效应。由于任一形式和所有形式的糖尿病均与对肾脏或肾脏功能的进行性损害有关，因此本发明可用于任一和所有形式的糖尿病。糖尿病的慢性高血糖症与各种器官(尤其眼睛、肾脏、神经、心脏和血管)的长期损害、功能障碍和衰竭相关。糖尿病的长期并发症包括可能造成视力丧失的视网膜病；导致肾衰竭的肾病；具有足部溃疡、切除和沙尔科关节(Charcotjoints)风险的外周神经病变。另外，具有代谢综合症的人员具有发展成2型糖尿病的高风险，并且因此具有比患糖尿病性肾病的平均风险更高的风险。因此，期望监测所述个体的微量白蛋白尿并投与sEH抑制剂和(任选地)一种或多种EET作为干预来减缓肾病形成。职业医师可能会一直等到发现微量白蛋白尿后才开始进行所述干预。由于可诊断出不具有130/85或更高血压的患有代谢综合症的人员，因此具有130/85或更高血压的人员和具有低于130/85血压的人员均可受益于sEH抑制剂和(任选地)一种或多种EET的投与，以减缓对其肾脏损害的发展。在某些优选实施例中，所述人员具有代谢综合症和低于130/85的血压。脂质代谢障碍或脂质代谢病症是心脏病的另一风险因素。所述病症包括LDL胆固醇浓度升高、HDL胆固醇浓度降低和甘油三酸酯浓度升高。血清胆固醇(并且尤其LDL胆固醇)的浓度升高与心脏病的高风险相关。肾脏也会受到所述高浓度的损害。据信，高浓度的甘油三酸酯与肾脏损害有关。具体来说，超过200mg/dL的胆固醇浓度(并且尤其超过225mg/dL的浓度)可表明应投与sEH抑制剂和(任选地)EET。类似地，大于215mg/dL(并且尤其250mg/dL或更高)的甘油三酸酯浓度可表明需要投与sEH抑制剂和(任选地)EET。本发明化合物与或不与EET—起投与可减少向患者投与抑制素药物(HMG-COA还原酶抑制剂)的需要，或减少所需抑制素的量。在某些实施例中，本发明方法、用途和组合物的候选者具有超过215mg/dL的甘油三酸酯浓度和低于130/85的血压。在某些实施例中，候选者具有超过250mg/dL的甘油三酸酯浓度和低于130/85的血压。在某些实施例中，本发明方法、用途和组合物的候选者具有超过200mg/dL的胆固醇浓度和低于130/85的血压。在某些实施例中，候选者具有超过225mg/dL的胆固醇浓度和低于130/85的血压。鄉她評微鍾潜主游滩.-在其它实施例中，式i-vm化合物和式Ia化合物或表1化合物中的任一种均可抑制血管平滑肌(VSM)细胞的增生而无明显细胞毒性(例如对VSM细胞的特异性毒性)。由于在动脉粥样硬化的病理生理学中VSM细胞增生是必经过程，因此这些化合物适用于减缓或抑制动脉粥样硬化。这些化合物可用于具有动脉粥样硬化风险的个体中，例如患有糖尿病的个体和那些具有心脏病发作或测试结果显示心脏血液循环减缓的个体。治疗性投与的条件如上文所述。本发明方法尤其可用于已接受经皮干预(例如，再打开狭窄动脉的血管成形术)的患者以便降低或减缓因再狭窄症引发的再打开通道变窄。在某些优选实施例中，动脉是冠状动脉。可将本发明化合物置于聚合包膜中的血管内支架上以提供受控定位释放来减缓再狭窄症。诸如血管内支架等可植入医学装置的聚合物组合物和在聚合物中包埋药剂以供受控释放的方法为业内已知，并且教示于(例如)美国专利第6,335,029号、第6,322,847号、第6,299,604号、第6，290，722号、第6，287，285号和第5,637,113号中。在优选实施例中，包膜经一段时间(优选地经数天、数周、或数月时间)释放抑制剂。所选特定聚合物或其它包膜并不是本发明的关键部分。本发明的方法可用于减缓或抑制天然和合成血管移植物的狭窄或再狭窄。如上所述结合血管内支架的合成血管移植物优选地包含可经一段时间释放本发明化合物的材料以减缓或抑制VSM增生以及随后移植物的狭窄。血液透析移植物是特别优选的实施例。除这些用途外，本发明方法也可用于在已发作心脏病或测试结果表明具有发作心脏病的风险的人员中减缓或抑制血管狭窄或再狭窄症。通过(例如)血管成形术或用组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)治疗去除凝块也可导致再灌注损伤，其中对缺氧细胞再供给血液和氧可造成氧化损害并引起发炎事件。在某些实施例中提供投与本发明化合物和组合物以治疗再灌注损伤的方法。在某些所述实施例中，在进行血管成形术或投与tPA之前或之后投与化合物和组合物。在一类优选实施例中，投与本发明的化合物以在未患高血压的人员中减缓VSM细胞增生。在另一类优选实施例中，在正接受高血压治疗(但使用非sEH抑制剂的药剂)的人员使用本发明化合物来减缓VSM细胞增生。本发明化合物可用于干扰表现不适当细胞周期调控的细胞的增生。在一组重要实施例中，所述细胞是癌细胞。可通过使所述细胞与本发明化合物接触来减缓或抑制所述细胞增生。可使用业内常规分来确定本发明具体化合物是否可减缓或抑制任一特定类型癌细胞的增生。除了使用本发明化合物，也可通过添加EET来提高EET浓度。与仅暴露于EET或仅暴露于本发明化合物中的细胞相比，同时与EET和本发明化合物二者接触的VSM细胞表现更缓慢的增生。因此，如果需要，可通过添加EET以及本发明化合物来增强本发明化合物对VSM细胞的减缓或抑制。例如，在血管内支架或血管移植物情况下，此可通过将EET以及本发明化合物包埋于包膜中以使二者在血管内支架或移植物就位后释放来方便地达成。鄉微塞丝麟、麟鮮痈、或稀发展游滩..慢性阻塞性肺病或COPD涵盖两种病况，肺气肿和慢性支气管炎，其与由空气污染、长期暴露于化学品和吸烟造成的损害有关。肺气肿作为一种疾病涉及对肺中肺泡的损害，其可导致肺泡间间隔的丧失并且进而减少可用于气体交换的总表面积。.慢性支气管炎涉及对细支气管的刺激，其可产生过量的黏蛋白并且继而黏蛋白会阻塞通向肺泡的气道。尽管患有肺气肿的人员不一定患有慢性支气管炎或反之亦然，但一般患有所述病况中一种的人员经常也患有另一种病况以及其它肺病。可通过投与称作可溶性环氧化物水解酶或"sEH"的酶的抑制剂可抑制或逆转由COPD、肺气肿、慢性支气管炎和其它阻塞性肺部疾病对肺造成的某些损害。也可通过投与EET来增强sEH抑制剂的效应。所述效应至少具有分开投与两种药剂的加合性，并且甚至可具有协同性。本文所报导的研究显示，EET可与sEH抑制剂联合使用以减少由于吸烟或由于扩张、由于职业或环境刺激物对肺造成的损害。这些发现表明，sEH抑制剂和EET的共同投与可用于抑制或减缓COPD、肺气肿、慢性支气管炎、或其它可刺激肺的慢性阻塞性肺部疾病的形成或发展。COPD的动物模型和患有COPD的人类中免疫调节性淋巴细胞和嗜中性粒细胞浓度升高。嗜中性粒细胞释放剂可造成组织损伤，并且如果不加以调控会随时间产生破坏性效应。不希望受限于理论，据信减少嗜中性粒细胞的浓度可减少造成诸如COPD、肺气肿和慢性支气管炎等阻塞性肺部疾病的组织损害。向COPD动物模型大鼠投与sEH抑制剂可减少存于肺中的嗜中性粒细胞数量。除sEH抑制剂之外，投与EET也可降低嗜中性粒细胞浓度。在sEH抑制剂和EET存在下嗜中性粒细胞浓度的减少程度大于仅存在sEH抑制剂时的减少程度。尽管预计内源EET浓度会随sEH抑制剂作用造成的sEH活性抑制而升高，并且因此会在一定程度上改良症状或病理，但其并非在所有情形中均可充分抑制COPD或其它肺病的发展。当疾病或其它因素已经将内源EET的浓度降低至低于存于健康个体中的正常浓度时尤其如此。因此，预计联合投与外源EET和sEH抑制剂可增强sEH抑制剂在抑制或减缓COPD或其它肺病发展中的作用。除了抑制或减缓慢性阻塞性气道病况的发展之外，本发明也提供降低慢性限制性气道疾病的严重性或减缓其发展的新颖方式。阻塞性气道疾病往往是由肺部薄壁组织(并且尤其是肺泡)的破坏造成的，而限制性疾病往往源自薄壁组织中过量胶原的沉积。这些限制性疾病一般称作"间质性肺病"或"ILD"并且包括诸如特发性肺纤维化等病况。本发明方法、组合物和用途可用于降低诸如特发性肺纤维化等ILD的严重性或减缓其发展。巨噬细胞在刺激间质细胞(尤其纤维母细胞)沉降胶原方面起重要作用。不希望受限于理论，据信嗜中性粒细胞参与激活巨噬细胞，并且在本文所报导研究中所发现的嗜中性粒细胞浓度的减少表明，本发明的方法和用途也适用于降低ILD的严重性或减缓其发展。在某些优选实施例中，ILD是特发性肺纤维化。在其它优选实施例中，ILD是一种与职业或环境暴露相关的ILD。所述ILD的实例是石棉沉着病、硅肺病、煤工尘肺病、和铍中毒。而且，据信，在多种无机尘埃和有机尘埃中任一种中的职业暴露均与粘液分泌过多和呼吸道疾病有关，所述尘埃包括水泥尘、焦炉排放物、云母颗粒、岩尘、棉尘、和细粒粉尘(关于与这些病况相关的职业粉尘的更全面列表参见斯佩泽(Speizer),"环境性肺病(EnvironmentalLungDiseases)"，哈里森内科学的表254-1，下文，第1429-1436页)。在其它实施例中，ILD是肺结节病。ILD也可由医学治疗中的辐射(尤其乳癌治疗的辐射)以及诸如类风湿性关节炎和全身性硬化症等结缔组织或胶原疾病引起。据信，本发明方法、用途和组合物可用于这些间质性肺病中的每一种。在另一组实施例中，使用本发明来降低哮喘的严重性或减缓其发展。哮喘通常会导致黏蛋白分泌过多，造成部分气道堵塞。另外，刺激气道会释放造成气道堵塞的介体。尽管在哮喘中募集至肺部的淋巴细胞和其它免疫调节细胞可能不同于那些因COPD或ILD而募集者，但预计本发明可减少诸如嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等免疫调节细胞的流入并改善堵塞程度。因此，预计sEH抑制剂的投与以及sEH抑制剂与EET的组合投与均可用于减少由哮喘引发的气道堵塞。据信在这些疾病和病况的每一种中，至少某些肺部损害是由渗入肺部的嗜中性粒细胞所释放的药剂而造成。因此，嗜中性粒细胞于气道中的存在指示疾病或病况的连续损害，而嗜中性粒细胞数量的减少指示损害减少或疾病发展减缓。因此，在药剂存在下嗜中性粒细胞在气道中的数量减少是表明所述药剂正在降低由疾病或病况造成的损害并减缓所述疾病或病况进一步发展的标志。可通过(例如)支气管肺泡灌洗来测定存于肺中的嗜中性粒细胞数量。减少顿銜害颜银稀护旅-可溶性环氧化物水解酶("sEH")抑制剂和联合sEH抑制剂投与的EET已显示可减少由中风造成的脑损害。根据这些结果，人们预计在缺血性中风发作前使用sEH抑制剂可减少脑部受损面积并可能降低后续损伤程度。受损面积减少也应与更快地自中风的影响恢复有关。尽管不同亚型中风的病理生理学各不相同，但其均可造成脑部损害。出血性中风与缺血性中风的不同在于出血性中风中损害在很大程度上是由于血管破裂后血液在颅内封闭空间中堆积并挤压组织而造成的，而在缺血性中风中，损害在很大程度上是由于凝块阻塞血管，其下游组织失去供氧而造成的。缺血性中风分为血栓形成性中风(其中凝块阻塞脑中的血管)和栓塞性中风(其中在身体其它地方形成的凝块通过血流运载并封闭脑中的血管)。在出血性中风和缺血性中风二者中，损害是由脑细胞死亡造成的。根据在本发明研究中所观测到的结果，可预计至少可在一定程度上减少由所有类型和所有亚型中风造成的脑部损害。许多因素与中风的风险升高相关。根据本发明基础研究的结果，向具有以下病况或风险因素中任何一种或多种的人员投与SEH抑制剂可减少由中风造成的脑部损害面积高血压、烟草使用、糖尿病、颈动脉疾病、周围动脉疾病、心房纤维性颤动、短暂性脑缺血发作(TIA)、诸如高红血细胞计数和镰状细胞疾病等血液病症、高血液胆固醇、肥胖症、酒精使用(女性每日饮用超过一个标准饮酒量或男性每日饮用超过两个标准饮酒量)、可卡因使用、中风家族史、先前中风或心脏病发作、或年老。对于老年人来说，中风风险每10年会增加。因此，当个体到60岁、70岁或80岁时，sEH抑制剂的投与具有愈来愈大的潜在益处。如下文部分中所述，EET与一种或多种sEH抑制剂的组合投与可有益地进一步减少脑部损害。在某些优选用途和方法中，可将sEH抑制剂和(任选地)EET投与以下人员使用烟草、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房纤维性颤动、已有过一次或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如高红血细胞计数和镰状细胞疾病等血液病症、具有高血液胆固醇、肥胖症、酒精使用(女性每日饮用超过一个标准饮酒量或男性每日饮用超过两个标准饮酒量)、可卡因使用、具有中风家族史、具有先前中风或心脏病发作并且不具有高血压或糖尿病、或年龄为60岁、70岁或80岁或更大年龄并且未患有高血压或糖尿病。如果在中风后数小时内立即投与，那么诸如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)等凝块溶解剂已显示可降低缺血性中风的损害程度。例如，FDA已经批准在中风后前3小时内使用tPA。因此，至少某些由中风造成的脑部损害不是猝发的，而是在中风后在一段时间内或在一段时间过去后发作。本发明预期如果在中风发作后6小时内(更优选地在中风发作后5小时、4小时、3小时或2小时内，其中各逐次间隔以较短者为佳)投与sEH抑制剂和(任选地)EET，那么也可减少脑部损害。甚至更优选地，在中风后2小时或更短时间内或甚至1小时或更短时间内投与抑制剂以最大程度地减少脑部损害。业内人员熟知如何诊断患者是否患有中风。所述测定通常是按照标准鉴别诊断方案和成像程序在医院急诊室中进行。在某些优选用途和方法中，在最后6个小时内向以下患有中风的人员投与sEH抑制剂和(任选地)EET:使用烟草、患有颈动脉疾病、患有周围动脉疾病、患有心房纤维性颤动、具有一次或多次短暂性脑缺血发作(TIA)、患有诸如高红血细胞计数和镰状细胞疾病等血液病症、具有高血液胆固醇、肥胖症、酒精使用(女性每日饮用超过一个标准饮酒量或男性每日饮用超过两个标准饮酒量)、可卡因使用、具有中风家族史、具有先前中风或心脏病发作并且不具有高血压或糖尿病、或年龄为60岁、70岁或80岁或更大年龄并且未患有高血压或糖尿病。可溶性环氧化物水解酶("sEH")抑制剂和联合sEH抑制剂投与的EET已显示可治疗一种或多种与代谢综合症相关的病况，如美国临时专利申请案第60/887,124号所述，所述专利是全文以引用方式并入本文中。代谢综合症的特征在于一个人员中存在一类代谢风险因素。所述代谢风险因素包括向心性肥胖症(在腹部中或在腹部周围存在过多脂肪组织)、致动脉粥样化的脂质代谢障碍(血脂病-主要表现为高甘油三酸酯和低HDL胆固醇)、胰岛素抵抗或葡萄糖耐受不良、趋血栓阻塞状态(例如，血液中出现高浓度的纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化体抑制剂)、和高血压(130/85mmHg或更高)。一般来说，可根据一名个体中存在以下临床表现中的三种或更多种来诊断代谢综合症a)腹部肥胖症，其特征为腰围增加，男性等于或大于40英寸(102cm)并且女性等于或大于35英寸(88cm);b)甘油三酸酯浓度升高，等于或大于150mg/dL;c)高密度脂蛋白浓度降低，女性小于40mg/dL并且男性小于50mg/dL;d)高血压，等于或大于130/85mmHg;和e)高空腹葡萄糖升高，等于或大于100mg/dL。人们期望可提供早期干预以防止代谢综合症发作进而避免由此综合症引发的医学并发症。代谢综合症的预防或抑制是指对易患但尚未表现出代谢综合症的个体进行早期干预。这些个体可具有与代谢综合症相关的遗传倾向和/或其可具有某些与代谢综合症相关的外在获得性因素，例如体脂过量、不良饮食和运动不足。另外，这些个体可表现一种或多种与代谢综合症相关的病况。这些病况可呈其早期形式。因此，一方面，本发明提供通过向易患代谢综合症的个体投与有效量的sEH抑制剂来抑制代谢综合症发作的方法。另一方面提供在个体中治疗一种或多种与代谢综合症相关的病况的方法，其中所述病况选自早期糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、高血清胆固醇、和高甘油三酸酯。此方法包含向个体投与可有效治疗个体中所表现病况的量的sEH抑制剂。在此方面的一个实施例中，通过向个体投与有效量的sEH抑制剂来治疗两种或更多种上述病况。在此方面中，欲治疗病况包括高血压的治疗。sEH抑制剂也可用于治疗代谢病况，包含肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压(hypertension)、高血压(highbloodpressure)、高浓度血清胆固醇、和高浓度甘油三酸酯、或其组合，此与个体是否表现出或易患代谢综合症无关。因此，本发明的另一方面提供治疗个体代谢病况的方法，其包含向个体投与有效量的sEH抑制剂，其中所述代谢病况选自由包括以下的病况组成的群组肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、高血清胆固醇、和高甘油三酸酯、和其组合。一般来说，葡萄糖浓度、血清胆固醇、甘油三酸酯、肥胖症和血压是熟知参数并且可使用业内已知方法来容易地测定。存在若干不同种类的葡萄糖耐受不良，包括(例如)l型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(GDM)、葡萄糖耐量异常(IGT)和空腹葡萄糖异常(IFG)。IGT和IFG是自正常血糖状态至糖尿病的过渡态。将IGT定义为在75-g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)中两小时葡萄糖浓度为140-199mg/dL(7.8mmol至11.0mmol)，并且将IFG定义为空腹患者中空腹血桨葡萄糖(FG)值为100-125mg/dL(5.6mmol/L至6.9mmol/L)。这些葡萄糖浓度高于正常值但低于被诊断为糖尿病的浓度。拉奥(Rao)等人，美国家庭医师04merFam./%;^.)，69:1961-1968(2004)。现有知识表明葡萄糖耐受不良或糖尿病的形成是由胰岛素抵抗引发并且由于代偿性高胰岛素血症而恶化。2型糖尿病的发展受到遗传因素和环境因素或获得性因素的影响，包括(例如)可促成肥胖症的久坐生活方式和不良饮食习惯。患有2型糖尿病的患者通常很肥胖，并且肥胖症也与胰岛素抵抗有关。"早期糖尿病"是指个体中葡萄糖浓度升高或者糖基化血红蛋白浓度升高但尚未形成糖尿病的状态。患者糖尿病的长期严重程度和发展的标准量度是糖基化蛋白(通常为糖基化血红蛋白)的浓度。糖基化蛋白是通过葡萄糖与蛋白质的游离氨基(通常为N-末端氨基)的自发反应来形成。HbAlc是一种特殊类型的糖基化血红蛋白(Hb)，其构成所有糖基化血红蛋白的约80%，其中HbAe链的N-末端胺基发生糖基化。HbAlc的不可逆形成和血液浓度取决于红血细胞寿命(平均为120天)和血糖浓度二者。糖基化血红蛋白于红细胞中的积累反映细胞在其生命周期中所暴露环境的葡萄糖平均浓度。因此，可通过监测长期血清葡萄糖调控以糖基化血红蛋白的量来指示疗法的功效。在前四周至三个月内，HbAlc浓度与平均血糖浓度成正比。因此，HbAlc代表时间-平均血糖值，并且不会出现在血糖值中所观测到的较大波动，最通常地结合控制糖尿病的候选药物的临床试验对HbAlc浓度进行测量。可通过测量个体的重量或通过测量个体的体重指数(BMI)来监测肥胖症。BMI是通过将个体的重量(以千克计)除以其高度(以米计)的平方来测定(BMI二kg/m2)。或者，可通过测量体脂百分比来监测肥胖症。体脂百分比可通过业内已知方法来测量，所述方法包括在水中称重个体、皮褶测试(其中精确地测量所捏提皮肤的厚度以测定皮下脂肪层厚度)、或生物电阻抗分析。遂飲兹如上文所述，本发明化合物在某些情形中可与其它治疗药剂组合使用以达成期望效果。其它药剂的选择在很大程度上取决于期望目标疗法(例如，参见特纳(Tumer),N.等人，药物研究进展(Prog.DrugRes.)(1998)51:33-94;哈夫纳(Haffner),S.，糖尿病护理(DiabetesCare)(1998)21:160-178;和德佛朗索(DeFronzo),R.等人(编辑)，糖尿病综述(DiabetesReviews)(1997)，第5巻第4章)。己有许多研究调查了口服药剂组合疗法的益处(例如，参见马勒(Mahler),R.，临床内分泌和代谢期刊(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)84:1165-71;英国糖尿病前瞻性研究学会(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudyGroup):UKPDS28，糖尿病护理(1998)21:87-92;鲍德安(Bardin),C.W.(编辑)，内分泌和代谢中的现有疗法(CurrentTherapyInEndocrinologyAndMetabolism),第6版(莫斯比-耶尔图书公司(Mosby-YearBook,Inc)，圣路易，密苏里，1997);恰尔森(Chiasson),J.等人，内科学纪事(Ann.Intern.Med.)(1994)121:928-935;康尼夫(Coniff),R.等人，临床治疗(Clin.Ther.)(1997)19:16-26;康尼夫，R.等人，美国医学期干iJ(Am.J.Med.)(1995)98:443-451;和岩本(Iwamoto),Y.等人，糖尿病医疗(Diabet.Med.)(1996)13365-370;关维(Kwiterovich),P.美国心脏病学学院期刊(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A):3U-17U)。组合疗法包括投与含有式I-VIII化合物和式la化合物或表1化合物中任一种和一种或多种其它活性药剂的单一医药剂型调配物，以及以自身分开的医药剂型调配物投与所述化合物和各活性药剂。例如，式I-VIII和式la化合物中的任一种与以下药剂的一种或多种可以单一口服剂型组合物(例如，片剂或胶囊)一起投与人类个体，或者各药剂以分开的口服剂型调配物来投与血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、a阻滞剂、p阻滞剂、中枢作用药剂、血管肽酶抑制剂、肾素抑制剂、内皮素受体激动齐U、AGE(高级糖基化终产物)交联破碎剂、钠/钾ATPase抑制剂、内皮素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、血管紧张素疫苗、和诸如此类。当使用分开剂型调配物时，可在大致相同的时间(即，同时)或在分别错开的时间(即，相继)投与式I-VIII和式la化合物中的任一种和一种或多种其它活性药剂。应理解组合疗法包括所有这些方案。投与和医药组合物一般来说，本发明化合物可通过任一种投与具有类似效用的药剂的可接受投与模式以治疗有效量来投与。本发明化合物(即，活性成份)的实际量可取决于诸如以下等多种因素欲治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的有效性、投与途径和形式、和其它因素。每日可投与药物一次以上，优选地每日投与一次或两次。所有这些因素均为会诊医师所熟知。本发明涵盖，化合物的治疗有效量可介于约0.05-50mg/千克接受者体重/日；优选地为约0.1-25mg/kg/日，更优选地为约0.5-10mg/kg/日。因此，对于70kg人员的投与，剂量范围最优选可为约35-70mg/日。本文所用治疗有效量是指可有效治疗或预防疾病的本发明实施例中所揭示活性化合物的量。一般来说，本发明化合物可作为医药组合物通过任一下列途径来投与经口、全身(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)、非经肠(例如，肌内、静脉内或皮下)、或鞘内投与。优选投与方式是使用可根据患病程度调节的适宜日剂量方案经口投与。组合物可采用以下形式片剂、丸剂、胶囊、半固体剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当组合物。投与本发明化合物的另一优选方式是吸入。这是将治疗药剂直接递送至呼吸道的有效方法(参见美国专利第5,607,915号)。调配物的选择取决于诸如药物投与模式和药物的生物利用度等各种因素。对于通过吸入递送来说，可将化合物调配为液体溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干粉剂，并将其装载入适宜投与用分配器中。有若干类型的医药吸入装置-雾化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉剂吸入器(DPI)。雾化器装置产生可使治疗药剂(以液体形式调配)以雾形式喷出的高速气流，所述雾被运载至患者呼吸道中。MDI的药剂通常为用压縮气体封装的调配物。在启动后，装置通过压缩气体排放出经测量量的治疗药剂，从而提供投与定量药剂的可靠方法。DPI以自由流动的粉剂形式分配治疗药剂，所述自由流动的粉剂在通过装置呼吸期间可分散于患者的吸入气流中。为了获得自由流动的粉剂，可用诸如乳糖等赋形剂调配治疗药剂。以胶囊形式储存经测量量的治疗药剂并在每次启动时进行分配。近来，已经根据可通过增加表面积(即，縮小粒径)来提高生物利用度的原理研发出尤其可用于显示低生物利用度的药物的医药调配物。例如，美国专利第4,107,288号阐述具有10nm至1,000nm的粒径范围的医药调配物，其中活性材料载于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号阐述医药调配物的产生，其中在表面改性剂存在下将药物粉碎成纳米粒子(平均粒径为400nm)，并且随后将所述纳米粒子分散于液体介质中以获得表现极高生物利用度的医药调配物。一般来说，组合物包括本发明化合物以及至少一种医药上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂应无毒性、有助于投与并且不会对所述化合物的治疗益处造成不利影响。所述赋形剂可为所属领域技术人员通常可获得的任一固体、液体、半固体或(在气溶胶组合物的情形中)气态赋形剂。固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、无水脱脂乳和诸如此类。液体和半固体剂赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选液体载剂(尤其用于可注射溶液者)包括水、盐水、水性右旋糖、和二醇。压縮气体可用于以气溶胶形式分散本发明化合物。适用于此目的的惰性气体是氮、二氧化碳等。其它适宜医药赋形剂和其调配物阐述于由E.W.马丁(Martin)编辑的雷氏药学大全(Remington'sPharmaceuticalSciences)(马克出版公司(MackPublishingCompany),第18版，1990)中。调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所采用的全部范围内变化。通常，以重量百分比(重量％)计，调配物可含有占调配物总量约0.01-99.99重量％的化合物，其余部分为一种或多种适宜医药赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的浓度存在。含有式I-VIII化合物中任一种的代表性医药调配物阐述于下文中。一般合成方法
技术领域：
：本发明化合物可使用以下一般方法和程序自易于购得的起始材料来制备。应了解，其中给出典型或优选方法条件(g卩，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)；除非另有说明，否则也可使用其它方法条件。最适反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由所属领域技术人员通过常规优化程序来确定。此外，如所属领域技术人员可了解，可能需要习用保护基团来防止某些官能团发生不期望反应。用于各种官能团的适宜保护基团以及对特定官能团实施保护和去保护的适宜条件为业内所熟知。例如，许多保护基团阐述于T.W.格林(Greene)和G.M.伍特(Wuts)，有机合成中的保护基团(Profec""gGrazes/"Ogam'c5^"^ew;y)，第3版，威禾U(Wiley),纽约，1999和其中所引用的参考文献中。而且，本发明化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，那么所述化合物可以纯净立体异构体形式(g卩，以个别对映异构体或非对映异构体形式或以富含立体异构体的混合物形式)来制备或分离。除非另有说明，否则所有所述立体异构体(和富含其的混合物)均属于本发明的范围内。纯净立体异构体(或富含其的混合物)可使用(例如)业内熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可使用(例如)手性管柱色谱、手性拆分剂和诸如此类来分离所述化合物的外消旋混合物。用于以下反应的起始材料通常为已知化合物或可通过已知程序或其可显而易见的修改形式来制备。例如，许多起始材料可自供应商购得，例如奥德里奇化学公司(密尔沃基，威斯康辛州，USA)、巴赫姆(Bachem)(托兰斯(Torrance)，加利福尼亚，USA)、埃默克-凯姆斯(Emka-Chemce)或西格玛(圣路易，密苏里州，USA)。其它起始材料可通过阐述于标准参考文本中的程序或其可显而易见的修改形式来制备，该等标准参考文本例如菲泽(Fieser)和菲泽的有机合成试剂/orOrgam'c^"Ae^)，第1-15巻(约翰威利父子公司(JohnWileyandSons)，1991)、罗达(Rodd)的碳化合物化学(0em^^yo/Cflr6o"Com/OMm/)，第1-5巻和增刊(埃塞维尔科学出版社(ElsevierSciencePublishers),1989)、有机反应(Ogam.cieac"o"力，第1-40巻(约翰威利父子公司，1991)、马可(March)的高级有机化学(JAa"ceJOgam'cC/7em&灯)，(约翰威利父子公司，第4版)，和拉洛克(Larock)的有机转换大全(Co/wpre/zera/veOgaw/cJhms/^m油'(ms)(VCH出版公司，1989)。在需要时可使用习用技术来分离和纯化各种起始材料、中间体和本发明化合物，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏、和色谱。可使用习用方法对这些化合物实施表征，例如熔点、质谱、核磁共振、和各种其它光谱分析。方案l1.11.2II本发明化合物的合成示于方案l中，其中X、Y、Z和n如先前所定义。仅出于说明目的，具有-X-Y的环显示为哌啶环。应指明具有X-Y的环为吡咯垸或氮杂环丁垸的式I化合物也可以类似方式合成。胺1.2与适宜异氰酸酯1.1反应形成式I对应脲。通常所述脲的形成是使用诸如DMF(二甲基甲酰胺)等极性溶剂在0至50'C下进行。可使用适宜合成反应进一步修饰化合物I以引入期望取代基。所述方法为所属领域技术人员所知。此偶合反应的实例展示于下文实例1和实例2中。异氰酸酯1.1可为己知化合物或可通过习用合成程序自己知化合物来制备。例如，以下异氰酸酯化合物可容易地获得异氰酸苯基酯、异氰酸三氟甲基苯基酯、异氰酸氯苯基酯和异氰酸氟苯基酯。胺1.2可为已知化合物或可通过习用合成程序自已知化合物来制备。例如，可根据方案2制备胺1.2，其中LG代表适宜离去基团。方案2LG一X、Y2.1BOC.BOC、M'X、YH2NN丄Y2.22.31.2或者，本发明所揭示化合物可按照方案3中所示来合成，其中PG代表适宜保护基团。保护基团可为任一公认仲胺保护基团，最经常地为氨基甲酸酯，例如叔丁氧基羰基(Boc)。按照方案3，适宜异氰酸酯1.1与受保护4-氨基哌啶3.1反应以形成脲化合物3.2。随后使用适宜条件去除保护基团以形成胺3.3。胺3.3与LG-X-Y(其中LG是离去基团并且X、Y如先前所定义)反应获得期望式n化合物。关于此转化的详情可参见实例3至实例42。方案3,PG'N=C=。1.13.1(Z)n.NHLG-X-Y3.3II提供以下实例来阐明本发明的某些方面并帮助所属领域的技术人员实践本发明。决不应认为这些实例限制本发明的范围。实例在下文实例以及整个申请案中，下列縮写具有以下含义。如果未定义，那么所述术语具有其公认的含义。aq.=水性bd=宽双重峰bm=brs=bt=Boc=宽单峰宽三重峰叔丁氧基羰基D=双重峰DCM=二氯甲烷DMAP=二甲基氨基妣啶DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲亚砜eq.=当量EtOAc=乙酸乙酯G=克HPLC=高效液相色谱LCMS=液相色谱质谱M=多重峰M=摩尔浓度Mg=毫克固z=兆赫mL=毫升mM=毫摩尔浓度mmol=毫摩尔m.p=熔点MS=质谱N=正常NMR=核磁共振S=单峰T=三重峰TLC=薄层色谱=微升比较实例11_[1_(4-吗啉-4-基-丁酰基)-哌啶-4-萄-3-苯基-脲(1)4-溴丁酰氯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向4-溴丁酸(2.00g，12.0mmol，1.2当量)存于DCM(40ml)中的溶液中添加草酰氯(2M，存于二氯乙烷中，36ml，18mmo1，1.8当量)和催化剂DMF(20y1)。在室温下将混合物搅拌1.75小时并通过旋转蒸发去除溶剂以提供4-溴丁酰氯(鉴于产物的潜在挥发性，不能使用高真空来干燥)。粗制材料未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。l-(4-溴丁酰萄哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>经30秒将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(2.00g，lO.Oranol，1.0当量)和吡啶(971u1，12.0mmol，1.2当量)存于DCM(10ml)中的浆液添加到粗制4-溴丁酰氯存于DCM(20ml)中的溶液中。用DCM(10ml)冲洗含有所述浆液的小瓶并将所得DCM洗涤液添加到反应混合物中。在室温下将反应物搅拌2小时然后用DCM(50mL)稀释并用5。/。H3PO4水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。用Na2S04干燥有机层、将其过滤并在真空中蒸发以提供l-(4-溴丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。LCMSm/k349.4&351.4[M+H]+。注意在反应期间发生卤素交换从而获得l-(4-氯丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯。LCMSm/z305.4[M+H]+。粗制产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。l-(4-吗啉基丁酰萄哌瞎-4-基氨基甲酸叔丁基酯的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向粗制l-(4-溴丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯存于DMF(40ml)中的溶液中加入吗啉(4.37ml，50.0mmol，5.0当量)。在50。C下将所得混合物搅拌14小时。使混合物冷却，用DCM(200ml)稀释并用盐水(200ml)洗涤。用DCM(50ml)萃取水性层并且合并各有机层并用盐水(3x200ml)洗涤、经Na2S04干燥、过滤并在真空中蒸发以提供l-(4-吗啉基丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(2.08g，5.5mmol，得自1-(4-溴丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯的产率为55%)。LCMSm/z356.4[M+H]+。粗制产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。l-(4-氨基哌啶-l-基)-4-吗啉基丁-l-酮的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>向粗制1-(4-吗啉基丁酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(2.08g，5.5mmol，l当量)存于DCM(15ml)中的溶液中加入存于二噁垸中的HCl(4M，15ml，60mmol)，并在室温下将混合物搅拌3小时。在真空中去除溶剂以便于以定量产率提供作为二氢氯酸盐的l-(4-氨基哌啶-l-基)-4-吗啉基丁-l-酮。LCMSm/z256.4[M+H]+。粗制产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。l画[l-(4-吗啉-4-基-丁酰萄-哌啶-4-萄-3-苯基-脲的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向1-(4-氨基哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-1-酮(0.75mmol)存于DMF(2.5ml)和二异丙基乙基胺(0.39ml，2.25mmo1，3当量)中的浆液中加入异氰酸苯基酯(98nl，0.9mmo1，1.2当量)。在室温下将混合物搅拌14小时然后在真空中去除DMF。用MeOH(约1mL)对残余物实施骤冷，并在真空中浓縮混合物。通过反相HPLC纯化所得粗制材料以获得l-[l-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-哌啶-4-基]-3-苯基-脲。纯度95%;LCMSm/z375.5[M+H]+;NMR(DMSO-d6,300MHz):S8.32(s，1H),7,34(m,2H)，7.18(m,2H),6.86(m,1H),6.18(d,J=3Hz，1H),4.13-4.24(bd,2H),3.6-3.85(bm，3H),3.47-3.6(m,4H),3.05-3.2(bt，1H),2.7-2.85(bt,1H),2.2-2.38(m，6H),1.76-1.9(bt,2H),1.58-1.70(m,2H),1.1-1.4(bm，2H)。实例21-(3,4-二氟-苯基)-3-[1-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-哌啶-4-基]-脲(2)o广o向1-(4-氨基哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-1-酮(0.75mmol，1当量)存于DMF(2.5ml)和二异丙基乙基胺(0.39ml，2.25mmol，3当量)中的浆液中加入异氰酸3，4-二氟苯基酯(106Ul，0.9mmo1，1.2当量)。在室温下将混合物搅拌14小时，然后在真空中去除DMF。用MeOH(约1ml)对残余物实施骤冷，在真空中浓縮，并且通过反相HPLC纯化来获得标题化合物。纯度90%;LCMSm/z411.5[M+H]+;NMR(DMSO-d6,300MHz):S8.62(s,1H),7.58(ddJ=3Hz,1Hz),7.25(q,J=4Hz,1H),6.94-7.04(m,1H),6.32(d,J=4Hz,IH)，4.13-4.24(bd2H),3.6-3.85(bm，3H),3.47-3.6(m，4H),3.04-3.22(bt，IH)，2.68-2.85(bt,IH)，2.18-2.37(m,6H),1.72-1.88(bt,2H),1.57-1.68(m,2H),1.1-1.42(bm,2H)。实例31-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(3)4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁基酯的制备BOC2。^kyOC(CH3)3H甲+苯—V丫在装备有迪安-斯达克(Dean-Stark)分水器和冷凝器的250ml三颈烧瓶中，将4-氨基哌啶(5.0g，50mmo1，1当量)加入苯甲醛(5.09ml，50mmo1，1当量)存于甲苯(130ml)中的溶液中。将氮气管线连接到冷凝器顶部并使反应物回流3小时，在此期间，发现水在迪安-斯达克分水器中冷凝。使反应物冷却至室温并经5分钟添加BOC酸酐(5.8ml，50rnrno1，1当量)。在N2蒙气中将反应物搅拌过夜。随后在真空下去除溶剂并向残留物中添加NaHS04(1M，存于水中，50ml)。将所得混合物剧烈地搅拌2小时，然后使其在二乙醚(250ml)与水(250ml)之间分配。分离水性层，用二乙醚(3X150ml)洗涤并用NaOH溶液碱化直至pH约为11。用DCM(4X200ml)萃取所得溶液。经Na2S04干燥合并有机层、将其过滤并蒸发以获得8.0g黄色油状4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁基酯。4-(3-(4-(三氟甲萄苯萄脲萄哌啶-l-甲酸叔丁基酯的制备Boc'将异氰酸4-三氟甲基苯基酯(1.0当量)加入4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1当量)存于乙醇(10体积)中的溶液中。在5(TC下将反应混合物搅拌过夜。在真空下去除溶剂并在二乙醚中使粗制产物结晶而获得白色固体状4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯。l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲的制备\z^-z、n,MeOH/HCI"V"、在MeOH/HCl中将4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯搅拌过夜。去除溶剂并在二乙醚中搅拌残留物直至观察到白色固体沉淀。通过过滤收集沉淀以获得作为氢氯酸盐的l-(哌啶-4-萄-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。l-(l-乙酰基-哌啶-4-萄-3-(4-三氟甲基-苯萄-脲的制备向1-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(10.3g，35.8mmol)存于DCM(150ml)中的溶液(经冰水浴冷却)中相继加入Et3N(14.9ml,107mmol)和乙酸酐(5.0ml,53.8mmol)。在室温下搅拌18小时后，过滤所得沉淀，用DCM(2x50ml)洗涤，在高真空下干燥4小时以获得白色固体状1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(8.4g，71%)。HPLC纯度99.0。/o;m.p.:240-248°C;MS:330[M+H]+;^NMR(300MHz,DMSO-d6)S:8.79(s,1H,NH),7.62-7.48(m,4H)，6.18(d，1H,J=7.5Hz,NH),4.11(d,J=15Hz，1H),3.89-3.72(m,2H),3.08(t,1H),2.91(m,1H),1.99(s,3H),1.85-1.77(m,2H),1.45-1.07(m,2H)。实例41-(1-甲垸磺酰基-哌啶-4-萄-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(4)向1-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(10.8g，37.6mmol)存于DCM(150ml)中的溶液(经冰水浴冷却)中相继加入Et3N(15.7ml，113mmol)和甲烷磺酰氯(4.37ml,56.4mrno1)。在室温下将反应物搅拌18小时。加入水(200ml)并将混合物再搅拌18小时。通过过滤收集所得沉淀，用水(2x50ml)洗涤并干燥18小时以获得标题产物(3.6g)。对过滤上清液实施相分离。经Na2S04干燥有机层，将其过滤并浓縮以获得另外4.0g产物。自EtOAc对合并粗制产物(7.6g)实施重结晶以获得白色固体状纯净产物(3.15g，23%)。HPLC纯度93.8。/。；MS:366[M+H]+;!HNMR(300MHz，CDC13+DMSO-d6):S8.03(s，1H,NH),7.12-7.00(m，4H),5.86(s，1H)，3.37-3.20(m,3H),2.95-2.82(m,1H),2.58-2.41(m,4H),1.72-1.58(m,2H),1.24-1.08(m,2H)。比较实例51-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-脲(5)使用与以上实例中所述程序的程序自易购得起始材料合成灰白色固体状标题化合物。MS:349[M+H]+;&NMR(300MHz,DMSO-d6):S7.2-7.5(2d,4H,Ar-CH),7.0(m,1H,ArCH),4.2-4.4(d,H,CH),3.8-4(m,2H,CH2),3.1-3.3(tr,1H,CH2)，2.7-2.9(tr,1H,CH2);6.1&8.6(s,2H，NH);LCMS纯度96.4%;产率70.2%。实例61-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-萄-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(6)向1-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(9.80g，34.1mmol)存于DCM(150ml)中的溶液(经冰水浴冷却)中相继加入Et3N(14.2ml，102mmol)和异戊酰氯(6.25ml,51.2mmol)。在室温下将反应物搅拌18小时。加入水(200ml)并将混合物再搅拌18小时。通过过滤收集所得沉淀并用水(2x50ml)洗涤，在高真空下干燥18小时以获得白色固体状标题产物(5.4g，42%)。HPLC纯度95.4%;MS:372[M+H]+;iHNMR(300MHz,CDC13):S8.14(S,IH,NH),7.32-7.18(m,4H),4.24(S,IH,NH),3.88-3.65(m,2H)，3.16-2.95(m,3H),2.74-2.58(m,IH),2.06-1.98(m,IH),1.95-1.68(m,3H),1.29-1.11(m,2H)，0.82-0.74(m,6H)。实例71-(4-氟-苯基)-3-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-脲(7)使用与以上实例6中所述程序类似的程序自l-(4-氟苯萄-3-(哌啶-4-基)脲合成灰白色固体状标题化合物。MS:343[M+H]+;1HNMR(300MHz;DMSO-d6):52.06-2.2(m,4H,2CH2),3-4(m,4H,2CH2),6.7(m，1H，CH),7-8(m,6H,Ar-CH),8-9(br,2H，2NH);m.p.:118-122°C;LCMS纯度98.5%;产率47.2%。实例81-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(8)使用与实例7中所述程序类似的程序自l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基沐萄脲合成灰白色固体状标题产物。MS:393[M+H]+;&NMR(300MHz,DMSO-d6)S:1.5-1.6(m,2H，CH2),1.8-2.2(d，2H,CH2);3.1-3.4(m，2H,CH2),4.4(m,1H,CH),6.3(d,1H,NH),7.3-8.3(m,4H,Ar-CH),8.1(s,1H,Ar-CH),8.7-8.9(m,3H,Ar陽CH),7.8(brs,1H,NH);m,p.:213-217。C;LCMS纯度:96%;产率52.8%。实例91-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(9)0在室温下，向吡啶甲酸(1.28g，10.4mmol)存于DMF(30ml)中的溶液中相继加入EtsN(2.9m1，20.9mmol)和六氟磷酸N-[(lH-苯并三唑-l-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲垸铵N-氧化物(HBTU)(3.29g，8.70mmol)。在5分钟后，加入存于DMF(20ml)中的1-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(2.0g，6.96mmol)，并在室温下将混合物搅拌18小时，然后用水(IOOml)稀释。通过过滤收集所得沉淀，用水(2x100ml)和DCM(2x50ml)洗涤并在高真空下干燥18小时以获得白色固体状标题化合物(2.7g，98%)。HPLC纯度97.3%;MS:393[M+H]+,!HNMR(300函z,DMSO-d6):S8.58-8.41(m,2H),7.92-7.78(m,2H),7.54-7.22(m,6H),6.19(s,1H),4.42-4.31(m,1H),3.91-3.69(m,2H),3.23-2.96(m，2H),2.12-1.94(m,1H),1.93-81(m,1H),1.58-1.34(m,2H)。实例104-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸(10)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>使用与下文实例11中中所述程序类似的程序自l-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(参见下文实例13)合成灰白色固体状标题化合物。MS:386[M+H]+;iHNMR(300MHz，CDC13):S1.5-1.6(m,2H,CH2),1.8-2.2(d，2H，CH2),3.6-3.8(m，2H，CH2),3.1-3.4(m,2H,CH2),4.4(m,1H,CH)，7.3-7.6(m，4H,Ar-CH)，8.1(d，2H,NH);m.p.:195-198。C;LCMS纯度99.6%;产率52.8%。实例114-{4-[3-(4-三氟甲基-苯萄-脲萄-哌啶-1-羰基}-苯甲酸(11)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在室温下，向4-氰基苯甲酸(1当量)、1-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)-苯基)脲(1.15当量)、DMAP(U当量)存于DCM(15体积沖的溶液中加入氢氯酸N-[(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳化二亚胺(EDCI)(1.05当量)。将反应混合物搅拌过夜。去除溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，并用lNNaOH水溶液、水、1NHC1水溶液和水洗漆，并且用硫酸钠干燥。通过硅胶管柱色谱使用EtOAc/MeOH纯化在去除溶剂后获得的粗制产物以获得l-(l-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。在冰浴温度下，经2小时将HC1气体通入1-(1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲存于甲醇中的溶液中。随后在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过真空去除溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHC03、NaCl水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过硅胶管柱色谱使用EtOAc/MeOH纯化在去除溶剂后获得的粗制产物以获得4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-l-羰基)苯甲酸甲酯。在室温下，将4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(1当量)和LiOH(3当量)加入THF:MeOH:H20(9:1:1)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌过夜。通过TLC监测反应。在反应完成后，在真空下浓缩反应混合物并将残留物溶于H20中并且用醚来洗涤。使用INHC1水溶液酸化水性层并用DCM来萃取。用盐水洗漆有^l层并用无水硫酸钠干燥以获得标题产物。实例121-(4-氟-苯基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲(12)向4-氟苯基异氰酸酯(10.0g，72.9mmol)存于无水四氢呋喃(lOOml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-l-甲酸叔丁基酯(14.6g，72.9mmo1)。在室温下将混合物搅拌过夜。去除溶剂并用醚洗涤所得残留物以获得白色结晶固体状4-(3-(4-氟苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.4g，47.6%)。MS:338(M+H)+。向4-(3-(4-氟苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(11.4g，30.0mmol)存于甲醇(10ml)中的溶液中加入存于二噁垸中的氢氯酸(4M，100ml)。在室温下将混合物搅拌2小时。去除溶剂并用醚洗涤所得固体并且在真空下干燥。随后将固体(5.00g，17.8mmol)溶于DCM(150ml)中。向溶液中依次加入间三氟甲基苯基磺酰氯(7.32g，30mmol)和二异丙基乙基胺(4.35g，33.6mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。随后用DCM(100ml)萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在去除溶剂后，通过管柱色谱使用存于己垸中的乙酸乙酯(50%)来纯化粗制产物以获得白色结晶固体状产物(5.00g，63%)。MS:446(M+H)+;HPLC纯度96.4%;^NMR(CD3OD,300MHz):58.02(m,3H)，7.84(t，/=7.5Hz,1H),7.27(m,2H),6.95(t,/=8.7Hz,2H)，3.65(m,2H),3.55(m,1H),2.61(t，/=11.1Hz,2H)，1.92(dd，/=3Hz，2H),1.48-1.61(m,2H)。使用与实例12中所述程序类似的程序合成标题化合物。实例141-(4-氟-苯萄-3-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲(14)使用与实例12中所述程序类似的程序合成标题化合物。实例154-{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸(15)使用与以上实例中所述程序类似的程序自易购得起始材料合成白色固体状标题化合物。MS:436[M+H]+;'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S:1.5-1.6(m，2H,CH2);1.8-2.0(d，2H,CH2),2.6-2.8(m,2H,CH2),3.5-3.7(d,m，3H,CH2,CH),7.2-8.3(d,4H,ArCH)，13.4(brs,1H,COOH),8.5&6.3(d，2H,NH);m.p.:266陽270。C;LCMS纯度98.9%;产率30%。实例164-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸(16)借助类似于那些阐述于以上实例中者的程序自l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)-苯基)脲和4-氰基苯磺酰氯合成白色固体状标题化合物。MS:472[M+H]+;^NMR(300固z，DMSO-d6):S1.5-1.6(m,2H,CH2),1.8-2.0(d,2H,CH2),2.6-2.8(m,2H,CH2),3.5-3.7(d,m,3H,CH2,CH),7.8(s,4H,Ar-CH)，7.9-8.3(d,4H,ArCH-COOH),13.6(brs,1H,C00H),8.1&6.3(d,2H,NH);m.p.:188-192。C;LCMS纯度:99.6%;产率20%。实例171-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(17)通过与实例4中所述程序类似的程序自l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲合成白色固体状标题化合物。MS428[M+H]+,iHNMR(300MHz，CDCI3):S1.5-1.6(m,2H,CH2),1.8-2.0(d,2H,CH2)，2.6-2.8(m,2H,CH2)，3.5-3.7(d,m,3H,CH2,CH)，7.6-7.8(m,9H，Ar-CH),8.1&6.3(d，2H,NH);m.p.:248-252。C;LCMS纯度99.4%;产率70%。实例181-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(18)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>使用与实例4中所述程序类似的程序自l-(哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲萄苯基)脲合成白色固体状标题化合物。MS:462[M+H]+;^NMR(300MHz,DMSO-d6):51.5-1.6(m，2H，CH2),1.8-2.2(d，2H,CH2),3.6-3.8(m,2H,CH2)，3.1-3.4(d,m，3H,CH2,CH):7.6-7.8(m，4H，Ar-CH),8.1&6.3(d，2H,NH);m.p.:266扁270。C;LCMS纯度99.0.%;产率60%。实例191-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-萄-3-(4-氟-苯基)-脲(19)在O"C下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.8g,19mmol)存于无水DMF(20ml)中的溶液中加入异氰酸4-氟苯基酯(2.6g,19mmol)。在0-10'C下将混合物搅拌8小时。在反应完成后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在低压下蒸发以获得4.45g粗制4-(3-(4-氟苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯。随后将粗制4-(3-(4-氟苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯加入80ml4NHCI/二噁垸中并在室温下将其搅拌4小时。然后将反应混合物倾入100ml水中，用1NNaOH中和并用二氯甲烷萃取。随后依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层并在低压下蒸馏以获得3.2g粗制材料。随后通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(2:3)作为洗脱剂(R产0.45)来纯化粗制材料以获得2.8gl-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲。将卜(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(100mg，4.21腿ol)溶于20ml无水DCM中，继而添加三乙胺(43mg，0.422mmol)。在室温下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入4-氯苯磺酰氯(88mg，0.419mmol)并在室温下将反应混合物再搅拌1小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中并用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(1:4)作为洗脱剂(R产0.58)纯化在去除溶剂后获得的残留物以获得125mg白色固体状l-[l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶_4-基]-3-(4-氟-苯基)-脲。^NMR(200MHz,CDC13):S7.82(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.50-7.42(m,2H),6.95(m，2H),5.90(brs，2H)，3.60(m,1H)，2.80-2.78(m,4H),1.82-1.70(m,4H);MS:412(M+H)+;m.p.:160隱162。C。实例201-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-蜀-3-(3-三氟甲基-苯萄-脲(20)使用与以上实例中所述程序类似的程序自易购得起始材料合成淡褐色固体状标题化合物。MS:496[M+H]+;'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S1.5-1.6(m,2H，CH2)，1.8-2.0(d,2H，CH2),2.6-2.8(m，2H,CH2),3.5-3.7(m,3H，CH2,CH),7.6(brs,4H,ArH),7.8-8.3(d,4H,ArCH),13.4(brs,1H,COOH),8.8&6.3(brs，d,2H,NH);m.p.:246-251。C;LCMS纯度:98.89%;产率70%。实例211-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-氟-苯基)-脲(21)丫o向1-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(100mg，0.421mmol)存于20ml无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(43mg，0.422mmol)。在室温下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入刚刚蒸馏的乙酰氯(33mg,0.419mmol)并在室温下将反应混合物再搅拌2小时。随后将反应物倾入50ml水中并用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(1:4)作为洗脱剂(R产0.65)纯化在去除溶剂后获得的粗制产物以获得95mg白色固体状1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-氟-苯基)-脲。]HNMR(200MHz,CDC13):57.50-7.42(m，2H)，6.95-6.85(m,2H),5.80(brs，2H)，3.60(m,1H),2.80-2.78(m，4H),2.0(s,1H),1.82-1.70(m，4H);MS:280(M+H)+;m.p.:146-148。C。实例221-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯基)-脲(22)Cl向l-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(参见下文实例24，100mg，4.19mmol)存于20ml无水DCM中的溶液中加入三乙胺(43mg，0.422mmol)并在(TC下将混合物搅拌IO分钟。随后缓慢地加入刚刚蒸馏的苯磺酰氯(80mg，0.456mmol)并在室温下将反应物再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中并用二氯甲垸萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机萃取物并进行蒸发。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己烷(l:4)作为洗脱剂(R产0.65)纯化残留物以获得95mg白色固体状l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟國苯基)-脲。'HNMR(200MHz,CDC13):S7.75(s,1H)，7.50-7.22(m，7H),6.95-6.85(m,2H),6.80(brs,2H),3.60(m,1H),2.80-2.78(m,4H)，1.82-1.70(m，4H);MS378(M+H)+;m.p.:186-188。C。实例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在0。C下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,7.5mmol)存于无水DMF(20mL)中的溶液中加入异氰酸3-氟苯基酯(1.02g,7.5mmol)。在O-l(TC下将所得混合物搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在低压下蒸发以获得2.45g粗制4-(3-(3-氟苯基)脲基)哌啶-l-甲酸叔丁基酯。随后将粗制产物溶于50ml4NHCl/二噁烷中并在室温下搅拌4小时。随后将反应混合物倾入100ml水中，通过INNaOH中和并用DCM萃取。随后依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(2:3)作为洗脱剂(R尸0.45)纯化在去除溶剂后获得的粗制产物以获得1.28g纯净l-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲。将100mg(4.19mmol)l-(3-氟苯基)-3-(哌咬-4-基)脲溶于20ml无水DCM中，继而加入三乙胺(43mg，0.422mmol)。在室温下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入4-氯苯磺酰氯(88mg，0.419mmol)并在室温下将混合物再搅拌1小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中并用DCM萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，将其浓縮并通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(1:4)作为洗脱剂(R产0.58)纯化以获得85mg白色固体状纯净1-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-氟-苯基)-脲。力NMR(200固z,CDC13):57.82(s,1H),7.62-7.60(m,2H),7.50-7.42(m,3H),6.95(m，2H),5,90(brs，2H),3.60(m,1H),2.80-2.78(m，4H),1.82-1.70(m，4H);MS:412(M+H)+;m.p.:245-248°C。实例241-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(24)使用与下文实例27中所述程序类似的程序来合成灰白色固体状标题化合物。MS:366[M+H]+;^NMR(300MHz，DMSO-d6):S1.5-1.6(m,2H,CH2),1.8-2.2(d,2H,CH2),3.1-3.4(m,2H，CH2),4.4(m,1H，CH),3.0(s，3H，CH3)，6.3(d,1H,NH),7.3-7.5(m，3H,Ar-CH),8.9(s,1H,Ar-CH),7.8(brs,1H,NH);25.m.p.:226-229°C;LCMS纯度96.9%;产率55.5%。实例251-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(25)义CH3使用与下文实例27中所述程序类似的程序来合成白色固体状标题化合物。MS:330[M+H]+;iHNMR(300MHz,DMSO-d6):S1.2-1.5(m,2H,CH2),1.8-2.2(d,2H,CH2)，2.9-3.2(t,2H,CH2)，3.8(m,2H,CH2),4.4(m,1H,CH),2.0(s,3H，CH3),6.3(d,1H,NH)，7.3-7.5(m,3H,Ar陽CH),8.9(s,1H,Ar-CH),7.8(brs,1H,NH);m.p.:212-217°C;LCMS纯度96.9%;产率55.5%。实例261-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(26)NCO二噁烷/HClN、Boc在0'C下向4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g,7.4mmol)存于无水DMF(20mL)中的溶液中加入异氰酸3-三氟甲基苯基酯(1.4g,7.4mmol)。在O-l(TC下将混合物搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有^1萃取物，用无水硫酸钠干燥并在低压下进行蒸发以获得2.85g粗制产物。将粗制产物溶于80ml4NHCl/二噁烷中并在室温下将其搅拌4小时。随后将反应混合物倾入100ml水中，用1NNaOH中和并用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层并进行蒸发。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯/己垸(2:3)作为洗脱齐U(R产0.45)纯化所得粗制产物以获得l-(哌啶-4-萄-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲。将200mg(0.696mmol)l-(哌啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲溶于20ml无水二氯甲垸中，继而加入三乙胺(118mg，1.16mmo1)。在室温下将所得混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入苯磺酰氯(136mg，0.773mmol)并在室温下将反应混合物再搅拌l小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中，用二氯甲垸萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯/己垸(l:4)(R产0.68)纯化在去除溶剂后获得的残留物以获得115mg白色固体状l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲。HNMR(200MHz,CDC13):57.82(m,2H),7.62-7.70(s,1H);7.50-7.42(m,6H),6.95(m,2H),5.90(brs,2H),3.60(m，1H),2.80-2.78(m,4H)，1.82-1.70(m,4H);MS:428(M+H)+。实例271-(4-氟-苯基)-3-(1-甲垸磺酰基-哌啶-4-基)-脲(27)。、》TEA,DCM向1-(4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(100mg，0.421mmol)存于20ml无水二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(43mg，0.422mmol)。在室温下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入刚刚蒸馏的甲垸磺酰氯(49mg，0.419mmol)并在室温下将反应混合物再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中，用二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并进行蒸发。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯/己垸(1:4)作为洗脱剂(R尸0.65)纯化残留物以获得85mg白色固体状1-(4-氟-苯基)-3-(1-甲垸磺酰基-哌啶-4-基)-脲。！HNMR(200MHz,CDC13):57.50-7.42(m，2H)，6.95-6.85(m,2H),5.80(bs,2H),3.60(m,1H),3.12(s,1H),2.80-2.78(m,4H),1.82-1.70(m,4H);MS:316(M+H)+;m.p.:186-188。C。实例281-(3-氟-苯基)-3-[1-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲(28)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(100mg，0.421mmol)存于20ml无水二氯甲垸中的溶液中加入三乙胺(43mg，0.422mmol)。在(TC下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入3-三氟甲基-苯磺酰氯(113mg，0.463mmol)并在室温下将反应物再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中并用二氯甲垸萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机萃取物并进行蒸发。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(1:4)作为洗脱剂(R尸0.65)纯化残留物以获得155mg白色固体状1-(3-氟-苯基)-3-[l-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲。1HNMR(200MHz,CDC13):S7.65(s,1H),7.50-7.22(m,5H),6.95-6.85(m,2H),6.80(brs,2H),3.60(m,1H),2.80-2.78(m,4H)，1.82-1.70(m,4H);MS:446(M+H)+;m.p.:86-88°C。实例291-[1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-萄-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(29)使用与以上实例中所述程序类似的程序来合成标题化合物。实例301-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(30)jHH向l-(哌啶-4-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(200mg，0.696mmol)存于20ml无水二氯甲垸中的溶液中加入三乙胺(132mg，1.30mmol)。在0"下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入刚刚蒸馏的4-氯苯磺酰氯(102mg，0.873mmol)并在室温下将所得混合物再搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物倾入50ml水中，用二氯甲烷萃取并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯/己垸(l:4)作为洗脱剂(R产0.55)纯化在去除溶剂后获得的残留物以获得115mg白色固体状l-[l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲？HNMR(200MHz,CDC13):S7.55(s，1H),7.50-7.22(m,5H)，6.90-6.85(m，2H),6.80(brs,2H),3.60(m,1H)，2.80-2.78(m,4H),1.82-1.70(m,4H);MS:462(M+H)+;m.p.:116-118°C。实例311-(3-氟-苯基)-3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-脲(31)H3C、Q)TEA,DCM向1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(100mg,0.421mmol)存于20ml无水二氯甲垸中的溶液中加入三乙胺(43mg，0.422mmol)。在(TC下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入甲烷磺酰氯(54mg，0.463mmol)并在室温下将所得混合物再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中，用二氯甲烷萃取并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯己垸(1:4)作为洗脱剂(R产0.55)纯化在去除溶剂后获得的残留物以获得155mg白色固体状l-(3-氟-苯基)-3-(l-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-脲。丄HNMR(200MHz,CDC13):S7.65(s,1H)，7.50-7.22(m,3H),6.90(brs,2H),3.60(m,1H),3.12(s,3H),2.80-2.78(m,4H),1.82-1.70(m,4H);MS:316(M+H)+;m.p.:212-214。C。实例321-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯基)-脲(32)丫\^NH-"向1-(3-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)脲(200mg，0.841mmol)存于20ml无水二氯甲垸中的溶液中加入三乙胺(85mg，0.844mmol)。在(TC下将混合物搅拌10分钟。随后缓慢地加入乙酰氯(66mg，0.840mmol)并在室温下将反应混合物再搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倾入50ml水中，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机萃取物并进行蒸发。通过硅胶(120-240网目)急骤管柱色谱使用乙酸乙酯/己垸(1:4)作为洗脱剂(R产0.55)纯化残留物以获得155mgl-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯基)-脲。&NMR(200MHz，CDC13):57.65(s，1H),7.50-7.22(m,3H),6.90(brs,2H),3.60(m,1H),2.80-2.78(m,4H)，2.12(s,3H),1.82-1.70(m,4H);MS:280(M+H)+;m.p.:112-114。C。实例33l-[l-(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-蜀-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(33)使用与以上实例中所述程序类似的程序自l-(哌啶-4-萄-3-(4-(三氟甲基)苯萄脲合成淡黄色固体状标题化合物。MS:386[M+H]+;&NMR(300MHz，DMSO-d6):S1.2-1.3(m，2H，CH2),1.8-2.0(d,2H，CH2)，3.1-3.5(m,4H,CH2),2.9-3.0(tr,H,CH2),3.9-4.1(brs,H，CH),3.7(s,2H,CH2),4.4(d,2H,CH2),6.9(s,1H，CH),7.6(brs,4H,Ar-CH),11.9(brs，4H,Ar-CH),8.8&6.2(brs，d,2H,NH);m.p.:121-124。C;LCMS纯度91.45.%;产率29.8%。实例34l-(4-氯-苯基)-3-[l-(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲(34)0使用与以上实例中所述程序类似的程序自易购得起始材料合成淡黄色固体状标题化合物。MS:362[M+H]+;&NMR(300MHz,DMSO-d6+CDC13):51.5-1.6(m,2H,CH2),1.8-2.2(d,2H,CH2),3.6-3.8(m，2H,CH2),3.1-3.4(m，2H,CH2)，3.9-4.1(brs,2H,CH2)，4.4(m,1H,CH),6.9(brs,1H，CH),7.6(brs,1H，CH)，7.3-7.5(d,4H,Ar-CH)，8.1&5.9(brs,d,2H，NH);m.p.:174-176°C;LCMS纯度90.56%;产率32.8%。使用与以上实例中所述程序类似的程序自l-(哌啶-4-萄-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲合成白色固体状标题化合物。MS:396[M+H]+;^NMR(300MHz,DMSO-d6):S1.2-1.4(m，2H,CH2),1.8-2.0(d，2H,CH2),4.1-4.3(m，2H,CH2),4.7-4.9(m，2H,CH2),3.7(brs,2H,CH2)，3.8-3.9(m,1H,CH),7.6-7.8(m,4H,Ar-CH),9.2&6.9(brs，2H,NH);m.p.:222-226°C;LCMS纯度93.64%;产率30.5%。使用与以上实例中所述程序类似的程序来合成以下实例36-42。实例35l-[l-(l-甲基-lH-咪唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲(35)实例361-(4-氯苯基)-3-(1-(4-吗啉基苯甲酰基)哌啶-4-基)脲(36)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>MS:443(M+H)+;m.p.:303-308。C。实例371-(1_(4-吗啉基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(37)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>MS:477(M+H)+;m.p.:312-315。C。实例382-甲基-2-(4《4—(3-(4-(三氟甲基)苯萄脲基)哌啶-l-羰基)苯氧基)丙酸叔丁基酯(38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>MS:550(M+H)+;m.p.:206-208。C。实例391-(1-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲萄苯基)脲(39)oMS:411(M+H)+;m.p.:217-219。C。实例402-甲基_2_(4_(4_(3-(4-(三氟甲萄苯基)脲基)哌啶-1-羰萄苯氧基)丙酸(40),OHMS:494(M+H)+;m.p.:197-199°C。实例411-(1-新戊酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(41)MS:372(M+H)+;m.p.:263-265。C。实例421-(1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(42)最终5iiM)。连续IO分钟每隔30秒读数，ex:330nm(20nm)并且em:465nm(20nm)。使用所述速率来分析和计算IC50。表2显示在使用所述分析于50至5000nM下进行测试时化合物1-55的活性。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>以上数据表明，在苯基脲哌啶的苯基部分上纳入卤素基团可赋予显着增强的活性。例如，比较比较实例1与实例2以及比较实例5与实例3和4的抑制数据。以上数据进一步表明，在苯基脲哌啶上加成卤素基团可在式I化合物的XY部分中达成显着柔性。调配物实例以下是含有本发明化合物的代表性医药调配物。实例l:片剂调配物将下列成份充分混合并压縮成单痕片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>将下列成份充分混合并装载入硬壳明胶胶囊中<成份每粒片剂的量，mg本发明化合物200乳糖，喷雾干燥148硬脂酸镁2实例3:悬浮液调配物成份混合以形成口服用悬浮液(q.s.=充足量)。成份含量本发明化合物1.0g延胡索酸0.5g氯化钠2.0g对羟基苯甲酸甲酯0.15g对羟基苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.0g山梨醇(70%溶液)13.0g硅酸镁铝(Veegum)K(范得比尔特(Vanderbilt)公司)1.0g调味剂0.035mL着色剂0.5mg蒸馏水补足至100mL实例4:可注射调配物将下列成份混合以形成可注射调配物。成份每粒片剂的量，mg本发明化合物0.2mg-20mg乙酸钠缓冲溶液，0.4M2.0mLHCl(lN)或NaOH(lN)添加至达成适宜pH水(蒸馏水、无菌水)补足至20mL实例5:栓剂调配物通过将本发明化合物与怀特索(Witepso1)⑧H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酸酯;理査斯-纳尔逊(Riches-Nelson)公司，纽约)混合来制备总重量为2.5g的栓剂并且其具有下列组成成份每粒片剂的量，mg本发明化合物500mg怀特索⑧H-15其余部分7权利要求1、一种式I化合物其中X是C＝O或SO2；Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于1、2或3的整数；并且p是等于1、2或3的整数；或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐，限制条件为在X是C＝O并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，限制条件为当X是SO2并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为不是其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。2、一种式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中X是C=0或S02;Y选自由以下组成的群组烷基、经取代垸基、环烷基、经取代环垸基、杂环烷基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；制条件为Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐，限制条件为在X是C二O并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。3、如权利要求2所述的化合物，其中n是等于l或2的整数。4、如权利要求2所述的化合物，其由式III表示其中Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环烷基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；或其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，限制条件为其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。5、如权利要求4所述的化合物，其中n是等于l至2的整数。6、如权利要求2所述的化合物，其由式IV表示其中Y选自由以下组成的群组垸基、经取代烷基、环垸基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数；或其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，限制条件为其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，R是氨基或经取代氨基。7、如权利要求6所述的化合物，其中n是等于l至2的整数。8、如权利要求2所述的化合物，其由下式表示-其中Y选自由以下组成的群组垸基、经取代烷基、环垸基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；并且m为1或2;或其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，限制条件为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。9、如权利要求2所述的化合物，其由下式表示其中Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环垸基、杂环烷基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；并且m为1或2;或其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，限制条件为其中Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，R是氨基或经取代氨基。10、如权利要求2所述的化合物，其中Y是苯基或经取代苯基。11、如权利要求2所述的化合物，其中Y是吡啶基或经取代吡啶基。12、如权利要求2所述的化合物，其中Y是吗啉基或吗啉基-(CrC3)垸基。13、如权利要求2所述的化合物，其中Y是咪唑基、(CVC3)甲基咪唑基或咪唑基-(C广C3)烷基。14、如权利要求2所述的化合物，其中基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>代表^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R'和f独立地选自由氢、卤素和三氟甲基组成的群组。15、如权利要求14所述的化合物，其中Ri和RZ为三氟甲基。16、如权利要求14所述的化合物，其中Ri和W为氟。17、如权利要求14所述的化合物，其中R^和W独立地为三氟甲基和氢。18、如权利要求14所述的化合物，其中W和RZ独立地为卤素和氢。19、如权利要求14所述的化合物，其中X是C-0或S02，Y是苯基或经取代苯基，并且ie和f独立地选自由氟和三氟甲基组成的群组。20、如权利要求14所述的化合物，其中X是C:0或S02，Y是吡啶基或经取代吡啶基，并且W和^独立地选自由氟和三氟甲基组成的群组。21、如权利要求14所述的化合物，其中X是C二0或S02，Y是咪唑基、(CrC3)烷基-咪唑基或咪唑基-(d-C3)烷基，并且11和112独立地选自由氟和三氟甲基组成的群组。22、如权利要求14所述的化合物，其中X是C二0或S02，Y是吗啉基、(CrC3)烷基-吗啉基或吗啉基-(d-C3)烷基，并且W和W独立地选自由氟和三氟甲基组成的群组。23、一种选自由以下组成的群组的化合物l-(3,4-二氟-苯基)-3-[l-(4-吗啉-4-基-丁酰基)-哌啶-4-基]-脲，l-(l-乙酰基-哌啶斗基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，l-(l-甲垸磺酰基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，l-[l-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-4-萄-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，l-(4-氟-苯基)-3-[l-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-脲，1-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，l-[l-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，4-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸，4_{4_[3_(4_三氟甲基_苯萄_腺基]_呢徒_1_羰基}_苯甲酸，l-(4-氟-苯基)-3-[l-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]陽脲，l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(4-氟-苯基)-脲，l-(4-氟-苯基)-3-[l-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲，4-{4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲萄-哌啶-1-磺酰基}-苯甲酸，l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，!-[、(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-萄-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，l-[l-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-萄-3-(4-氟-苯基)-脲，(l-[l-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(4-氟-苯基)-脲，(l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯萄-脲，(1_[1_(4_氣_苯磺酰萄_呢啶_4_萄_3-(3-氟-苯萄-脲，(l-(l-甲垸磺酰基-哌啶-4-萄-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯萄-脲，(l-(l-苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(4-氟-苯基)-3-(l-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-脲，(l-(3-氟-苯基)-3-[l-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-脲，(l-[l-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，(1_[1_(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(3-氟-苯基)-3-(l-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-脲，(l-(l-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(3-氟-苯基)-脲，(l-[l-(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(4-氯-苯基)-3-[l-(2-lH-咪唑-4-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-脲，(l-[l-(l—甲基-lH-咪唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲，(l-(4-氯苯基)-3-(l-(4-吗啉基苯甲酰基)哌啶-4-基)脲，(1_(1_(4-吗啉基苯甲酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，(2_甲基_2_(4_(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)丙酸叔丁基酯，(1-(l-(2,5-二甲基噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，(2-甲基_2_(4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯氧基)丙酸，l-(l-新戊酰基哌啶-4-萄-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，和l-(l-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-三氟甲基)苯基)脲，l-(l-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-溴苯基)脲，l-(4-溴苯基)-3-(l-(异丙基磺酰萄哌啶-4-基)脲，l-(l-异丁酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，l-(4-溴苯基)-3-(l-异丁酰基哌啶-4-基)脲，l-(l-(4-羟基-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，l-(l-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，l-(l-(3-羟基丙酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，l-(l-(3-羟基丙基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，(1-(l-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，l-(l-(4-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，禾口1-(1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；或其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐。24、一种式VII化合物或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数。25、如权利要求24所述的化合物，其具有式VIII，或其立体异构体、互变异构体、或医药上可接受的盐其中X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环烷基、杂环垸基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；n是等于l、2或3的整数。26、如权利要求24所述的化合物，其是1-(1-(叔丁基亚磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。27、一种医药组合物，其包含医药上可接受的载剂和治疗有效量的如权利要求1或权利要求24所述的化合物以供治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病。28、一种治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含以下步骤:向患者投与包含医药上可接受的载剂和治疗有效量的式I化合物或其立体异构体或医药上可接受的盐的医药组合物其中X是C=0或SO:Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环垸基、经取代环垸基、杂环烷基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代垸基组成的群组；并且n是等于l、2或3的整数，p是等于l、2或3的整数，限制条件为在X是CW并且(Z)n是4-氟时，Y不是甲基或乙氧基，并且限制条件为当X是S02并且(Z)n是3-氟时，Y不是4-叔丁基苯基、4-乙酰基苯基、3-甲基酯苯基、或4-乙酰基氨基苯基，并且限制条件为其中X如本文所定义，Ar是亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基或经取代亚杂芳基，并且R是氨基或经取代氨基。29、一种治疗可溶性环氧化物水解酶介导的疾病的方法，所述方法包含以下步骤向患者投与包含医药上可接受的载剂和治疗有效量的式VII化合物或其立体异构体或医药上可接受的盐的医药组合物其中X'是S或SO;Y选自由以下组成的群组垸基、经取代垸基、环烷基、经取代环垸基、杂环垸基、经取代杂环垸基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于l、2或3的整数；并且p是等于l、2或3的整数。全文摘要本发明揭示可抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的脲化合物、其立体异构体或医药上可接受的盐和组合物，制备所述化合物和组合物的方法，和使用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗各种sEH介导的疾病，包括高血压、心血管病、炎症性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。在式(I)中，其中X为C＝O或SO₂；Y选自由以下组成的群组烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环烷基、经取代杂环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、和经取代杂芳基；Z独立地选自由卤素和卤代烷基组成的群组；n是等于1、2或3的整数；并且p是等于1、2或3的整数。文档编号C07D211/00GK101535259SQ200780038389公开日2009年9月16日申请日期2007年10月19日优先权日2006年10月20日发明者山姆帕斯·库马尔·阿南丹,巴斯科尔·R·阿武拉,理查德·D·小格雷斯申请人:亚瑞特医疗公司