苯基氧基苯胺衍生物的制作方法

专利名称：苯基氧基苯胺衍生物的制作方法
苯基氧基苯胺衍生物
背景技术：
外周型苯并二氮杂蕈受体(PBR)在多数器官内均有表达，并且据 报道其表达在脑部激活的小胶质细胞即作用为中枢神经系统(CNS)的 免疫细胞的最小类型的胶质细胞中增加。小胶质细胞与包括巨噬细胞和 树突细胞的其他吞噬细胞相关。小胶质细胞据认为是在保护神经系统中 起若干重要作用的非常活跃的细胞。它们还被认为在诸如阿耳茨海默氏 病、痴呆、多发性硬化症和肌萎縮侧索硬化的神经退行性疾病中起作用。 小胶质细胞负责产生对损伤的炎症反应(乂 A^ra/"y7^ww加'o"， 2004， Jul 30;1(1):14.)。 PK11195(1)的C-ll同位素标记型已被广泛应用于神经炎症 和PBR的体内成像，但是对于稳定的定量分析而言，其在脑中的信号不 够高。
此外，已证实可能开发优质的正电子发射(superiorpositron-emitting) 配体如 ["C〗DAA1106(2)(e.g. Eur J Pharmacol. 1999 Apr 29;371(2-3):197-204 and Li伍Sci. 1999;64(16):1455-64)和["F]氟代乙烷 基DAA1106(3)(e.g. J. Nucl. Med.， (2006), 47, 43-50)用于PBR造影与 ["C]PK11195(1)相比，化合物2和3对PBR具有更高的结合亲和力并且 在脑部累积更高。<formula>formula see original document page 17</formula>
涉及WO99/006353的同族专利中要求保护化合物2的非放射性型， 而涉及US 6，870,069的同族专利中要求保护化合物3。
化合物3可以如路线1所示，通过苯酚DAA1123(4)与["F]-l-溴-2-氟-乙烷(5)的垸基化反应合成。该反应的缺点是在苯酚垸基化(4+3)前必 须自三氟-甲磺酸-2-溴-乙基酯(6)合成试剂[18巧-1-溴-2-氟-乙垸(5)。基于 18F同位素半衰期仅111分钟的事实，及时产生[18巧-1-溴-2-氟-乙烷(5)并 随后以良好的收率实施烷基化是一个挑战。路线1所示的两步序列的放 射化学总收率通常低于10%收率。
已经尝试在一步法中通过自18F标记的甲苯磺酸盐7(J. Med. 0161!1.,(2004)，2228)起始直接合成化合物3。反应在80。C和120。C之间进 行。然而，该放射化学收率不可重现(2%-60%)。此外由于自所述目标物 及反应产生诸多杂质极大地降低了效率，使得[18巧-(3)通常难以从反应混 合物中提纯(J. Med. Chem.，(2004), 2228)。
路线1(3)
路线2
从文献(Biorg. Med. Chem.，(2004)， 12, "3)得知化合物7可通过烷基 化可商购获得的1,2-二-甲苯磺酰氧基-乙烷自4制备(见路线3)。o.
o 、、o
OH
+
o中o
o 、、0
(7) (4)
路线3
化合物4通过催化氢化苄基醚制备(见路线4)。o.
OH
(4)
路线4
苄基醚8从硝基化合物9和醛10以一锅法反应制备(见路线5),
》
O o +
(9)
(10)
路线硝基化合物9从二氟化物(11)和苯酚通过亲核芳香取代反应合成。而 化合物10从苯酚12和节基溴制备(见路线6)。
存在仅在一步而不是两步放射化学步骤内合成"F-(3)的实用且满足 需要的技术是有利的。副产物谱必须足够简单，以使预期产物"F-(3)可 容易地被纯化。
此外，存在允许经一步标记为"F-(3)的化合物和中间体的便利的合 成途径也是有利的。

发明内容
本发明提供式I的新型化合物。 本发明提供式II的新型化合物。
本发明还提供制备从(5-氟-2-苯氧基苯基)#(5-甲氧基-2-(2-甲苯磺 酰氧基-乙氧基)-节基)乙酰胺(7)和式I或II代表的化合物的新方法。
本发明还提供制备^-(5-氟-2-苯氧基苯基)#(2-(2-[18巧氟乙氧基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(3)的新方法。
具体实施例方式
在第一个方面中，本发明涉及式I的化合物
路线6<formula>formula see original document page 20</formula>
其中
R是
a) -OS(0)2-L
b) 氯、
c) 溴或
d) 碘。
在式I化合物优选的实施方案中，
R是
a) -OS(0)2-L
b) 溴或
c) 氯。
在式I化合物更优选的实施方案中 R是
a) -OS(0)2-L或
b) 溴。 L是
a) 支链或者非支链烷基
b) 全卤代烷基
c) 芳烷基
d) 烷基-苯基
e) (二垸基)-苯基
f) (三垸基)-苯基g) (烷氧基-苯基)
h) (硝基-苯基)
i) (卤代苯基)
j)萘基(naphtyl)或
k)杂芳基 然而L不是(对-甲基)-苯基。 在式I化合物优选的实施方案中， L是
a) 甲基
b) 三氟甲基
b) 九氟丁基(nonafluorobutyl)
c) (硝基-苯基)
d) (卤代苯基)
e) d-C6烷基苯基或
f) (2,4,6-三d-C6烷基)苯基 然而L不是(对-甲基)-苯基。
在式I化合物更优选的实施方案中， L是
a) 甲基
b) 三氟甲基或
c) 九氟丁基。
式I化合物的优选系列包括具有以下结构的甲磺酰氧基和溴衍生在第二个方面中，本发明涉及式n化合物，其是式i化合物可能的
其中a是
a) 氢
b) SiR、
c) CH2-Gd兩-Q
e) C(O)O陽E
f) 一(R2-苯基)
g) -((R2)2-苯基)
h) 四氢吡喃基
i) (l-烷氧基)-烷基j)(l-烷氧基)-环烷基k)烯丙基或l)叔丁基。
在式ii化合物优选的实施方案中，
a是
a) 氢
b) SiR、
c) CH2-G
d) 四氢吡喃基
原料:e) 烯丙基或
f) 叔丁基。
在式II化合物更优选的实施方案中，A是
a) 氢
b) SiR、
c) CH2-G
d) 四氢吡喃基或
e) 叔丁基。G是
a) 苯基
b) 烷氧基
c) 二甲氧基苯基
d) 硝基苯基
e) 卤代苯基
f) 二卤代苯基
g) 氰基苯基
h) p-联苯基
i) 酰基氨基苯基j)三苯基
k)(甲氧基苯基)苯基l)二(甲氧基苯基)苯基m)a-萘基二苯基或n)氢
在式II化合物更优选的实施方案中，G是
a) 苯基
b) 甲氧基d) p-硝基苯基
e) p-氯代苯基或
f) 三苯基。
在式II化合物更优选的实施方案中，G是
a) 苯基
b) 甲氧基或
c) p-甲氧基苯基。Q是
a) 氢
b) d-C5支链或者非支链垸基
c) 卤代甲基
d) 二卤代甲基
e) 三卤代甲基
f) 苯基
g) 联苯基
h) 三苯基甲氧基甲基或
i) 苯氧基甲基。
在式II化合物更优选的实施方案中，Q是
a) 氢
b) 甲基
c) 苯基或
d) 苯氧基甲基。
在式II化合物更优选的实施方案中，
Q是a)甲基b)苯基。E是
a) 低级支链或者非支链垸基
b) 甲氧基甲基
c) 乙烯基
d) 烯丙基
e) 节基
f) 甲氧基苯基
g) 二甲氧基苯基或
h) 硝基苯基在式II化合物更优选的实施方案中，E是
a) 甲基
b) 叔丁基
c) 甲氧基甲基或
d) 苯基
在式II化合物更优选的实施方案中，E是
a) 甲基c)叔丁基
b) 苯基
R1互相独立地为
a) 低级支链或者非支链垸基
b) 苯基或。苄基，以及
在式II化合物更优选的实施方案中，R1互相独立地为a)甲基b) 乙基
c) 异丙基
d) 叔丁基
e) 苯基或
f) 苄基
在式II化合物更优选的实施方案中:
R1互相独立地为
a) 甲基
b) 乙基
c) 异丙基
d) 叔丁基或
e) 苯基E"互相独立地为
a) 甲氧基
b) 硝基
c) 卤素，或
d) 氰基
在式II化合物优选的实施方案中，R"互相独立地为
a) 甲氧基
b) 硝基
在式II化合物更优选的实施方案中，W互相独立地为
a) 甲氧基
b) 硝基式II化合物的优选系列包括具有以下结构的衍生物:
<formula>formula see original document page 27</formula>
除非另有相反的说明，如说明书和所附权利要求中所使用的术语"低级非支链或支链烷基"应具有下列意义被取代的或未被取代的、直链或直链的一价或者二价的基团，该基团主要由碳和氢构成，不包括非饱和现象并且具有1到8个碳原子，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、l,l-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
如此处自身或者作为另一基团的一部分应用的术语"芳基"是指单环或双环的芳族基团，其在环部分包含6到12个碳原子、优选在环部分包含6到10个碳原子，如苯基、萘基或四氢萘基。此处所应用的术语"杂芳基"是指具有5到14个环原子的基团；在环系中共享6、 10或14个兀(pi)电子；并且含碳原子和l、 2、 3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实施例为噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、咕吨基、phenoxathiinyl、 2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H』引哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基(fUrazanyl)和吩噁嗪基)。
若本发明式I或II化合物存在手性中心或者其他形式的异构中心，则本发明应涵盖所有形式的该异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以作为外消旋混合物或对映异构体富集的混合物或者可以应用众所周知的技术分离所述外消旋混合物并可单独使用各对映异构体。在化合物中具有不饱和的碳-碳键双键的情况下，顺式异构体和反式异构体都在本发明范围内。在化合物可以互变异构体形式如酮-烯醇互变异构体存在的情况下，则不管是平衡地存在或主要以一种形式存在都应被纳入本发明范围内。
在第三个方面中，本发明涉及制备N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(5-甲氧基_2-甲苯磺酰氧基乙氧基苄基)乙酰胺(7)或者式I或II所代表的化合物的方法，其特征在于
a)将式III化合物
III<formula>formula see original document page 28</formula>用式IV的醛还原地N-烷基化
并随后N-乙酰化，b)将式V的苯胺
V
用式VI的亲电子试剂N-垸基化
VI
并随后N-乙酰化，c)将苯酚4:用式VII的亲电子试剂垸基化，
VII
或
d)将式VIII的化合物用式VI的亲电子试剂N-垸基化
其中
x是
a) 硝基，或
b) 氨基，禾口 Z是
a) R
b) 甲苯磺酰氧基，或
c) O-A，禾口 其中R和A如上所定义。
在式VII化合物优选的实施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基
e) 溴
f) O-A
其中A如上所定义。
30在式W化合物更优选的实施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基
e) 溴
f) 羟基
g) (叔丁基二甲基)甲硅烷基氧基
h) (三异丙基)甲硅烷基氧基
i) 苯基
j)四氢吡喃基，或
k)叔丁基。 在式VD化合物更优选的实施方案中， Z是
a) 甲磺酰氧基
b) 三氟甲磺酰氧基
c) 九氟丁磺酰氧基
d) 甲苯磺酰氧基 e條
f) 羟基
g) (叔丁基二甲基)甲硅烷基氧基
h) (三异丙基)甲硅烷基氧基 ii)苯基-甲基)氧基 jj)(2-四氢吡喃基)氧基，或 kk)叔丁基氧基。
R3是 a)R，或b)甲苯磺酰氧基
其中R如上所定义。
在式VI化合物更优选的实施方案中， R3是
a)R
其中R如上所定义。
如路线4和6所示且如Biorg .Med. Chem.,(2004), 12, 423中所报道， 上述形成化合物7或式I和II化合物的方法避免了费力的保护基策略。 在所提到的公开中，必须设置保护苯酚的"苄基"并在相对短的序列内 脱保护。本发明的第三个方面提供一种合成适用于随后的放射氟化 (mdiofluorination)反应的前体的更集中的方法。
本发明第四方面涉及制备化合物3的方法，该方法特征在于仅在一 步放射化学步骤内通过亲核18F放射氟化化合物7或式I的化合物。与(J. Med.Chem.， (2004)， 2228)所公开的一步18F标记法相比，本发明第四方 面提供额外的原料和域新参数，其允许18F氟化生成AK5-氟-2-苯氧基苯 基)-iV-(2-(2-["F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(3)而不生成有害量的分 离成本高或难以分离的副产物。本发明包括亲核18F放射氟化生成M(5-氟-2-苯氧基苯基)-AK2-(2-["F]氟乙氧基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(3)的方 法，该方法的特征在于应用以下所代表的原料
a) 在12rC-16(TC范围内的温度下反应的化合物7和18F阴离子，以 及任选地随后应用酸，
或
b) 在5(TC到16(TC范围内的温度下反应的式I化合物和"F阴离子。 在18F放射氟化生成AK5-氟-2-苯氧基苯基)-AH2-(2-["F]氟乙氧
基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(3)的优选的实施方案中，所述反应的特征在于 应用以下所代表的原料
a)在121°。到15(TC范围内的温度下反应的化合物7和18F阴离子， 以及任选地随后应用浓度介于0.5N-6N之间的无机酸，或b)在75'C到15(TC范围内的温度下反应的式I化合物和"F阴离子。 在18F放射氟化生成iV-(5-氟-2-苯氧基苯基)-AK2-(2-["F]氟乙氧
基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(3)的更优选的实施方案中，所述反应的特征在
于应用以下所代表的原料
a) 在12rC到14(TC范围内的温度下反应的化合物7和18F阴离子， 以及任选地随后应用浓度介于2N-6N的无机酸，或
b) 在85'C到14(TC范围内的温度下反应的式I化合物和"F阴离子。 本发明的目的还通过制备化合物3的方法解决，
其特征在于
a)使化合物7与18F阴离子在121"到16(TC范围内的温度下反应， 并任选地在获得化合物3时加入酸，
b)使如权利要求1-6之一中所定义的式I化合物与18F阴离子在 5CTC到16(TC范围内的温度下反应。 在一个实施方案中，
a)使化合物7和18F阴离子在12rC到15(TC范围内的温度下反应， 并任选地在获得化合物3时加入至少一种浓度在0.5N-6N范围内的无 机酸， 或b)使式I化合物和18F阴离子在75。C到15(TC范围内的温度下反应。 优选地，
a) 使化合物7和18F阴离子在121'C到14(TC范围内的温度下反应， 并任选地在获得化合物3时加入至少一种浓度在2N- 6N范围内的无机 酸，
或
b) 使式I化合物和18F阴离子在85°(3到14(TC范围内的温度下反应。 在一个实施方案内，在a)和b)各反应中，与18F阴离子的反应在1
至60分钟、优选5至50分钟、更优选10至40分钟范围内的期间实施。
本发明的目的还通过包含优选如权利要求1-6之一中所定义的式I 化合物和药物学可接受的载体或稀释剂的组合物解决。
本发明的目的还通过包含含有优选如权利要求1-6之一中所定义的 式I化合物的密封小瓶的药盒解决，其中，更优选地，所述密封小瓶包 含预定量的所述化合物。
本发明的目的还通过作为药物应用的优选如权利要求1-6之一中所 定义的式I化合物解决。
本发明的目的还通过如权利要求l-6之一中所定义的式I化合物在制 造诊断造影剂中的应用解决，其中，优选地，所述诊断造影剂用于使中 枢神经系统疾病成像。
如此处使用的术语"酸"是指无机酸，例如包括但不限于盐酸、氢 溴酸、氢碘酸、高氯酸、磷酸、碳酸、硝酸或硫酸，或指合适的有机酸， 例如包括但不限于脂肪酸、脂环族酸(cycloaliphatic)、芳香酸、芳脂族 酸(araliphatic)、杂环酸、羧酸和磺酸，其实例为甲酸、乙酸、三氟乙 酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮 酸、安息香酸、邻氨基苯甲酸、mesylicacid、富马酸、水杨酸、苯乙酸、 扁杉^酸、embonic acid、甲石黄酸、乙石黄酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic acid)、 甲苯磺酸和磺胺酸。
34如果在制备化合物3方法的上下文中使用了术语"至少一种浓度在 0.5N-6N范围内的无机酸"，这是指所提到的情况中至少一种无机酸具有 所示范围内的浓度。然而，该术语还应被理解为包括其中使用多于一种 无机酸例如若干无机酸的混合物，且酸的总浓度即所有无机酸各自浓度 的总和在所示的0.5N-6N的范围内的情况。
18F阴离子的提供为本领域技术人员所周知，并且在一个实施方案中 通过提供其中添加有如碳酸钾或四烷基碳酸铵形式的碱的含水H18F获 得。含水的H"F可以从同步加速器获得。
重要的是放射氟化导致尽可能少的副产物以避免提纯所需产物的困难。
如路线7所述，式I化合物例如化合物13可以被放射氟化以得到所 需的产物3 (参见图la)。相对其中化合物7在任意温度转化至3的反应 (例如比较图2b与3b和4b)，所述反应引起较少的非放射活性副产物 (参见图lb)。若在12(TC以上的温度通过用18F阴离子处理放射氟化， 以化合物7作为原料还显示出人意料的改善的副产物谱(比较图2b与 4b)。假设比较式I化合物和化合物7的亲核放射氟化反应，显然式I化 合物的放射氟化可以在任何温度实施(参见例如图5a和5b)。所述放射 氟化反应可以在例如本领域技术人员所知的一般反应容器(例如 Wheaton瓶)或者在微型反应器中进行。所述反应可以通过一般的方法 例如油浴、加热块或微波加热。此外，在进行放射氟化化合物7或式I 化合物生成化合物3后向粗产物或反应混合物中添加酸是有利的。用酸 处理可以出人意料地导致改善的副产物谱。
以碳酸钾作为碱并以"穴状化合物"("kryptofDc ")作为冠醚在二 甲基甲酰胺中进行所述放射氟化反应。而且可以使用技术人员所周知的 其他溶剂。这些可能的条件包括但不限于以二甲基亚砜和乙腈作为溶 剂和以四垸基铵和四烷基碳酸鳞(tertraalkyl phosphonium carbonate)作 为碱。水和/或醇可以作为共溶剂参与该反应。放射氟化反应进行1到60
35分钟。优选的反应时间是5至50分钟。更优选的反应时间是10至40分 钟。
(13)
路线7
<formula>formula see original document page 36</formula><image>image see original document page 36</image><image>image see original document page 37</image>路线8描述通过式II化合物形成式I化合物的合成途径的实例:
路线8
化合物4 (J. Med. Chem.; 47; 9; (2004); 2228 - 2235)可以通过利用 如受苄基保护的溴乙醇(Bioorg .Med. Chem. Lett.; 15; 22; (2005); 4989 -4993)、碳酸钾和碘化钠在二甲基甲酰胺中烷基化获得醚15。而且其它 ^^包括但不限于碳酸铯或碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四 烷基氢氧化物(tetra-alkylhydroxid)、氢化钠和其他溶剂包括但不限于丙 酮、四氢呋喃、最后与水混合都是可能的。化合物15通过非均相催化和 氢脱保护。适合的反应条件是例如钯碳和异丙醇。其它可能用于这类脱 保护反应的试剂和溶剂为技术人员所知并在T.Greene, "ProtectivEGroups in organic Synthesis", Wiley & Sons, 1999中列出。所得的醇13然后通过 利用例如甲磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷转化成化合物16。其它可能的溶 剂和碱包括但不限于二氯乙烷、醚、乙酸乙酯、二异丙基乙胺、DABCO ，。路线9描述形成式I化合物合成途径的另一实例。
《
X
(17)
路线9
苯酚4可以通过利用1，2-二-甲磺酰氧基-乙烷(J. Med. Chem.;化H; (2004); 4300 - 4315)、碳酸钾和碘化钠在二甲基甲酰胺中烷基化获得甲磺 酸酯13。而且其它碱包括但不限于碳酸铯或碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化 钾、氢氧化锂、四垸基氢氧化物、氢化钠和其他溶剂包括但不限于丙酮、 四氢呋喃、最后与水混合都是可能的。
路线10描述通过式III化合物的还原地N-烷基化形成式I化合物的 合成途径的另一实例
"CC。
(9)
(19)
路线10
39硝基-化合物9还原成相应的苯胺18。可能用于这类反应的还原剂是 氢和钯碳。苯胺18在与在二氯甲烷里的三乙酰氧基硼氢化钠和醛21的 还原胺化反应以及随后与醋酸酐的乙酰化反应中转化获得乙酰化的仲苯 胺22。其它有用的还原剂为技术人员所周知例如在甲醇里的氰基硼氢 化钠或氢和非均相催化剂(例如钯碳(Bioorg .Med. Chem. Lett; 15; 22; 2005; 4989 -4993)或氧化钼)、二丁基氯化锡和苯基硅烷(org. Lett.; 25; 2005; 5653 - 5656)。四氢吡喃基醚22在酸性条件之下用甲苯磺酰基酸 (tosylacid)在甲醇中脱保护产生醇16。随后甲磺酰化以生成化合物13 在路线8已有所描述。
路线11描述通过式III化合物和式V的醛的还原N-烷基化形成式I 化合物的另一个合成途径。
路线11
苯胺18 (式V化合物)可在与在二氯甲烷里的三乙酰氧基硼氢化钠 和乙酸和醛23的还原的胺化反应以及随后与例如醋酸酐的乙酰化反应 中转化获得乙酰化的仲苯胺13。其它有用的还原剂为技术人员所周知 例如在甲醇里的氰基硼氢化钠或氢和非均相催化剂(例如钯碳 (Bioorg .Med. Chem. Lett.; 15; 22; 2005; 4989 - 4993)或氧化销)、二丁基氯 化锡和苯基硅烷(Org. Lett.; 25; 2005; 5653 - 5656)。通过使用碳酸钾并 在二甲基甲酰胺中在与商购可得的苯酚19和1,2-二-甲磺酰氧基-乙烷(J.Med. Chem.; 47; 17; (2004); 4300 - 4315)的烷基化反应中制备酸23。而且 其它碱包括但不限于碳酸铯或碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、 四烷基氢氧化物、氢化钠和其他溶剂包括但不限于丙酮、四氢呋喃、最 后与水混合都是可能的。
路线12描述通过式III化合物和式V的醛的还原N-烷基化形成化合 物7的极相似的合成途径。
<formula>formula see original document page 41</formula>路线12
路线13描述从式II化合物形成式I化合物的另一合成途径，其中溴 化物25是适合用作用于亲核18F放射氟化反应生成化合物3的前体(原 料)。
(化) v (25)
路线13
通过技术人员所周知的方法将醇16转化为相应的溴化物25。例如 用三苯基膦和四溴甲烷在二氯甲烷中处理醇16获得溴化物25。路线14描述通过利用式V化合物和式VI的亲电子试剂并随后N-乙酰化形成式I或II化合物的另一个合成途径的实例。
(13)
路线14
通过二-甲磺酸酯24烷基化苯胺18。由于更具活性的苄基离去基团， 所述的烷基化选择性高。随后用醋酸酐或通过其它技术人员所周知的乙 酰化剂N-乙酰化生成化合物13。 二甲磺酸酯24是二-醇26通过技术人 员所周知的一般方法甲磺酰化反应的产物。用2-氯-乙醇或别的在2-位上 有一离去基团的2-取代的乙醇衍生物(例如2-溴-乙醇；comp. Farmaco Ed. Sci.; 14; (1959); 159， 170以及Tetrahedron; 59; 29; 2003; 5457 - 5468)从苯 酚25 (Rarechem)可以制备二-醇(26)。路线15描述通过利用式VIII化合物和式VI的亲电子试剂形成式I 和II化合物的合成途径的实例。
(18)
6
(27)
(31)
HO,
+
OH
<25)
、HO.
Br,
、^B
(30)
(28) (29)
路线15
使用醋酸酐和吡啶通过标准方法乙酰化化合物18。使用碳酸铯作为
碱和DMF作为溶剂用溴化物28 (J. Med. Chem.; 47; 25; 2004; 6124-6127)烷基化化合物25的苯酚官能团。而且其它可能的碱/溶剂组合包 括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、四氢呋喃和乙腈。用四-溴甲烷和 在四氢呋喃里的三苯基膦以"Appel反应"溴化苄基醇29得到化合物30。 用在THF里的氢化钠去质子化酰胺27和用溴化物30取代得到化合物 31。使用酸或在例如四氢呋喃里的氟化物阴离子可以脱保护甲硅烷基醚 31得到化合物16 (路线8)(例如类似于J. Am Chem.Soc.; 128; 13; 2006; 4356-4364)"。
实施例
通用方法A (用0-保护的2-溴乙醇垸基化苯酚衍生物)
于O"C向在60ml无水DMF中的苯酚衍生物溶液(30mmol)中添加 35mmol碳酸铯。搅拌反应混合物30min。逐滴加入溶解于10ml DMF中 的O-保护的2-溴-乙醇35mmol。在室温下搅拌反应混合物10-16小时。 蒸发溶剂和用乙酸乙酯和水稀释残余物。分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥和蒸发。通过使用乙 酸乙酯/己烷溶剂混合物为梯度的二氧化硅色谱法纯化残余物。
通用方法B (节醇衍生物Appd反应生成相应的溴化物)
逐部分添加CBr4 (30mmol)至冷却的0。C的苄醇衍生物(20mmol)、 PPh3 GOmmol)和CH2Cl2 (500mL)的溶液中。移去冰浴和搅拌溶液过 夜。往混合物中加入硅胶并且在真空中除去溶剂。快速柱色谱法(EtOAc/ 己垸)得到苄基溴衍生物。
通用方法C (N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺的烷基化)
于(TC逐滴向在20ml无水THF的12mmo1氢化钠悬浮液添加溶解在 5ml无水THF中的10mmolN-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺。在室温下搅 拌反应混合物30分钟。于0。C将溶解在5ml无水四氢呋喃中的12mmo1 溴化物逐滴加入反应混合物。回流反应混合物4小时。将混合物冷却至 室温并倒入剧烈搅拌的乙醚-水混合物中。分离有机相。用乙酸乙酯萃取 水相三次。合并的有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥和蒸发。通过使用乙 酸乙酯/己烷溶剂混合物为梯度的二氧化硅色谱法纯化残余物。
通用方法D (对酸敏感的羟基保护基团的酸性脱保护)
在(TC逐滴添加在二氧六环(Aldrich)中的3ml 4N HC1溶液至在5ml 二氧六环中的3mmd羟基-受保护的化合物的溶液中。在4(TC搅拌反应 混合物6小时。在0'C加入乙醚和饱和的碳酸氢钠溶液。剧烈搅拌两相 混合物20min。分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相三次。混合有机相用 盐水洗涤、硫酸镁干燥和蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷溶剂混合物为梯 度的二氧化硅色谱法纯化残余物。
实施例l
a)5-甲氧基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基卜苯甲醛(la)的合成
将在50ml DMF中的26.1g (125mmo1)的2-(2-溴-乙氧基)-四氢-口比喃(J. org. Chem.; 50; 22; (1985); 4238-4245)在0。C时逐滴加入至剧烈搅 拌的15.2g (lOOmmol)的2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛和42.4g (130mmol) 碳酸铯在350ml DMF的溶液中。于70'C剧烈搅拌反应混合物6小时。 蒸发溶剂。添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分离有机相。分别用100ml 乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用 硫酸镁干燥有机相并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己垸1:3) 纯化粗产物。以8"/。收率获得黄色油状所需产物la (22.7g， 81mmol)。 MS-ESI: 281(M++ 1， 100).
元素分析 C 64.27%H 5.34%
测定 C 64.25%H 5.35%
b)5-氟-2-苯氧基-苯胺(lb)的合成
于2(TC用氢饱和搅拌的11.6 (50mmol)的4-氟-2-硝基-l-苯氧基-苯 和催化量的钯碳在150mL异丙醇中的溶液的气氛。于25'C剧烈搅拌反应 混合物8小时。在硅藻土 (celite)上过滤反应混合物。蒸发滤液。添加 200ml水和200ml 二氯甲烷。分离有机相。分别用100ml 二氯甲垸萃取 水相三次。用50ml水和50ml盐水洗漆合并的有机相。用硫酸镁干燥有 机相并蒸发。使用粗产物lb而无需提纯。以94%的收率获得黄色油状所 需产物lb (9.54g， 47mmo1)。
MS-ESI: 204(ivr+1， 100).
元素分析C 70.93% H 4.96% F 9.35% N 6.89% 测定 C71.00%H4.92%F9.33%N 6.87%
<0(5-氟-2-苯氧基-苯萄-{5-甲氧基-2-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧萄-节 基)-胺(lc)的合成
将14.8g (70mmd)的三乙酰氧基硼氢化钠添加至搅拌的9.1g (45mmo1)的lb、 12.6g (45mmo1)的la和一滴冰醋酸(glaciaUcid) 在60ml二氯乙烷(pH=5)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并用5ml水稀释。用氢氧化钠水溶液调节pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合 物三次。用水和盐水洗涤合并的有机相并用硫酸镁干燥。以66%的收率 获得黄色油状所需粗产物lc (13.9g， 29.7mmo1)。使用粗产物lc而无需 提纯。
MS-ESI:468(M++1， 89),
d) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-(5-甲氧基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基-氧基)-乙氧 基-苄基)-乙酰胺(ld)的合成
添加4.37g(42.8mmol)的醋酸酐至在50ml吡锭中的5.0g( 10.7mmo1)
粗产物lc的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。 用水和盐水洗漆有机相并用硫酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸 乙酯己烷梯度1:8—1:4)纯化粗产物。以84%的收率获得所需产物ld (4.5g， 8.9mmo1)。
MS-ESI: 510(M++1， 100).
元素分析C 68.36% H 6.33% F 3.73% N 2.75% 测定C68.34%H6.34%F3.71%N 2.74%
e) N-(5-氟苯氧基-苯基)-N-p-P-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-节基-乙酰胺 (le)合成
向在15ml甲醇中的1.53g (3.0mmo1) ld溶液中添加催化量的甲苯 磺酰基酸。于25"C搅拌反应混合物4小时。将反应混合物倒入冰冷的乙 酸乙酯中。用冰冷的稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤上述溶液两次并用硫 酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己烷梯度1:4—1:2)纯 化粗产物。以71%的收率获得黄色油状所需产物le (0.91g， 2.13mmo1)。
MS-ESI: 426(M++1， 100).
元素分析C 67.75% H 5.69% F 4.47% N 3.29% 测定C67.72%H5.71%F4.46%N 3.28%f) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苄基卜
乙酰胺(ll)的合成
在腸10。C向300mg (0.71mmo1) le和139mg (1.06mmo1) 二异丙基 乙胺在5ml 二氯甲垸的溶液中逐滴添加在0.5ml 二氯甲垸中的97mg (0.85mmo1)甲磺酰氯。在4小时时间内将搅拌下的反应混合物升温至 室温并用二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相。 有机相用硫酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己烷梯度1:6 —1:2)纯化粗产物。以88%的收率获得黄色油状所需产物lf (346mg， 0.62mmoDo
MS-ESI: 559(M++1， 60).
元素分析C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 测定C59.62%H5.20%F3.78%N 2.77%
g) N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(2-(2-"F氟-乙氧基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺 (lg)的合成
向装有2.5mg在0.75ml乙腈中的穴状化合物Kryptofix 222和0.5mg 碳酸钾的Wheaton瓶中加入含氟水(2.2GBq， 250jil)。在氮气流下经120 "C加热IO分钟除去溶剂。添加无水MeCN (lml)和如前所述蒸发。再 次重复这步骤。添加lg (2mg)在0.705ml无水DMF中的溶液。在130 "C加热30分钟后，使用分析HPLC分析粗反应混合物ACE3-C18 50mm*4.6mm;溶剂7分钟内在水中的5%乙腈-95%乙腈，流速 2ml/min。 F-18标记产物lg经在分析HPLC上与非放射性的F-19氟标准 品共进样而确认。粗产物(160MBq)通过制备HPLC柱纯化 ACE5-C18-HL250mm*10mm ;溶剂62%乙腈-38%水，等度洗脱20min， 流速3ml/min。经在分析HPLC上与非放射性的F-19氟标准品共进样 而确认获得所需产物lg (45MBq)。实施例2
3)2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(2a)的合成
将在50ml DMF中的26.9 (125mmo1)的(2-溴-乙氧基甲基)-苯 (Adrich)在(TC时逐滴加入至剧烈搅拌的15.2g (lOOmmol)的2-羟基 -5-甲氧基-苯甲醛和42.4g(130mmol)的碳酸铯在350ml DMF中的溶液。 于70'C剧烈搅拌反应混合物6小时。蒸发溶剂。添加200ml水和200ml 乙酸乙酯。分离有机相。分别用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml 水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁千燥有机相并蒸发。通过二 氧化硅柱色ii法(梯度乙酸乙酯己烷1:3—1:2)纯化粗产物。以86% 的收率获得黄色油状所需产物2a (24.6g， 86mmo1)。
MS-ESI:287(M++1， 100).
元素分析C71.31%H 6.34%
测定 C71.29%H 6.35%
b) [2-(2-苄基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苄基-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-胺(2b) 的合成
将7.4g (35mmo1)的三乙酰氧基硼氢化钠添加至搅拌的4.6g (23mmo1)的lb、 6.3g (23mmo1)的2a和一滴冰醋酸在35ml 二氯乙烷 (pH=5)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并用3ml水稀释。用氢氧 化钠水溶液调节pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和 盐水洗涤合并的有机相并用硫酸镁干燥。以78%的收率获得黄色油状所 需粗产物2b (8.5g, 17.9mmo1)。使用粗产物2b而无需进一步纯化。 MS-ESI: 475(M++1， 81).
c) N-[2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苄基-N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰 胺(2c)的合成
添加4.37g (42.8mmo1)的醋酸酐至在50ml卩比啶中的5.08g (10.7mmo1)粗产物2b的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水、稀释的硫酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机相并用
硫酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己垸梯度1:8—1:4) 纯化所述粗产物。以79。/。的收率获得所需产物2c (4.36g， 8.45mmo1)。 MS-ESI: 517(M++1， 100).
元素分析C 72.22% H 5.86°/。 F 3.68% N 2.72% 测定C72.20%H5.87%F3.67%N 2.71%
d) ]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-^(2-羟基-5-甲氧基-苄基)-乙酰胺(2d)的合成
于20。C用氢饱和搅拌的2.58g (5mmo1)的4-氟-2-硝基-l-苯氧基-苯 和5-甲氧基-2-羟基-l-甲苯磺酰氧基-苯基和催化量的钯碳在35mL异丙 醇中的溶液的气氛。于25"C剧烈搅拌反应混合物7小时。在硅藻土上过 滤反应混合物。蒸发滤液的溶剂。添加10ml水和10ml二氯甲烷。分离 有机相。分别用10ml二氯甲烷萃取水相三次。用10ml水和10ml盐水洗 涤合并的有机相。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。使用粗产物2d而无需提 纯。以89。/。的收率获得黄色油状所需产物2d (1.7g， 4.45mmo1)。
MS-ESI: 382(M++1， 100).
元素分析C 69.28% H 5.29% F 4.98% N 3.67% 测定C69.25%H5.30%F4.97%N 3.66%
实施例3
a)对应于化合物4c或13的1\-(5-氟-2-苯氧基苯基)-]\-[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基苄萄乙酰胺(3a)的合成
将在50mlDMF中的27.3g (125mmo1)的1，2-二-甲磺酰基氧基-乙 烷(J.Med.Chem.; 47; 17; (2004); 4300 - 4315)在0。C时逐滴加入至剧烈 搅拌的38.1g (lOOmmol)的N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-(2-羟基-5-甲氧基 -苄基)-乙酰胺(Biorg.Med.Chem" (2004)， 12,423)和42.4g (130mmo1) 的碳酸铯在350ml DMF的溶液中。于7(TC剧烈搅拌反应混合物6.5小时。 蒸发溶剂。添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分离有机相。分别用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用 硫酸镁干燥有机相并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度乙酸乙酯己 垸1:6—l:2)纯化粗产物。以85n/。的收率获得黄色油状所需产物3a(42.8g， 85mmol)。
MS-ESI: 505(M++1， 78).
元素分析c 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 测定 C59.62%H5.21°/。
F 3.76%N 2.78%
实施例4
a)5-甲氧基-2-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-苯甲醛(4a)的合成
于0。C向剧烈搅拌的15.2g (lOOmmol) 2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛和 42.4g (130mmol)碳酸铯在350ml DMF的溶液中逐滴加入在50ml DMF 中的27.3g (125mmol) 1,2-二-甲磺酰基氧基-乙烷(J. Med. Chem.; 47; 17;(2004); 4300-4315)。于7(TC剧烈搅拌反应混合物5小时。蒸发溶剂。 添加200ml水和200ml乙酸乙酯。分离有机相。分别用100ml乙酸乙酯 萃取水相三次。用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干 燥有机相并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度乙酸乙酯己烷1:6，乙 酸乙酯一1:2)纯化该粗产物。以78%的收率获得黄色油状所需产物4a (21,4g， 78mmo1)。
MS-ESI:275(M++1， 100).
元素分析C48.17% H 5.14%
测定 C48.19% H 5.15%
&)(5-氟-2-苯氧基-苯基)-{5-甲氧基-2-[2-(甲磺酰氧基-)-乙氧基-节基}國胺 (4b)的合成
向搅拌的9.1g (45mmo1) lb、 12.3g (45mmo1) 4a和一滴冰醋酸在60ml 二氯乙垸中的溶液中(pl^5)加入14.8g (70mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。 将反应混合物搅拌过夜并用5ml水稀释。用氢氧化钠水溶液调节pH值至pH-8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和盐水洗涤合并的有机相 并用硫酸镁干燥。以62%的收率获得黄色油状所需产物4b U2.9g， 27.9mmo1)。使用粗产物4b而无需进一步提纯。 MS-ESI:463(M++1， 65).
c)对应于化合物3a或13的]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)吞[2-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苄基卜乙酰胺(")
向在50ml吡啶中的4.94g (10.7醒ol)粗4b加入4.37g (42.8mmol)的
醋酸酐。将反应混合物搅拌过夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水和盐水
洗涤有机相并用硫酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己烷
梯度1:8—1:4)纯化所述粗产物。以80%的收率获得所需产物4c (4.3g， 8.56mmo1)。
MS-ESI: 504(M++1， 78).
元素分析C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 测定 C59.61%H5.19%F3.79%N 2.77%
实施例5
a) 5-甲氧基-2-(2-甲苯磺酰氧基-乙氧基)-苯甲醛(5a)的合成
于0匸向剧烈搅拌的15.2g (lOOmmol) 2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛和 42.4g (130mmol)碳酸铯在350ml DMF的溶液逐滴加入在50ml DMF中的 46.3g (125mmo1)乙二醇二甲苯磺酸酉旨(ethylene glycol bis-tol画e sulfonate) (AWrich)。于7(TC剧烈搅拌反应混合物5小时。蒸发溶剂。添 加200ml水和200ml乙酸乙酯。分离有机相。分别用100ml乙酸乙酯萃 取水相三次。用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥 有机相并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度乙酸乙酯己烷1:6，乙酸 乙酯一1:2)纯化该粗产物。以75%的收率获得黄色油状所需产物5a (26.3g， 75腿o1)。
MS-ESI: 351(M++1， 100).元素分析 C 58.27% H 5.18% 测定 C58.27% H 5.17%
b)(5-氟-2-苯氧基-苯基H5-甲氧基-2-[2-(甲苯磺酰氧基-)-乙氧萄-节基〉-胺(5b)的合成
向9.1g (45mmo1) lb、 15.8g (45mmo1) 5a和一滴冰醋酸在60ml 二氯 乙烷的溶液(pH-5)中加入14.8g (70mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将反 应混合物搅拌过夜并用5ml水稀释。用氢氧化钠水溶液调节pH值至 pH=8-9。用二氯甲烷萃取混合物三次。用水和盐水洗涤合并的有机相并 用硫酸镁干燥。以71%的收率获得黄色油状所需产物5b (17.2g， 32.0mmo1)。使用粗产物5b而无需提纯。
MS-ESI: 539(M++1， 64).
(^-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-]\-[2-(2-甲苯磺酰氧基-乙氧基)-5-甲氧基画苄 基-乙酰胺(5c)的合成
向在50ml吡啶的5.75g (10.7mmol)粗5b溶液添加4.37g(42.8mmo1)
醋酸酐。将反应混合物搅拌过夜并倒入冰冷的乙酸乙酯中。用水和盐水 洗涤有机相并用硫酸镁干燥。通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯己垸 梯度1:8—1:4)纯化所述粗产物。以74.5°/。的收率获得所需产物5c(4.62g， 7.97mmo1)。
MS-ESI: 581(M++1， 100).
元素分析C 64.24% H 5.22% F 3.28% N 2.42% 测定C 64.22%H5.23%F3.26%N 2.41%
实施例6
a)N-(S-氟-2-苯氧基-苯基)-N-P-(2-溴-乙氧萄-5-甲氧基-苄基l-乙酰胺(6a) 的合成于(TC向搅拌的在无水二氯甲烷(35ml)中的1.69g (5.1mmol) CBr4禾口 2.89g (llmmol) PPh3溶液中加入2.04g (4,8mmol)的(le)。使反应混合物 升至室温并搅拌过夜，然后用醚稀释并通过烧结漏斗过滤。浓縮滤液并 通过二氧化硅柱色谱法(梯度己烷-乙酸乙酯6:1—2:1)纯化残余物。以 64。/。的收率获得所需产物6a (1.37g， 3.07mmo1)。
MS-ESI: 446(MBr79 + + 1 ， 100).
元素分析C 59.21% H 4.74% F 4.26% N 3.14% 测定 C 59.20% H 4.74%F 4.25% N 3.13%
实施例7
a) 2-(2-羟基甲基-4-甲氧基-苯氧萄-乙醇的合成
(TC时向搅拌中的7.7g (50mmol) 2-羟极甲基-4-甲氧基-苯酚 (Rarechem)和4.0g (100mmol)氢氧化钠在300ml乙醇和150ml水的溶液中 加入5.6g(70mmol)2-氯乙醇。于7(TC剧烈搅拌反应混合物过夜。将反应 混合物冷却至0。C并用3N HC1中和至？11=7。使混合物的体积减少为原 体积的五分之一。向残余物添加二氯甲垸。过滤混合物并用150ml水和 150ml 二氯甲烷稀释滤液。分离有机相。分别用200ml 二氯甲烷萃取水 相三次。用50ml水和50ml盐水洗涤合并的有机相。用硫酸镁干燥有机 相并蒸发。通过二氧化硅柱色谱法(梯度己垸:乙酸乙酯1:1 —己烷:乙酸 乙酯:甲醇l:10:0.1)纯化该粗产物。以65。/。的收率获得所需产物7a(6.44g; 32.5mmo1)。
MS-ESI: 199(M++ 1， 100).
元素分析C60.59% H 7.12%
测定 C64.22% H 5.23%
b) 甲磺酸2-(2-甲磺酰基氧基乙氧萄-5-甲氧基-苄基酯的合成
-IO'C时向6.41g (32.3mmo1) 7a和13.9g (106mmol)二异丙基乙胺在 25ml 二氯甲垸的溶液中逐滴加入在5ml 二氯甲烷中的9.7g(85mmol)甲磺酰氯。在4小时期间内将搅拌的反应混合物升温至室温并用二氯甲烷稀 释。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相。
通过二氧化硅柱色谱法(乙酸乙酯:己烷梯度1:4—1:1)纯化所述粗产物。 以72%的收率获得黄色油状所需产物7b (8.25g， 23.3mmo1)。
MS-ESI: 355(M++1， 100).
元素分析C40.67% H 5.12%
测定 C40.70% H 5.13%
c)N-(S-氟-!2-苯氧基-苯基)-N-卩-(2-甲磺酰氧基-乙氧基)-S-甲氧基-节基卜 乙酰胺(7c)的合成
0。C时向l.Olg (5讓o1) lb和4.24g (13.0mmol)碳酸铯在50ml DMF 的溶液中逐滴加入在2ml DMF中的531 mg (1.5mmo1) 7b。在7(TC将反 应混合物剧烈搅拌5h。蒸发溶剂。加入50ml水和50ml乙酸乙酯。分离 有机相。分别用50ml乙酸乙酯萃取水相三次。用10ml水和10ml盐水洗 涤合并的有机相。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。在5ml吡啶中稀释粗产 物。加入2.17g(21.0mmol)的醋酸酐。搅拌反应混合物过夜并倒入冰冷的 乙酸乙酯中。用水和盐水洗漆有机相和用硫酸镁干燥。通过硅胶柱色谱 法(乙酸乙酯己垸梯度1:8今l:4)纯化粗产物。得到72%收率的黄色 油状所需产物7c(543mg， 1.08mmo1)。
MS-ESI: 504(M++1， 89).
元素分析 C 59.63% H 5.20% F 3.77% N 2.78% 测定 C 59,61% H 5.21% F 3.77% N 2.78%
实施例8
a)通过化合物7合成N-(5-氟-2-苯氧基苯基)-N-(2-(2-["F氟乙氧基)-5-甲氧基苄基)乙酰胺(Sa)
向装有2.5mg在0.75ml乙腈中的穴状化合物Kiyptofix 222和0.5mg 碳酸钾的Wheaton瓶中加入含氟水(2.5GBq， 250|il)。在氮气流下经120 "C加热IO分钟除去溶剂。添加无水MeCN (lml)并如前所述蒸发。再次重复这歩骤。添加在0.705ml无水DMF中的7 (2mg)的溶液。在130 。C加热30分钟后，使用分析HPLC分析粗反应混合物ACE3-C18 50mm *4,6mm;溶剂7分钟内在水中的5%乙腈-95%乙腈;流速2ml/min。 F-18标记产物lg经在分析HPLC上与非放射性的F-19氟标准品共进样 而确认。粗产物(221MBq)通过制备HPLC柱纯化ACE5-C18-HL 250mm *10mm;溶剂62%乙腈-38%水，等度洗脱20min，流速3ml/min。经在 分析HPLC上与非放射性的F-19氟标准品共进样而确认获得所需产物 lg (55MBq)。
实施例9
a) 5-甲氧基-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙氧基)-苯基]-甲醇的合成
对(2-溴-乙氧基)-三异丙基-硅垸(J. Med. Chem,; 47; 25; 2004; 6124 -6127)和2-羟基甲基-4-甲氧基-苯酚(Aldrich)应用通用方法A。以87%的 收率获得所需化合物9a。
MS-ESI: 355(M++1， 100).
元素分析C64.36%H 9.67%
测定 C64.38%H 9.68%
b) [2-(2-溴甲基-4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基-三异丙基-硅烷(9b)的合成
对9a应用通用方法B。以73%的收率获得所需化合物9b( 14.6mmol; 6.07g)。
MS-ESI:418(M++1， 100).
元素分析C54.67%H 7.97%
测定 C54.68%H 7.96%
c) N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-N-[5-甲氧基-2-(2-三异丙基硅垸基氧基-乙氧 基)-节萄-乙酰胺(9c)的合成
对N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺和9b应用通用方法C。以56%的 收率获得所需化合物9c (3.27g;5.61mmo1)。MS-ESI: 583(M++ 1
元素分析 C 测定 C
100).
68.13%
7.62%
68.14%
7,63%
d)从9c合成le
对9c应用通用方法D。以89%的收率获得所需化合物le(2.67mmo1， 1.14g)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 c 67.75% H 5.69% N 3.29% 测定 C67.74%H 5.70%N 3.29%
实施例10
a) 2-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基卜甲醇(10a)的合成。
对3-(2-溴-乙氧基)-丙烯(Chem. Soc. Jpn.; 55; 5; 1982; 1498-1503)和 2-羟甲基-4-甲氧基-苯酚(Aldrich)应用通用方法A。以75%的收率获得所 需化合物10a (22.5mmol; 5.4g)。
MS-ESI: 239(M++1， 100).
元素分析c 65.53%H 7.61%
测定 C65.54%H 7.60%
b) l-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-2-溴甲基-4-甲氧基-苯(10b)的合成。
对10a应用通用方法B。以67%的收率获得所需化合物10b (13.4mmol;4.03g)。
MS-ESI: 301/303(M++1， 80).
元素分析c 51.84%H 5.69%
测定 C 51.83%H 5.70%
0]\-[2-(2-烯丙基氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苄基]-]\-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺(10c)的合成
对N-(5-氟-2-苯氧基-苯基)-乙酰胺和10b应用通用方法C。以49%的收率获得所需产物10c (4.9mmol; 2.28g)。 MS-ESI:467(M十+1， 80). 元素分析C69.66%H 6.06% 测定 C69.64°/。H 6.07%
d) 从10c(10d)合成le
依据稍加修改的出自Syn. Lett.(2003), 1061-1063的方案，向在10ml 四氢呋喃中的2mmo1 (932mg) 10c和4mmo1 N,N-二甲基巴比妥酸溶液加 入0.04mmo1四(三苯基膦)钯。将反应混合物回流整夜。0。C时加入乙醚 和饱和碳酸氢钠溶液。将两相混合物剧烈搅拌20min.。分离有机相。用 乙酸乙酯萃取水相三次。将合并的有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥和蒸 发。通过使用乙酸乙酯/己垸溶剂混合物为梯度的二氧化硅色谱法纯化残 余物。以84%的收率获得所需化合物le (710mg， 1.68mmo1)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 C 67.75% H 5.69% N 3.29% 测定 C67.72%H 5.71%N 3.28%
e) 三氟-甲磺酸2-(2-{[乙酰基-(5-氟-2-苯氧基-苯基)氨基]-甲基}-4-甲氧基-苯氧基)-乙酯(10e)的合成
-1 (TC时向在6ml无水二氯甲烷中的426mg (lmmol)和400mg (5mmo1) 吡啶中的溶液逐滴加入423mg (1.5mmol)的三氟磺酸酐(trifluorosulphonic acid anhydride)。搅拌反应混合物6h并倒入剧烈搅拌的乙醚-水混合物上。 分离有机相。用乙醚萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤、硫酸镁 干燥和蒸发。通过使用乙酸乙酯/己烷溶剂混合物为梯度的二氧化硅色谱 法纯化残余物。以77%的收率获得所需化合物10e (430mg， 0.77mmo1)。
MS-ESI:426(M++1， 100).
元素分析 C 53.86% H 4.16% N 2.51% 测定 C53.88%H 4.17%N 2.51%
权利要求
1. 式I的化合物其中R在每次出现时独立地选自包括以下基团的组中a)-OS(O)2-L，b)氯，c)溴，或d)碘，且其中L选自包括以下基团的组中a)支链或者非支链烷基，b)全卤代烷基，c)芳烷基，d)烷基-苯基，e)(二烷基)-苯基，f)(三烷基)-苯基，g)(烷氧基-苯基)，h)(硝基-苯基)，i)(卤代苯基)，j)萘基，和k)杂芳基，条件是L不是(对-甲基)-苯基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R是a) -05(0)2丄，b) 溴，或c) 氯。
3. 如权利要求1-2之一所述的化合物，其中R是a) -08(0)2丄或b) 溴。
4. 如前述权利要求之一所述的化合物，其中L是a) 甲基，b) 三氟甲基，b) 九氟丁基，c) (硝基-苯基)，d) (卤代苯基)，e) C,-C6烷基苯基，或f) (2，4，6-三d-C6烷基)苯基， 条件是L不是(对-甲基)-苯基。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中L是a) 甲基，b) 三氟甲基，或c) 九氟丁基。
6. 如前述权利要求之一所述的化合物，其由下列结构之一所代表:
7.式II的化合物:<formula>formula see original document page 4</formula>II其中A选自包括以下基团的组中a) 氢，b) SiR、，c) CH2-G，d) C(O)-Q，e) C(O)O-E，f) -(R2-苯基)，g) -((R2)2-苯基)，h) 四氢吡喃基，i) (l-垸氧基)-烷基， j) (l-垸氧基)-环垸基，k)烯丙基，和1)叔丁基，其中G选自包括以下基团的组中:a) 苯基，b) 烷氧基，c) 二甲氧基苯基，d) 硝基苯基，e) 卤代苯基，f) 二卤代苯基，g) 氰基苯基，h) p-联苯基，i) 酰基氨基苯基， j)三苯基，k)(甲氧基苯基)苯基， 1) 二(甲氧基苯基)苯基， m) ci-萘基二苯基，和 n)氢，且Q选自包括以下基团的组中a) 氢，b) d-Cs支链和非支链烷基，c) 卤代甲基，d) 二卤代甲基，e) 三卤代甲基，f) 苯基，g) 联苯基，h) 三苯基甲氧基甲基，和i) 苯氧基甲基，且E选自包括以下基团的组中-a) 低级支链或者非支链烷基，b) 甲氧基甲基，c) 乙烯基，d) 烯丙基，e) 苄基，f) 甲氧基苯基，g) 二甲氧基苯基，和h) 硝基苯基，且R'选自包括以下基团的组中a) 低级支链或者非支链垸基，b) 苯基，和c) 苄基，且^选自包括以下基团的组中a) 甲氧基，b) 硝基，c) 卤代，禾口d) 氰基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中A选自包括以下基团的组中: a)氢，b) SiR13，c) CH2-G，d) 四氢吡喃基，e) 烯丙基，和f) 叔丁基。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中A选自包括以下基团的组中a) 氢，b) SiR、，c) CH2-G，d) 四氢吡喃基，和e) 叔丁基。
10. 如权利要求7-9之一所述的化合物，其中G选自包括以下基团 的组中a) 苯基，b) 甲氧基，c) p-甲氧基苯基，d) p-硝基苯基，e) p-氯代苯基，禾口f) 三苯基。
11. 如权利要求9所述的化合物，其中G选自包括以下基团的组中a) 苯基，b) 甲氧基，和c) p-甲氧基苯基。
12. 如权利要求7-11之一所述的化合物，其中Q选自包括以下基团 的组中a) 氢，b) 甲基，c) 苯基，禾口d) 苯氧基甲基。
13. 如权利要求12所述的化合物，其中Q选自包括以下基团的组中a) 甲基，禾口b) 苯基。
14. 如权利要求7-13之一所述的化合物，其中E选自包括以下基团 的组中a) 甲基，b) 叔丁基，c) 甲氧基甲基，禾Pd) 苯基。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中E选自包括以下基团的组中a) 甲基，c)叔丁基，禾口b) 苯基。
16. 如权利要求7-15之一所述的化合物，其中R选自包括以下基团 的组中a) 甲基，b) 乙基，c) 异丙基，d) 叔丁基，e) 苯基，禾口f) 苄基。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中W选自包括以下基团的组中a) 甲基，b) 乙基，c) 异丙基，d) 叔丁基，和e) 苯基。
18. 如权利要求7-17之一所述的化合物，其中W选自包括以下基团 的组中a) 甲氧基，b) 硝基，禾口c) 氯。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中f选自包括以下基团的组中a) 甲氧基，禾nb) 硝基。
20. 如权利要求7-19之一所述的化合物，其由选自包括以下结构的 组中的结构所代表<formula>formula see original document page 10</formula>
21.制备如权利要求l-6或7-20之一所述的化合物、或者其中L是(对-甲基)-苯基的式I化合物的方法，其包括以下步骤a)将式III化合物<formula>formula see original document page 10</formula>用式IV的醛还原地N-垸基化<formula>formula see original document page 11</formula>并随后N-乙酰化，或 b)将式V的苯胺V用式VI的亲电子试剂N-垸基化<formula>formula see original document page 11</formula>、并随后N-乙酰化，或 c)将苯酚4<formula>formula see original document page 11</formula>用式vn的亲电子试剂垸基化,<formula>formula see original document page 12</formula>或d)用式YI的亲电子试剂N-烷基化式VDI的化合物3巾X是a) 石肖基，或b) 氨基，且Z独立地选自包括以下基团的组中-a) R，b) 甲苯磺酰氧基，禾口c) O-A，且其中R和A如权利要求1-3和7-9之一中所定义，且fe独立地选自 包括以下基团的组中a) R，禾口b) 甲苯磺酰氧基，其中R如权利要求1-3之一中所定义。
22.如权利要求21所述的方法，其中Z选自包括以下基团的组中a) 甲磺酰氧基，b) 三氟甲磺酰氧基，c) 九氟丁磺酰氧基，d) 甲苯磺酰氧基，e) 溴，和f) O誦A，其中A如权利要求7-9之一中所定义。
23. 如权利要求22所述的方法，其中Z选自包括以下基团的组中:a) 甲磺酰氧基，b) 三氟甲磺酰氧基，c) 九氟丁磺酰氧基，d) 甲苯磺酰氧基，e) 溴，f) 羟基，g) (叔丁基二甲基)甲硅垸基氧基，h) (三异丙基)甲硅垸基氧基，i) (苯基-甲基)氧基，j) (2-四氢吡喃基)氧基，禾口 k)叔丁基氧基。
24. 如权利要求21-23之一所述的方法，其中R3是 a) R其中R如权利要求1-3之一中所定义。
25. 制备化合物3的方法，其特征为(3)a)在121'C到160"C范围内的温度下使化合物7与18F阴离子反应，并任选地在获得化合物3时加入酸，或者b)在50。C到16(TC范围内的温度下使如权利要求1-6之一所定义的 式I化合物与"F阴离子反应。
26. 如权利要求25所述的方法，其中a) 在12rC到15(TC范围内的温度下使化合物7与18F阴离子反应， 并任选地在获得化合物3时加入至少一种浓度在0.5N-6N范围内的无机 酸，或者b) 在75t到15(TC范围内的温度下使式I化合物与"F阴离子反应。
27. 如权利要求25-26之一所述的方法，其中a) 在12rC到14(TC范围内的温度下使化合物7与18F阴离子反应， 并任选地在获得化合物3时加入至少一种浓度在2N-6N范围内的无机 酸，或者b) 在85"C到14(TC范围内的温度下使式I化合物与"F阴离子反应。
28. 如权利要求25-27之一所述的方法，其特征在于在a)和b) 各反应中，与18F阴离子的反应在1至60分钟、优选5至50分钟、更 优选10至40分钟范围内的期间实施。
29. 包含式I化合物、优选如权利要求1-6之一中所定义的式I化合 物和药物学可接受的载体或稀释剂的组合物。
30. 药盒，其包括含有式I化合物、优选如权利要求l-6之一中所定义的式I化合物的密封小瓶，其中更优选地，所述密封小瓶含有预定量 的所述化合物。
31. 如权利要求l-6之一中所定义的式I化合物作为药物的应用。
32. 如权利要求l-6之一中所定义的式I化合物在制备诊断造影剂中 的应用。
33. 如权利要求32所述的应用，其中所述的诊断造影剂用于使中枢 神经系统疾病成像。
全文摘要
本发明涉及苯基氧基苯胺衍生物、其制备方法及其应用。
文档编号C07C233/88GK101535241SQ200780040876
公开日2009年9月16日 申请日期2007年7月6日 优先权日2006年9月4日
发明者A·罗特尔, L·莱曼 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司