苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途的制作方法

专利名称：苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有拮抗CCR5活性的苯并环庚烯类衍生物或其可药 用盐、它们的制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化 合物用于制备治疗或预防HIV感染的疾病或其它与其CCR5拮抗作用有 关的疾病的药物的用途。
AIDS )是由HIV引起的疾病。目前临床所用的抗AIDS药物不仅毒性大、 并发症多，而且患者体内还会产生抗药性，所以仍然需要发现更安全， 更有效的途径来控制该病毒。
已经有报道CCR5是HIV进入细胞所需的受体，在HIV感染的建 立和传播中起重要作用(J Immunol, 1998， 160 (8): 4018-4025.) 。 CCR5 属于G蛋白偶联的细胞趋化因子受体，具有七个跨膜区域，表达于外 周血树突状细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞以及参与维持长 期炎症反应的免疫细胞和炎症细胞，其内源性配体有RANTES、 MIP-1 oc、 MIP-1P。当CCR5与其内源性配体结合后，激活G蛋白并最终引 起细胞内钩离子浓度上升及蛋白激酶的活化，表现出白细胞的趋化性 及炎症反应等各种生理功能(J Biol Chem， 1996， 271 (29):17161-17166.)。
体外实验发现，CCR5的三种内源性配体都能通过抑制嗜巨噬细胞 型HIV-1进入细胞从而抑制HIV感染，一些能与CCR5结合及拮抗CCR5 功能的小分子化合物也能在体外非常有效地抑制HIV侵入细胞 (Bioorg Med Chem， 2003， 11 (13): 2663-2676)。
综上所述，抑制CCR5与HIV-1或其天然配体结合的化合物可以
ii用于AIDS和其他与CCR5相关疾病的治疗。

发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有拮抗CCR5活性的化合物，其可用
本发明人已经发现如下所示的通式I的化合物可以用于治疗或预 防HIV感染性疾病。
因此，本发明的第一个方面提供了通式I化合物，其消旋体或旋 光异构体或其可药用盐和溶剂化物，
X为-CH广、-0-、 -NR-,其中的R为H或C「C「烷基、-S-，所述
硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；
Rl为任选取代的d-a-烷基；d-C6-烷氧基；d-C6烷硫基；任选 取代的5~6元环；
n为0~ 3的整数；
A为5 ~ 6元环，该环任选被羟基、d-。烷基、d-C6烷氧基、C广(V" 烷硫基、Cw卣代烷基、氨基、卣素、硝基或氰基所取代；
B为-CH广、-0-、 -NR-，其中的R为H或C「d。-烷基，且其中的 氮原子任选形成季铵盐、-S-，所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺 酰基；
R2和R3各自独立地选自氢；任选取代的d-C6-烷基；或者R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个5~6元环，该环任选被羟基、
C「C6烷基、d-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C「C6-烷硫基、C卜6卤代烷基、
氨基、卣素、硝基、氰基所取代。
本发明笫二个方面涉及通式I化合物或其可药用盐的制备方法。疾病。
其中:
12本发明第三个方面涉及含有至少一种通式I化合物或其可药用盐 以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明第四个方面涉及上述通式I化合物或其可药用盐用于制备
治疗或预防HIV感染的疾病或其它与其CCR5拮抗作用有关的疾病的药 物的用途。
本发明第五个方面涉及治疗或预防HIV和其它与CCR5活性相关的 疾病或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的权利要求 l-3中任一项的本发明化合物及其所有可能的异构体、前药、可药用 盐、溶剂合物或水合物。
本文使用的术语"d-C6烷基"，不管是其自身还是作为其它更大 基团如d-Ce烷氧基、d-Ce烷硫基的一部分，均指直链或支链的含有 l-6个碳原子的原子团，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
本文使用的术语"d-Cr烷氧基"是指"d-C6-烷基-0-",烷氧 基的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语C6-烷硫基"是指"C广C6-烷基-S-"，烷基 的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 异丁基和叔丁基等。
本文使用的术语"d-C6卣代烷基"是指其中l个或多个氢被卤素 原子取代的d-。烷基。
本文使用的术语"5~6元环"的例子包括但不限于6元芳环，例 如苯；5~6元脂肪烃，例如环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊 二烯、环己二烯等；含有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原 子的5~6元芳杂环，例如吹喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、喁 唑、异噻唑、异喁唑、四唑、吡啶、吡噪、嘧咬、歧"秦、三唑等；含 有1~4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5~6元非芳杂环， 例如四氢吹喃、四氢噢吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、吡咯烷、吡咯啉、 咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌唤、噍噢、喁二漆、噻嗪、噻二嗪、吗啉、疏代吗啉、吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃等。其中， 苯、呋喃、逸吩、吡咬、环戊烷、环己烷、吡咯烷、艰咬、哌溱、吗 啉、硫代吗啉、四氢吡喃是优选的。
除了已经特别指明的取代之外，本文其余处使用的术语"任选取 代"中"取代基"的例子包括但不限于卣素、三氟甲基、硝基、氰基、 d-"烷基、羟基、巯基(其中的硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺 酰基)、氨基、酰基、酯化羧基、芳基、杂芳基。
本文使用的术语"卤素(卤代)，，是指氟(氟代)、氯(氯代)、 溴(溴代)或碘(碘代)。
本文使用的术语"芳基"指5-14元的取代的或非取代的芳环系统， 或可能包含稠合的双环或三环的芳环系统，包括但不限于苯基和萘基。
本文使用的术语"杂芳基"指含有1 ~ 4个选自氧原子、硫原子和 氮原子等杂原子的5-14元取代或非取代的芳环系统，也可能包含稠合 的双环或三环的芳环系统。
根据本发明的一个优选实施方式，本发明涉及通式I化合物
其中
X为-CH广，-0-；
Rl为甲基取代的苯基；
a为苯基或取代的苯基，取代基选自曱基和曱氧基；
B为-CU-ri 为 0~ 3 的整数；
R2和R3各自独立地选自甲基、乙基和异丙基；或者R2和R3与 其所连接的氮原子共同形成一个5 6元环，包括但不限于吗啉、吡咯 烷、哌啶，并且该环任选被吲哚环或被羟基、囟素取代的吲哚环所取代。
根据本发明一个优选的实施方式，本发明通式I化合物具有如下
通式la:
其中
X为-CH2-、 -O-、 -NR-，其中的R为H或d-C「烷基、-S-,所述 硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；
Rl为任选取代的C「C「烷基；d-C「烷氧基；C「C6烷硫基；任选 取代的5~6元环；
n为0~ 3的整数；
R2和R3各自独立地选自氬；任选取代的C「C6-烷基；或者R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个5~6元环，该环任选被羟基、 d-C6烷基、d-a烷氧基、芳基、杂芳基、C广C广烷硫基、Cw卤代烷基、 氨基、卣素、硝基、氰基所取代；
R4为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-Cr 烷基、羟基、d-C广烷氧基、巯基、d-C广烷硫基(其中硫原子可任选 被氧化成亚磺酰基或磺酰基)、任选取代的氨基、任选取代的酰基、 任选取代的酯化羧基和任选取代的芳基。
根据本发明另一个优选的实施方式，本发明通式I化合物具有如 下通式Ib:lb
其中
X为-CH2-、 -0-、 -NR-，其中的R为H或C广C6-烷基、-S-，所述 硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；
Rl为任选取代的d-C6-烷基；d-C广烷氧基；d-"烷硫基；任选 取代的5~6元环；
C为任选取代的苯环；
D为6元含氮杂环，该环任选含有另外一或两个独立选自N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、C「Ce烷基、d-a烷氧基、芳基、杂芳基、 d-C6-烷硫基、C卜6卣代烷基、氨基、囟素、硝基、氰基取代；
R7为氢；离素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-C6 烷基、羟基、d-Ce烷氧基、巯基、d-。烷硫基，其中硫原子可任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基；
R8为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-C6 烷基、羟基、C广C6烷氧基、巯基、d-C6烷硫基，其中硫原子可任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基。
按照另一方面，本发明提供了一类可用于制备本文所述的CCR5 拮抗剂的中间体。这类中间体的通式如下n m iv
其中
X为-CH广、-0-、 -NR-，其中的R为H或d-Cr烷基、-S-，所述 硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；
Rl为任选取代的d-C广烷基；d-C6-烷氧基；d-C6烷疏基；任选 取代的5~6元环；
n为0~3的整数；
R2和R3各自独立地选自氢；任选取代的d-C6-烷基；或者R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个5~6元环，该环任选被鞋基、 C广C6烷基、d-Ce烷氧基、芳基、杂芳基、d-C6-烷硫基、Cw卤代烷基、
氨基、卣素、硝基、氰基所取代；
R4为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的烷基、 羟基、烷氧基、巯基、烷硫基(其中硫原子可任选被氧化成亚磺酰基 或磺酰基)、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取代的酯化羧 基、任选取代的芳基等；
R7为氢；齒素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-Q 烷基、羟基、C广"烷氧基、巯基、d-C6烷硫基，其中硫原子可任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基；
R8为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-Q 烷基、羟基、d-Ce烷氧基、巯基、C广Ce烷硫基，其中硫原子可任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基。
C为任选取代的苯环；
D为6元含氮杂环，该环任选含有另外一或两个独立选自N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、C「Ce烷基、d-C6烷氧基、芳基、杂芳基、
17C广C6-烷硫基、d—6卣代烷基、氨基、S素、硝基、氰基取代。
本发明优选的化合物选自
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8, 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3-[2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
18N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8, 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N一 [4- [4一 (5一羟基-311一丐|咮-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-
甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [ 3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基] -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基] -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基〗 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基] -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [ 3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氪-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2- (4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；
-3-(4-曱基苯基)-7,8 二氢 -3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -3-(4-甲基苯基)-7,8 二氢
20N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7, 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [4- [4- (5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7，8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
N- [4- [4- (3H-吲咮-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯 基)- 7，8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；
及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
本发明还涉及如通式I所示化合物的合适的可药用的盐、溶剂合 物或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I化合物的季 铵盐或与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的 盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石 酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、曱磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。 其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制 备用作中间体的盐，以获得本发明化合物或其可药用盐。
本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶， 在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的 溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包 含可变量水的化合物。
本发明还涉及通式I化合物的各种异构体。本发明中部分化合物 可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在 形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的 手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常 规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式I化合 物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少 60%的纯度，更合适的75%,更好的85%， 最好至少98%的纯度(％ 是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用来用于药物组合物中
21更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1%，更适合的5%，更好的 至少10%的如通式I所示的化合物或其可药用的衍生物。
另一方面，本发明涉及制备通式I化合物的合成方法。通式I的 化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法 制备。如果原料不能购得，本文提供它们的制备方法，或它们可以通 过文献报道的方法制备。
根据本发明，上述通式I化合物或其可药用盐或溶剂化物可用以 下方法制备，下面分别以亚类结构描述。
通式Ia化合物的制备方法如下，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具 有如前所迷的定义
1) 原料1与R1-烷基化试剂反应，生成Rl取代的四氢苯并环庚 烯-5-酮(通式2)。
a. 当X是亚甲基时，用溴苯与戊二酸单酯酰氯在路易斯酸作用下 发生付克酰基化反应，生成4-对溴苯甲基丁酸酯。再经过水解、还原 羰基及环合生成中间体1。
b. 当X为氧时，用对溴苯酚直接与4-溴丁酸酯在碱作用下反应， 生成4-对溴苯氧基丁酸酯，再经过水解、还原羰基及环合生成中间体 1。
1 2 2)将步骤一得到的式2的化合物进行亲核取代，在酮羰基邻位引
入甲氧羰基，接着还原酮羰基为羟基，再经消除和水解得到通式n的
中间体；
II
3)将起始原料3与起始原料4的盐酸盐在碱作用下反应，生成的硝基化合物经过还原，得到通式m的中间体。<formula>formula see original document page 23</formula>
4)将中间体n羧基转化为酰氯，再与中间体m反应，得到ia类化 合物。
通式Ia化合物的合成反应方案详见下列反应路线，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如上所述的定义 反应步骤一
9
a. 当X为亚甲基时
将溴苯与三氯化铝置于三颈瓶中，水浴下緩慢滴加戊二酸单甲酯 酰氯，滴加完毕后室温反应2~4小时。将反应混合物倾倒入盐酸与冰 的混合物中，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溴苯，得到的黄色 油状物溶于四氢吹喃，再加入水和氢氧化锂溶液，室温搅拌1 ~ 3小时。 旋干四氢吹喃，加入水稀释，用乙酸乙酯提取水相，有机相弃去。水 溶液用盐酸调节PH值至酸性，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋千，得到的白色固体溶于 三氟乙酸，氮气保护下滴加三乙基硅烷，30 70X:下反应40~60小时。 反应旋干溶剂，得到的固体用氢氧化钠溶液溶解，用乙醚洗，弃去有 机相。水相用盐酸酸化，用乙酸乙酯提取水相。合并有机相，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，乙醚重结晶，得到白色固体 9。b.当x是氧原子时
将对溴苯酚与4-溴丁酸乙酯溶于DMF,在碳酸钾作用下室温搅拌 过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的油状物溶于甲醇，再 加入氢氧化钠溶液，回流半小时。旋干曱醇，所得产物用水溶解，用 乙醚洗，弃去有机相。再用盐酸酸化所得水溶液，再用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得到白色固体 9。本法中X所表示的氧原子可以用硫原子替换。
反应步骤二
将白色固体9与多聚磷酸混合，80~ 120C加热10~ 16小时。反 应液倒入水水混合物中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。浓缩后柱分 离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到黄色油状物1，将1与Rl-苯硼酸混合，加入乙醇、碳酸钾水溶液、甲苯，氮气保护下室温搅拌 20~60分钟。向反应体系中加入四(三苯基膦钯)催化，氮气保护回 流过夜。产物分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，浓缩 后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体2.
反应步骤三
<formula>formula see original document page 24</formula>
将碳酸二甲酯、氢化钠与无水二氧六环混合，加热回流后，滴加
入2的无水二氧六环溶液，回流两小时。用盐酸中和，分离有;f几相， 水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠千燥，旋干。得到的白色固体溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，-8~ -20t:下加入硼氢化钠，氮气保护下-5~-10匸搅拌过夜。反应完毕后 加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相， 浓缩后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体IO。反应步骤四(可以分别独立由下述a和b两种方法来实现)
COOCH、
a. 将IO溶于甲醇和乙醚的混合溶剂，加入氢氧化钠溶液，室温 搅拌半小时。将反应混合物旋干，加入水溶解，用乙醚提取水相，有 机相弃去。用盐酸酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干过滤，得到的白色固体溶于盐酸 和二甘醇二甲醚，80~ 120t:加热30~ 60分钟，旋出大部分溶剂，剩
余液体倒入水水混合物中，过滤，得到中间体n。
b. 将10溶于无水四氢呋喃，加入三乙胺并冷却到5~ - 5"C, 滴加入甲磺酰氯，室温反应3 8小时。再加入DBU，室温反应过夜。 向反应体系中加入水和乙酸乙酯，分离并用乙酸乙酯提取水相，合并 有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到产物 溶于甲醇与四氢呋喃的混合溶剂，加入氢氧化钠溶液，室温搅拌过夜。
将反应混合物旋干，加入水溶解，用乙醚提取水相，有机相弃去。用 盐酸酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，
无水硫酸钠干燥，旋干过滤，得到中间体n。
反应步骤五
2
"' l」nl ——一 z I "T "n —R3"_Y "T ^ 、R3
R3 l丄 1丄
3 4 " III
将起始原料3与碳酸钾溶于水和丙酮的混合溶剂中，加入原料4 的盐酸盐，回流8~16小时。反应混合物浓缩后，用盐酸酸化，并用 乙酸乙酯洗涤，有机相弃去。水相用碳酸钾饱和溶液碱化，再用乙酸 乙酯萃取，合并有机相，浓缩后柱分离(洗脱剂二氯曱烷/甲醇系统), 得到黄色油状物ll。将ll溶于乙醇，加入钯碳，在40 60。C下滴加 水合肼，回流20分钟到1小时，冷却过滤钯碳，浓缩得到中间体m。
反应步骤六
o
H
o
o
〔
o
N2
02
25<formula>formula see original document page 26</formula>
将中间体n溶于无水四氢吹喃，加入催化量DMF，水浴下滴加草 室温搅拌1.5~3小时，将反应液旋干后溶于无水四氢呋喃，冰
浴下滴加到中间体in与三乙胺的无水四氢呋喃溶液中，氮气保护下室 温反应过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，
合并有机相，浓缩后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇系统)，得到化 合物Ia。
通式Ib类化合物的制备方法如下，其中R1、 R7、 R8、 X、 C、 D,
具有如前所述的定义
1 )中间体II的合成方法如前Ia类化合物中所述。
2)将起始原料5与原料6在碱作用下生成中间7，经过还原、
再与对硝基节溴反应后，得到中间体8，还原硝基得到中间体IV。
<formula>formula see original document page 26</formula>
8 IV 3)将中间体II的羧基转化为酰氯，再与中间体IV反应，得到Ib 类化合物。对通式Ib化合物中的R7和R8可以按照本领域已知的方法 进行官能团转化。通式Ib类化合物的合成反应方案详见下列反应路线，其中步骤一 到步骤四同前述Ia类化合物中间体n的合成反应路线，Rl、 R7、 R8、 X、 C、 D、具有如前所述的定义
反应步骤五
将起始原料5与甲醇混合，加入甲醇钠溶液，再加入反应物6， 回流12~20小时。反应液冷却后用二氯甲烷和甲醇稀释，并用水醋酸 调节PH值到5以下，浓缩反应液，加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并 有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，得到的固体 和钯碳放入甲醇中，在氮气保护下一次性加入无水甲酸铵，加热回流， 过滤，旋千，得到中间体12。
反应步骤六
将中间体12、对硝基千溴、三乙胺溶于丙酮中，回流40 80分 钟。向冷却后的反应液中加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙 酸乙酯萃取，合并有才几相，浓缩后柱分离(洗脱剂石油醚/丙酮系统)， 得到的中间体8溶于四氢呋喃，滴加二氯化锡的浓盐酸溶液，室温搅 拌40~80分钟。向反应体系中加入四氢呋喃和水，再用氢氧化钠溶液 碱化。分离有机相，水相用四氢呋喃萃取，合并有机相，浓缩后柱分 离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇系统)，得到中间体IV。
反应步骤七
27将中间体n溶于无水四氯吹喃，加入催化量DMF，水浴下滴加草 酰氯，室温搅拌1.5~3小时，将反应液旋干后溶于无水四氢呋喃，冰
浴下滴加到中间体m与三乙胺的无水四氢呋喃溶液中，氮气保护下室 温反应过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机相，用乙酸乙酯提取水相，
合并有机相，浓缩后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇系统)，得到化 合物Ib。对通式Ib化合物中的R5和R6可以按照本领域已知的方法 进行官能团转化。
通式I化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个， 最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用 固相合成方法。
关于制备通式I化合物更详尽的信息见实施例。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代 谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是 本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式(I)的化 合物。例如，在"Design Of Prodrugs" ， H Bund Saard， Elsevier 编辑，1985中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其可药用盐 或溶剂化物的形式使用。式I化合物的可药用盐包括与药学上可接受 的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸 力口成盐。
另一方面，本发明涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体、 前药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于生产药物的用途，所述药物
28用于治疗和预防哺乳动物的与CCR5活性相关的疾病。所述疾病包括但 不局限于如下疾病AIDS、关节炎、类风湿性关节炎、炎症性肠病、 特应性皮炎、牛皮癣、津喘、多发性硬化、实体器官移植排斥、移植 物抗宿主病、阿尔茨海默氏病、局部过敏、动脉硬化、肉状瘤症、慢 性梗阻性肺病、肾炎(肾病)、糖尿病、结节病、纤维变性、动脉粥 样硬化等。
另一方面，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使 用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以 药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或 其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用栽体或稀释剂结合制成适 当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混 合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通 式I的化合物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或 水合物以及至少一种可药用的载体。
所述的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝， 卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸， 山梨酸郜，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白，磷酸氬二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化 硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤 维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。载体在药物組合物中的含量可 以是1重量°/广98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部 麻醉剂，防腐剂，緩沖剂等可直接溶于载体中。
本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任选方式施与口 服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道 给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注 射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜 内或静脉内用药方式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药 用盐或水合物和一种或多种适宜的可药用栽体。其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径的需要制备 成各种剂型。
本发明化合物可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油 悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏 溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮 介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给 药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体 类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶嚢、滴 丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、 冻千粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶嚢可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶， 山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米 淀粉，磷酸钩，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚 乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂 醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂， 也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以 包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆， 凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油
脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水栽 体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇； 防腐剂，如对羟基苯曱酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂 或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。 对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载 体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中 也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤 消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软骨，洗剂， 或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其
中软骨制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林， 白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和 霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯， 吐温6Q,十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1%,或更合适的 重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好 包含50-500毫克活性成分。
必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性 质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部 条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须 认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量， 可用本领域内 〃>知的方法确定。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多 因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化 合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医 师的主观判断。优选的使用剂量介于0. 01 100mg/kg体重/天，其中 最优剂量在5mg/kg-10mg/kg体重/天。
具体实施例方式
下述的实施例将进一步说明本发明，但这些实施例不构成对本发 明的任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。化合物^-NMR 光镨由Bruker ARX 400型核磁4义测定。FAB质^普由Zabspect高分辨 磁质谱仪(分辨率iooo)测定。
实施例1: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基 苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
31a. 4-(4-溴苯曱酰基)丁酸曱酯
将溴苯(150ml)与三氯化铝(0. 3mo1 )置于250ml三颈瓶中，冰浴 下緩慢滴加戊二酸单甲酯酰氯(0. 14mol )，室温反应3. 5小时，将反 应混合物倾倒入盐酸与水的混合物中，分离有机相。水相用乙酸乙酯 提取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤， 减压蒸去大部分溴苯，得到黄色油状物39. lg，收率98%。不纯化，直
接用于下一步的反应。
b. 4-(4-溴苯甲酰基)丁酸
将上面步骤a得到的黄色油状物(0. 12mol )置于2000ml圆底烧 瓶中，加入lmol/L的氬氧化锂溶液(200ml )，水(200ml )，四氢呋 喃(500ml )，室温搅拌1. 5小时。旋干四氢呋喃，加入500ml水稀释， 用乙酸乙酯提取水相，有机相弃去。用lmol/L盐酸调节PH值至5以 下，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸 镁干燥，过滤，旋干，得到白色固体28. 3g，收率87%。 mp99-10ir。 ^-NMR ( DMS0-^， 40謹z) : 5 1. 78-1. 85 (2H， m) , 2. 28—2. 32 (2H， m)， 3. 03-3. 10(2H, m) ， 7. 72-7.76 (2H， m) ， 7. 87-7. 91 (2H， m)， 12.51(1H, s)。
c. 4-溴苯戊酸
将上边步骤b所述方法制备的白色固体(0. 06mol)溶于三氟乙酸 (32.4ml)中，氮气保护下滴加三乙基硅烷(0. 15mol) ，55t:下反应 48小时，旋干溶剂，得到固体用lmol/L氢氧化钠溶液溶解，用乙醚 洗，有机相弃去。水相用lmol/L盐酸酸化，用乙酸乙酯提取水相，合 并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁千燥，旋干，如有必要 可用乙醚重结晶一次。得到白色固体11.4g。收率74%。 mp 90-93匸。 1H-NMR (CDC13, 400MHz): 5 1. 62-1. 69 (4H， m) ， 2. 34-2. 41 (2H， m) ， 2. 55-2. 62 (2H， m) ， 7. 05 (2H， d, J=8. 4Hz) ， 7. 40 (2H， d， J=8. 4Hz)。d. 3-溴-6， 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮将上边步骤c所述方法制备的白色固体(0. 033mol)与多聚磷酸
200g置于500ml圓底烧瓶内，IOOC加热12小时。反应液倒入冰水混合物中，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。有机相依次用lmol/L氢氧化钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干。产物柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到黄色油状物5. 3g。收率67。/。。'H-NMR(CDCl" 400MHz): 5 1. 81-1. 87 (4H， m) ， 2. 71-2. 73 (2H，m)， 2. 74-2. 88 (2H， m) ， 7.08(1H， d， /=8. 1Hz)， 7.52(1H， dd， /=2. 2，8. lHz)， 7. 84(1H， d， /-2. 2Hz)。
e. 3-(4-甲基苯基)-6, 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮将上边步骤d得到的黄色油状物(0，016mol)与4-甲基苯硼酸
(0. 018mol)置于250ml三颈瓶中，加入乙醇(26ml ) ， 2mol/L碳酸钾水溶液(26ml)，甲苯(80ml)。室温氮气保护下搅拌30分钟后，加入四(三苯基膦)钯(0. 63mmo1)，氮气保护回流过夜。分离有机相，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干，产物柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体3. 9g，收率98%。 mp 62-64"C。力-NMR ( CDC1" 400MHz):
5 1.85-1.91 (4H, m)， 2.39(3H， s) ， 2.76(2H, m) ， 2.95(2H， m)，7.23-7.25 (3H， m), 7.50 (2H, d， /=8. 0Hz) ， 7，63(1H， dd， /=2. 0，8. 0Hz), 7. 96(1H， d， /=2. 0Hz)。
f. 3-(4-甲基苯基)-6, 7， 8, 9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮-6-曱酸
曱酯
将碳酸二甲酯(0. 03mol )与60%氢化钠(0. 03mol )置于100ml三颈瓶中，加入干燥的无水二氧六环(27ml)。加热回流后，将上边步骤e得到的白色固体(0. 015mol )溶于无水二氧六环(4ml ),氮气保护下滴加倒三颈瓶中，回流两小时。用4mol/L盐酸中和，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干，产物可用丙酮与石油醚的混合溶剂重结晶，得到白色固体4.4g，收率96%。 mp 73-74X:。 1H-NMR (CDC13， 40國z):
335 2. 04-2. 17(4H， m) , 2.39(3H, s) ， 2.66(2H， m) , 2. 98(1H， m)，3. 85(3H， s)， 7. 24-7. 26 (3H， m) ， 7. 49-7. 85 (4H， m)。
g. 3-(4-甲基苯基)-5-羟基-6， 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-甲酸曱酯
将上边步骤f得到的白色固体(0. 013mol )溶于四氢呋喃(20ml )和水(2ml )的混合溶剂中，-15"€加入硼氢化钠(0. 84g， 0. 022mol ),氮气保护下-15X: ~-5n搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，依次用lmol/L盐酸，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋干。得到白色固体3.7g,收率91%。 mp104-107。C。 1H-NMR(CDC13, 400MHz): 5 1. 98-2. 04 (4H， m) ， 2. 38 (3H，s) ， 2. 69-2. 83 (3H， m) ， 3. 02—3. 25 (1H， m) ， 3. 74 (3H， s) ， 7. 12-7. 24 (3H，m), 7. 37-7.87 (4H， m)。
h. 3-(4-曱基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酸甲酯将上边步骤g得到的白色固体(7. 7mmo1)溶于无水四氢呋喃
(27ml)，加入三乙胺(23. lmmol ),冷却到0t:，滴加甲磺酰氯(11.6mmo1)，室温反应6小时。向反应液中加入DBU ( 9mmo1 )，室温反应过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，产物柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体2. 2g,收率97%。mp 126-127X:。lH-NMR( DMS0-d6， 40画z ):5 1.95-2. 02 (4H ， m) ， 2, 33(3H ， s) ， 2. 62-2. 80 (2H ，m)， 3. 61-3. 99(1H ， m) ， 4. 86-5. 12 (1H ， m) ， 5. 44-5. 73 (1H ， br)，7. 14-7. 23(3H， m) ， 7. 47-7. 88 (4H， m), 12. 51(1H, s)。
i. 3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸将上边步骤h得到的白色固体(7. 32mmo1)置于250ml圆底烧瓶
中，加入lN氢氧化钠溶液(40ml),曱醇(20ml)，四氢呋喃(40ml)，室温搅拌过夜。反应液旋干，加入水稀释并用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯提取，水相弃去，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸镁千燥，过滤，旋干，所得到产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体1.8g，收率89%。 mp 184-187i:。 ^-NMR ( DMS0-&， 400MHz):5 1. 92-1. 98 (2H， m) ， 2. 34(3H， s) ， 2. 56(2H， m) ， 2. 80-2. 82 (2H，m)， 7. 25-7. 28 (3H， m) ， 7. 50-7. 72 (5H， m) ， 12. 51(1H， s)。
j. 二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
将起始原料2-甲基-5-硝基苯酚(0. (J048mo1 )与碳酸钾(0. Olmol )混合后，溶于丙酮(33. 3ml)与水(10ml )的混合溶剂中，加入N， N-二乙基乙胺盐酸盐，(0. Olmol)，加热回流10小时。将反应混合物浓缩，用2mol/L盐酸酸化，所得溶液用乙酸乙酯洗，弃去有机相。水相用饱和碳酸钾溶液碱化，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤旋千，所得产物浓缩柱分离(洗脱剂二氯甲烷/曱醇系统)，得到黄色油状物1克。收率70%。 MS[M]+=252. 3 m/e。
k. 3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
将上边步骤j中得到的黄色油状物(0. 9mmo1 )溶于乙醇(Uml )，加入10%钯碳(0. 03g)，加热，60r以下加入85%水合肼(3. 6mmo1 )，加热回流半小时。反应液冷却，硅藻土过滤，所得滤液旋干，得到无色油状物O. 19g，产率95%。 MS[M]+=222. 3 m/e。
1. N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-曱基苯基)-8, 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
将上边步骤i得到的白色固体(0. 48mmo1 )溶于无水四氢呋喃(2ml)，加入催化量的DMF,冰浴下緩慢滴加草酰氯(1.44mmo1),滴加完毕后室温搅拌两小时。旋干反应液，产物溶于无水四氢呋喃(2ml)，水浴下滴加到步骤k得到的油状物(0. 53mmo1)和三乙胺(1. 65mmo1 )的无水四氢呋喃溶液中，氮气保护下室温反应过夜。反应完毕加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。浓缩后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/石油醚系统)，得到标题化合物，呈淡黄色固体。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.23(t，6H)， 1. 97-2. 00 (m， 2H) , 2.11 (s， 3H) ， 2.30 (s， 3H) ， 2. 58(t，2H), 2.78-2.81(m， 2H) ， 3.20 (m， 4H) ， 3.52 (m， 2H) , 4.27 (br，2H) ， 7. 06—7.64 (m， 11H) ， 10. 00(s， 1H) ; FAB-MS (m/z) : 483. 3 [M+ H]+。
实施例2: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
a. 二异丙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二异丙基乙胺盐酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=280. 4 m/e。
b. 3-(2-二异丙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法，将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用上边步骤a得到的二异丙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替换，得到无色油状物。MS[M]+=250. 4 m/e。
c. N-[3-(2-二异丙氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二异丙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 1.04-1.06 (d, 12H) ， 2.13-2. 20(m, 5H) ， 2.39 (s ， 3H)，2. 68-2. 72 (t， 2H) ， 2. 85-2. 89 (m， 4H) , 3. 06-3. 10 (m, 2H) ， 3. 92-3. 96(t， 2H)， 6. 91-7.52(m， 11H) , 7. 65(br， 1H); FAB-MS (m/z): 511. 4 [M+ H]+。
实施例3: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备a. 二甲基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基〗胺
釆用实施例1中制备二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二甲基乙胺盐酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=224. 3 m/e
b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法，将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用上边步骤a得到的二甲基-[2- (2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替换，得到无色油状物。MS[M]+=194. 3 m/e
c. N- [3- (2-二曱基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二曱胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 13-2. 20(m, 5H), 2. 38-2.40 (d， 9H) ， 2.68-2.72 (t, 2H)，2. 79-2. 83 (t， 2H) ， 2. 86-2. 89 (t， 2H) ， 4.11-4. 15 (t, 2H)，6. 87-7. 52 (m， 11H) , 7, 70(br, 1H); FAB-MS (m/z): 455. 3 [M + H]+。
实施例4: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 4-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
37的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用4-(2-氯乙 基)吗啉盐酸盐替换，得到黄色固体。MS[M]+=266. 3 m/e。
b. 4-曱基-3-[2-(4-吗啉基)乙氣基]苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的4-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉替换，得 到无色油状物。MS[M]+=236. 3 m/e。
c. N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的4-甲基-3-[2-(4-吗 啉基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 14-2. 19 (m， 5H) ， 2. 40 (s， 3H) ， 2, 67-2. 73 (m， 6H) ， 2. 86-2. 90 (m， 4H)， 3.77(m, 4H) ， 4. 19-4. 22(t， 2H) ， 6. 84-7.52 (m, 11H) ， 7. 64(br， 1H); FAB-MS(m/z): 497. 3 [M+H]+。
实施例5: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱基 苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
a. 1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用1-(2-氯乙 基)哌啶盐酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=264. 3 m/e。
b. 4-甲基-3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的l-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶替换，得
38到无色油状物。MS[M]+-234, 3 m/e。
c. N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氣基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的4-曱基-3-[2-(l-哌 啶基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 1.44-1. 48 (m， 2H) ， 1.59-1. 64 (m， 4H) ， 2.14-2.19(m， 5H)， 2.40 (s, 3H)， 2. 57(m， 4H) ， 2. 69-2. 73 (t， 2H) ， 2.83-2. 88 (m， 4H), 4.15-4. 18 (t， 2H)， 6. 88-7. 53 (m， IIH)， 7. 63(br， 1H); FAB-MS (m/z): 495. 3 [M+H]+。
实施例6: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基 苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二甲基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)丙基]胺
釆用实施例1中制备二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二甲基 丙胺盐酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=238. 3 m/e。
b. 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-曱基苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二曱基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)丙基]胺替换， 得到无色油状物。MS[M]+=208. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二甲基丙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氬-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二曱胺基丙氧基)-4-甲基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 13-2. 17 (m， 5H) ， 2. 22-2. 26 (m, 2H) ， 2. 39 (s， 3H) , 2. 65-2. 72 (m, 8H)， 2. 85-2. 88 (t， 2H) ， 3.01-3. 06 (t， 2H) ， 4. 05-4.09 (t， 2H)， 6. 98-7.53 (m， 11H) ， 8.00(br， 1H); FAB-MS(m/z): 469. 1 [M + H]+。
实施例7: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
a. 1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的N，N-二乙基乙胺盐酸盐用1-(2-氯乙 基)吡咯烷盐酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=250. 3 m/e。
b. 4-甲基-3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)"-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替换， 得到无色油状物。MS[M]+=220.3 m/e。
c. N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的4-甲基-3-[2-(l-吡 咯烷基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13)
5ppm: 1.83-1. 85 (m， 4H) ， 2. 12-2. 20(m， 5H) ， 2.40 (s ， 3H)， 2. 69-2. 73 (m， 6H) ， 2. 86-2. 89 (t， 2H) , 2. 97-3. 01 (t， 2H) ， 4, 17-4. 21
(t， 2H), 6. 92-7. 52 (m, 11H) ， 7.65(br, 1H); FAB-MS (m/z): 481. 3 [M
+ H]+。
40实施例8: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氬-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二乙基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，得到黄色油状物。MS[M]+=238. 3 m/e。
b， 3-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二乙基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替换，得到无色 油状物。MS[M]+=208. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二乙胺基乙氧 基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.06-1. 10 (m， 6H)， 2. 13-2. 16(m， 2H) ， 2.39 (s, 3H) ， 2. 63-2. 71(m， 6H)， 2. 87-2. 92 (m， 4H) ， 4.06-4.10 (t， 2H) , 6. 68-7. 51 (m， 12H), 7.69(br， 1H); FAB-MS(m/z): 469.1 [M+H〗+。
实施例9: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备a. 二异丙基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
釆用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N,N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二异丙基乙胺盐酸盐替换，得 到黄色油状物。MS[M]+=266. 3 m/e。
b. 3-(2-二异丙胺基乙氧基)苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二异丙基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替换，得到无 色油状物。MS[M]+=236. 4 m/e。
c. N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氩-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二异丙胺基乙 氧基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.06-1.09 (d， 12H), 2. 15-2.17(m， 2H) , 2.40 (s, 3H) ， 2. 71(t， 2H) ， 2. 86-2. 88 (m, 4H) , 3. 09 (m， 2H) ， 3. 95-3. 97 (t， 2H) ， 6. 67-7. 52 (m， 12H), 7.66(br， 1H); FAB-MS (m/z): 497.0 [M + H]+。
实施例10: N-[3-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二曱基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二甲基乙胺盐酸盐替换，得到 黄色油状物。MS[M〗+=210. 2 m/e。b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二甲基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替换，得到无色 油状物。MS[M]+=180. 2 m/e。
c. N-[3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8, 9-二 氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二甲胺基乙氧 基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 14-2. 18(m， 2H)， 2.39(s, 9H) ， 2. 71(t， 2H) ， 2. 78-2. 82 (t， 2H), 2. 87(t， 2H) ， 4. 12-4.15(t， 2H) ， 6. 70-7. 52 (m， 12H) ， 7. 67(br， 1H); FAB-MS(m/z): 441. 1[M + H]+。
实施例11: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吗啉
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐替换，得 到黄色固体。MS[M]+=252. 3 m/e。
b. 3-[2- (4-吗啉基)乙氧基]苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吗啉替换，得到无色油 状物。MS[M]+=222. 3 m/e。c. N- [3- [2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二 氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2- (4-吗啉基) 乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 2. 13-2. 19(m, 2H)， 2.40(s， 3H) ， 2. 61 (m, 4H) ， 2. 69-2. 73 (t， 2H)， 2.81-2. 89 (m， 4H) ， 3. 73-3. 77 (t， 4H) ， 4. 14-4. 18(t， 2H), 6.68-7. 51 (m, 12H) ， 7.67(br， 1H); FAB-MS (m/z): 483. 0 [M+H]+。
实施例12: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. l-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌咬
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐替换，得 到黄色油状物。MS[M]+=250. 3 m/e。
b. 3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的l-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌咬替换，得到无色油 状物。MS[M]+=220. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二 氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2- (l-哌啶基) 乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDCU 5 ppm:
441.44-1. 48 (m， 2H)， 1.59-1. 66 (m， 4H) ， 2.13-2.15(m， 2H) ， 2.39(s， 3H) ， 2. 56 (m， 4H) ， 2. 67-2. 72 (t， 2H) ， 2. 81-2. 88 (m， 4H) ， 4. 13-4. 16 (t， 2H)， 6. 67-7. 51(m， 12H), 7. 75(br, 1H); FAB-MS (m/z): 481.0[M + H〗+。
实施例13: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二曱基-[2- (5-硝基苯氧基)丙基]胺
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用N,N-二甲基丙胺盐酸盐替换，得到 黄色油状物。MS[M]+=224. 3 m/e。
b. 3-(2-二曱胺基丙氧基)苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二甲基-[2- (5-硝基苯氧基)丙基]胺替换，得到无色 油状物。MS[M]+=194. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二 氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二甲胺基丙氧 基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2.03-2. 17(m， 4H)， 2. 40(s， 3H) ， 2. 42(s, 6H) ， 2. 66-2. 73 (m, 4H)， 2.86-2.89 (t， 2H)， 4. 02-4. 06 (t, 2H) ， 6. 65-7. 53 (m, 12H) ， 7. 76(br， 1H); FAB-MS(m/z): 455. 1 [M + H]+。实施例14: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-曱基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用l-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐替换， 得到黄色油状物。MS[M]+=236. 3 m/e。
b. 3-[2- ( l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替换，得到无色 油状物。MS[M]+=206. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2-(1-吡咯烷基) 乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.81-1. 85(m， 4H)， 2.14-2. 18 (m， 4H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 68-2. 72 (m, 6H)，2. 85-2.89 (t， 2H), 2. 94-2.97 (t， 2H) ， 4. 15-4. 18(t， 2H)， 6.69—7. 52 (m， 12H)， 7.71(br， 1H); FAB-MS(m/z): 467.0 [M+H]+。
实施例15: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备a. 二乙基-[2-(2-曱氣基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替换，得到黄色油状物。MS[M]+=268. 3 m/e。
b. 3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二乙基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 换，得到无色油状物。MS[M]+=238. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二乙胺基乙氧 基)-4-曱氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-服R (400MHz， DMS0-《) 5 ppm: 0.92-0. 97 (t， 6H) ， 1.95-2. 00 (m， 2H) , 2.30(s， 3H)， 2. 51-2. 58 (m， 6H) ， 2. 75-2. 81 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 3H) ， 3. 90-3. 94 (t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， 11H) , 9. 77(s， 1H) ; FAB-MS (m/z): 499. 3 [M + H]+。
实施例16: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
二异丙基-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
47采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酴替换，并将N， N-二乙基乙胺盐酸盐用N， N-二异丙基乙胺盐酸 盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+-296. 4 m/e。
b. 3-(2-二异丙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二异丙基-[2- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 换，得到无色油状物。MS[M]+=266. 4m/e。
c. N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氣基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二异丙胺基乙 氧基)_-4-曱氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《) 5ppm: 0.98-l.Ol(d， 12H) ， 2. 01-2. 04 (m ， 2H) , 2. 34 (s ， 3H)， 2. 59-2. 63 (t， 2H)， 2.79-2. 85 (m， 4H) , 3. 00-3. 04 (m, 2H) ， 3. 73(s， 3H) ， 3. 79-3.83 (t， 2H) , 6. 89-7. 66 (m， 11H) , 9. 78(s， 1H); FAB-MS(m/z): 527. 4 [M + H]+。
实施例17: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基笨基]-3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二甲基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-曱基-5-硝基苯酚用2-曱氧基-5-硝基苯酚替换，并将N， N-二乙基乙胺盐酸盐用N， N-二甲基乙胺盐酸盐 替换，得到黄色油状物。MS[M]+=240. 3m/e。b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱氧基苯胺
采用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二甲基-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 换，得到无色油状物。MS[M]+=210. 3m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚晞-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二甲胺基乙氧 基)-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， DMSO-A) 5 ppm: 1. 95-2. OO(m， 2H) ， 2. 20(s， 6H) ， 2. 30(s， 3H) ， 2. 55-2. 65 (m， 4H) ， 2. 77-2. 81 (t， 2H) ， 3. 70 (s， 3H) ， 3. 95-3. 99 (t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， IIH)， 9.78(s， 1H); FAB-MS (m/z): 471.3[M + H]+。
实施例18: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
a. 4-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基_5-硝基苯酚替换，并将N， N-二乙基乙胺盐酸盐用4- (2-氯乙基)吗啉盐酸 盐替换，得到黄色固体。MS[M]+=282. 3m/e。
b. 3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的4-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吗啉替换， 得到无色油状物。MS[M]+=252. 3m/e。
49c. N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2-(4-吗啉基)乙 氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-丽R (400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 15-2. 17(m， 2H) ， 2. 40(s， 3H) ， 2. 64-2. 73 (m， 6H)， 2. 88-2. 91 (m， 4H) ， 3. 74-3. 77 (m， 4H) ， 3. 85(s， 3H) ， 4. 20-4. 23 (t， 2H)， 6. 83-7. 52 (m， IIH)， 7. 62(br， 1H); FAB-MS (m/z): 513. 3 [M + H]+。
实施例19: N-[3-[2-(l-哌咬基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 1-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替换，并将N， N-二乙基乙胺盐酸盐用1- (2-氯乙基)哌啶盐酸 盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=280. 3m/e。
b. 3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的1-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶替换， 得到无色油状物。MS[M]+=250. 3m/e。
c. N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氣基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2-(l-哌啶基)乙
50氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-醒R (400MHz， DMSO-&) 5ppm: 1.33-1. 48 (m， 6H) ， 1.95-2. 00 (m， 2H) ， 2.30(s, 3H), 2. 41-2. 47(m, 4H) ， 2. 55-2. 65 (m， 4H) ， 2. 77-2. 81(t， 2H) ， 3. 70(s， 3H) ， 3. 96-4. OO(t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， 11H) ， 9. 78 (s ， 1H); FAB-MS(m/z): 511. 3[M+H]+。
实施例20: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 二曱基-[2- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]胺 采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，将实施例1步骤j中的2-曱基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替换，并将N,N-二乙基乙胺盐酸盐用N，N-二甲基丙胺盐酸盐 替换，得到黄色油状物。MS[M]+=254. 3m/e。
b. 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-甲氧基苯胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的二甲基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]胺替 换，得到无色油状物。MS[M]+-224. 3m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤b中得到的3-(2-二曱胺基丙氧 基)-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 13-2.19(m， 2H) ， 2. 32-2. 39 (m， 5H) ， 2.70-2.88 (m， 10H)， 3. 21-3. 25(t， 2H), 3. 84(s， 3H) ， 4.12-4. 16 (t， 2H) ， 6. 83-7. 56 (m， IIH)， 8. 12(s， 1H); FAB-MS(m/z): 485. 0 [M+H]+。实施例21: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯 基〗-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. l-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷 采用实施例1中制备二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，将实施例1步骤j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替换，并将N，N-二乙基乙胺盐酸盐用l-(2-氯乙基)吡咯烷盐 酸盐替换，得到黄色油状物。MS[M]+=266. 3m/e。
b. 3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基笨胺
釆用实施例1中制备3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 将实施例1步骤k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上边步骤a得到的l-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替换， 得到无色油状物。MS[M]+=236. 3m/e。
c. N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氣基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上边步骤b中得到的3-[2-(l-吡咯烷基) 乙氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.79-1. 83 (m, 4H) ， 2. 13-2. 17(m， 2H) , 2. 40(s， 3H)， 2.65-2. 73 (m， 6H) ， 2.86-3. 00 (m, 4H) , 3. 85(s， 3H) ， 4. 17—4. 22(t, 2H), 6. 82-7. 52 (m， 11H) ， 7.61(br， 1H); FAB-MS (m/z): 497. 4 [M + H〗+。
实施例22: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；a. 4-(4-溴苯氧基)丁酸乙酯
将对溴苯酚(O. 032mmol)和4-溴丁酸乙酯(0. 035mol )溶于DMF (20ml)中，加入碳酸钾(0. 064mol)，室温搅拌过夜。将反应混合 物倾倒入水水混合物中，加入乙酸乙酯，分离有机相。水相用乙酸乙 酯提取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤， 旋干得到无色油状物。MS[M]+-257. l迈/e。
b. 4-(4-溴苯氧基)丁酸
将上面步骤a得到的无色油状物(0. 03mol)溶于甲醇(18ml)， 加入3N氢氧化钠溶液(32ml )，加热回流半小时。旋干甲醇，加入水 稀释，用乙醚提取水相，有机相弃去。水相用盐酸酸化，用乙酸乙酯 萃取，合并萃取液，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤， 旋千，得到白色固体。MS[M]+-259. lm/e。
c. 3-溴-6， 7-二氢-8H-9-氧杂苯并环庚烯-5-酮
采用实施例1中步骤d的制备方法，将步骤d中的4-溴苯戊酸用 上边步骤b中得到的4-(4-溴苯氧基)丁酸替换，得到黄色油状物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2, 20-2. 24 (m, 2H) ， 2.87-2.91(t， 2H)， 4. 21-4.26(t， 2H) ， 6.95-7. 87 (m， 3H)。
d. 3- (4-甲基苯基)-6， 7-二氢-8H-9-氣杂苯并环庚烯-5-酮 釆用实施例1中步骤e的制备方法，将步骤e中的3-溴-6，7，8，9-
四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮用上边步骤c中得到的3-溴-6，7-二氢 -8H-9-氧杂苯并环庚烯-5-酮替换，得到白色固体。1H-NMR "00MHz， CDCU 5ppm: 2.23-2.27 (m， 2H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2.92-2. 96 (t, 2H)， 4. 6-4. 30(t， 2H)， 7.12-8.00 (m， 7H)。
e. 3-(4-曱基苯基)-5， 6， 7， 8-四氢-9-氣杂苯并环庚烯-5-酮-6-甲 酸甲酯
釆用实施例1中步骤f的制备方法，将步骤f中的3-(4-甲基苯基)-6， 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮用上边步骤d中得到的3-(4-曱基苯基)-6， 7-二氢-8H-9-氧杂苯并环庚烯-5-酮替换，得到白色固 体。MS[M]+=310. 4m/e。
f. 3-(4-曱基苯基)-5-羟基-5, 6， 7, 8-四氢-9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸甲酯
采用实施例1中步骤g的制备方法，将步骤g中的3-(4-甲基苯 基)-6， 7， 8， 9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮-6-甲酸甲酯用上边步骤e中 得到的3-(4-甲基苯基)-5， 6， 7， 8-四氢-9-氧杂苯并环庚烯-5-酮-6-甲酸甲酯替换，得到白色固体。MSM+-312. 4m/e。
g. 3- (4-曱基苯基)-5-羟基-5，6，7，8-四氢-9-氧杂苯并环庚烯 -6-曱酸
将上边步骤f得到的白色固体(l.lmmol)置于50ml圆底烧瓶中， 加入lmol/L氢氧化钠溶液(10ml )，甲醇(5ml)，乙醚(4ml),室 温搅拌30分钟。反应混合物旋千，加入水稀释，用乙醚提取水相，有 机相弃去。用lmol/L盐酸调节PH值至5以下，用乙酸乙酯萃取，合 并萃取液，用水和饱和食盐水洗。无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得 到白色固体。MS[M]+=298. 3m/e。
h. 3-(4-甲基苯基)-7,8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酸 将上边步骤g得到的白色固体(1.2mmol)置于10ml圆底烧瓶中，
加入盐酸(lml ) ， 二甘醇二曱醚(5ml ) ， IOOX:加热40分钟。反应 液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗， 无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，所得到产物用乙酸乙酯和石油醚重结 晶，得到白色固体。1H-NMR (400MHz， DMS0-&) 5 ppm: 2. 33(s， 3H)， 2. 86-2.89 (t, 2H)， 4. 23-4. 29 (t， 2H), 7. 01—7. 81 (m， 8H), 12.55(s， 1H)。
i. N- [3- (2-二异丙氨基乙氧基)-4-曱基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8, 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用上边步骤h中得到的3- (4-甲
54基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.25-1. 30 (t， 6H) ， 2. ll(s， 3H)， 2.37(s, 3H)， 3. 06-3. 08 (m， 6H) ， 3. 33(t， 2H) ， 4.31-4. 39 (m， 4H)， 7. 01-7. 60(m， IIH)， 8. 28(br， 1H); FAB-MS (m/z): 485. 2 [M+H]+。
实施例23: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-曱基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3- (2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例2中b步骤得到的 3-(2-二异丙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDCU 5ppm: 1.34-1. 36 (d， 12H) ， 2. 14(s， 3H) ， 2. 38(s， 3H) ， 3. 07-3. 24 (m， 4H) ， 3. 54 (t， 2H) ， 4. 31-4. 39 (m， 4H) ， 7. 02-7. 59 (m， IIH)， 8.25(br， 1H); FAB-MS (m/z): 513.2[M + H]+。
实施例24: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例3中b步骤得到的 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 20 (s， 3H), 2. 38-2. 40 (m， 9H) ， 2. 80-2. 83 (t， 2H)， 3. 06-3. 08 (t, 2H) ， 4. 11-4.14(t， 2H) ， 4.33-4.35 (t， 2H)， 6.87-7.52 (m, IIH)， 7.62(br， 1H); FAB-MS(m/z): 457,l[M + H]+0
实施例25: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7, 8二氢-9-氧杂笨并环庚烯-6-曱酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酸用实施例22步骤h中得到的
3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例4中b步骤得到的
4- 甲基-3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 2. 19(s， 3H) ， 2.39(s， 3H) ， 2.63(m， 4H)， 2, 88-2.87 (t， 2H) ， 3. 05-3. 07 (t ， 2H) ， 3. 73-3. 75(t， 4H)， 4. 15—4. 18(t， 2H)， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6.83-7.58 (m， 11H) ， 7.66(br, 1H); FAB-MS(m/z): 499. 1 [M+H]+。
实施例26: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氩-7H-苯并环庚烯-6-曱酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7, 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例5中b步骤得到的4-甲基-3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-丽R (400MHz， CDC13) 5ppm: 1.53(m， 2H) ， 1. 76-1. 81 (m, 4H) ， 2. 16(s， 3H), 2. 39(s， 3H)， 2. 86(m， 4H) ， 3. 08-3. 12(m, 4H) ， 4. 30-4. 36 (m, 4H)， 7. 03-7. 56 (m， 11H) , 7.88(br， 1H); FAB-MS(m/z): 497. 2 [M + H]+。
实施例27: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例6中b步骤得到的 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-曱基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5ppm: 2.07-2.11(m， 2H) ， 2. 18(s， 3H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 42 (s， 6H) ， 2, 66-2. 71 (t， 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 4. 03-4. 07 (t, 2H) ， 4. 33-4.36 (t, 2H) ， 6. 94-7.54 (m， 11H) ， 7. 78(br， 1H); FAB-MS(m/z): 471. 1[M + H〗+。
实施例28: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-曱基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例7中b步骤得到的 4-甲基-3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.82-1. 85 (m， 4H) ， 2.19(s， 3H)， 2. 39(s， 3H)， 2.73-2.79 (m， 4H) ， 2. 99-3. 06 (m， 4H) ， 4. 16—4. 36 (m， 4H)， 7. 03-7. 64 (m, 11H) ， 7. 77(br， 1H); FAB-MS (m/z): 483. 1 [M + H]+。
实施例29: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基) -7, 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-曱基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例8中b步骤得到的 3-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400匪z， CDC13) 5ppm: 1.07-1. 11 (t， 6H) , 2. 39(s， 3H) ， 2. 65-2. 71(m， 4H)， 2. 90-2. 94 (t， 2H) ， 3. 04-3. 06 (t ， 2H) ， 4. 07-4.11(t， 2H)， 4. 32-4.35 (t， 2H), 6.67-7. 51 (m， 12H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 471. 1[M + H〗+。
实施例30: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲
58基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例9中b步骤得到的3-(2-二异丙胺基乙氧基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.24-1.26 (d, 12H) ， 2. 39 (s ， 3H)，3. 07-3. 38 (m， 6H) ， 4. 23—4. 36 (m， 4H) ， 6. 67-7. 55 (m， 12H) ， 7. 92 (br,1H); FAB-MS(m/z): 499. 1 [M+H]+。
实施例31: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-曱基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例10中b步骤得到的3-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5ppm: 2,36-2. 40 (d, 9H) ， 2. 78-2. 80 (t, 2H)，3.06-3. 08 (t, 2H) ， 4.10-4. 12 (t， 2H) ， 4. 34—4. 36 (t ， 2H)，6. 70-7. 52 (m， 12H), 7.65(br， 1H); FAB-MS(m/z): 443. 0 [M+H]+。
实施例32: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯
59基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用实施例11中b步骤得到的3-[2- (4-吗啉基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 39(t， 3H) ， 2.63-3. 06 (m， 8H) ， 3. 76(t，4H)， 4. 12-4，16(t， 2H)， 4. 34-4. 36 (t， 2H) ， 6.68-7.52 (m, 12H)，7. 63(br， 1H); FAB-MS (m/z): 485. 1 [M + H]+。
实施例33: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3- (4-曱基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例12中b步骤得到的3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz, CDC13) 5ppm: 1.78-2. 20 (m, 6H) ， 2. 38(s， 3H) ， 2. 75(t，2H)， 3. 06-3. 09 (t, 2H) ， 3. 30-3.32 (t, 2H) , 3. 54-3. 57 (t， 2H)，4. 31-4. 34 (t, 2H) , 4. 46-4. 49 (t， 2H) ， 6. 59-7. 61 (m， 12H) ， 8. 36 (br，1H); FAB-MS(m/z): 483. 1 [M + H]+。
实施例34: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备<formula>formula see original document page 60</formula>采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-曱基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例13中b步骤得到的3-(2-二甲胺基丙氧基)苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400匪z， CDC13) 5ppm: 2. 16-2. 21 (m， 2H) ， 2.38(s, 3H) ， 2.61(s，6H)， 2. 92-3. OO(t， 2H) ， 3. 05-3. 08 (t， 2H) ， 4. 01-4，05(t， 2H)，4. 31-4. 34 (t， 2H) ， 6. 62-7. 55 (m， 12H) ， 8. 07 (br, 1H); FAB-MS(m/z):457. 1 [M+H]+。
实施例35: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例14中b步骤得到的3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5ppm: L83(m， 4H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 68 (m， 4H)，2. 92-2. 96 (t， 2H) ， 3. 06-3. 08 (t ， 2H) , 4. 14-4. 17(t， 2H)，4. 33-4. 36 (t， 2H)， 6. 70-7. 52 (m, 12H) ， 7.65(br, 1H); FAB-MS (m/z):469. 0 [M + H]+。
实施例36: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7, 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例15中b步骤得到的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 1.29-1. 34 (t， 6H) ， 2. 38(s， 3H),3. 08—3. 15(m， 6H) ， 3. 33-3. 37 (t， 2H) ， 3. 79(s， 3H) ， 4. 31-4.34(t，2H) , 4.40-4.43 (t， 2H) ， 6. 79-7. 62 (m， 11H) ， 8. 32 (br ， 1H);FAB-MS(m/z): 501.0[M + H]+。
实施例37: N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的3- (4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用实施例16中b步骤得到的3-(2-二异丙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， CDCU 5 ppm: 1.43-1. 52 (m， 12H) ， 2.38(s， 3H)，3. 09-3. 12(t， 2H), 3. 38-3. 40 (m， 2H) , 3. 71-3. 74(m, 2H) , 3. 82(s，3H)， 4. 32-4. 36 (t， 2H) , 4. 60-4. 64 (t， 2H) , 6. 81-7.63(m， IIH)，8.34(br, 1H); FAB-MS (m/z): 529. 1 [M + H]+。实施例38: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用实施例17中b步骤得到 的3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱氧基苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2.39-2.43 (m， 9H) ， 2.86-2. 92 (m, 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 3. 84 (s， 3H) ， 4. 16—4, 22 (t， 2H) ， 4. 34-4. 36 (t， 2H)， 6. 82-7. 54 (m， 11H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 473. 1 [M + H〗+。
实施例39: N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-曱基苯 基)-8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例18中b步骤得到 的3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 2.39(s， 3H) ， 2.66(m， 4H)， 2. 90-2. 93 (t， 2H)， 3. 07—3.09 (t， 2H) ， 3, 76(t， 4H) ， 3. 85(s， 3H)， 4. 20-4. 24 (t， 2H) , 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 83-7. 53 (m, 11H) ， 7. 60(br，1H); FAB-MS (m/z): 515. l[M+H]+。
实施例40: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例19中b步骤得到 的3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.44—1. 46 (m， 2H) ， 1.58-1. 64 (m， 4H)， 2. 39(s, 3H)， 2. 54 (m， 4H) , 2. 83-2. 88 (t， 2H), 3.05-3.08 (t， 2H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 4. 17-4. 21 (t， 2H) ， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 82-7. 53 (m， 11H), 7. 57(br, 1H); FAB-MS(m/z): 512.9[M+H]+。
实施例41: N-[3-[3-二曱基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺的制备
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例20中b步骤得到 的3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 06-2. ll(m， 2H) ， 2. 34(s， 6H)，
642.39(s， 3H)， 2. 57-2.61(t， 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 3. 86(s， 3H)， 4. 07-4.12(t, 2H)， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 83-7. 54 (m， 11H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 487. 2 [M+H〗+。
实施例42: N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯 基]-3-(4-甲基苯基)-7, 8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7, 8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例21中b步骤得到 的3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替换，得到标题化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.95-1. 97 (m， 4H) ， 2. 38(s， 3H)， 3. 06-3. 08 (m， 6H) ， 3. 23-3. 26 (t， 2H) ， 3.81(s， 3H) ， 4. 32-4. 35 (m， 4H), 6, 80-7，60(m， 11H) , 8. 14(br， 1H); FAB-MS (m/z): 499. 1 [M + H]+。
实施例43: N-[4-[4-(5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 5-苄氧基-3- (1-苄基-1,2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚 在5匸以下将5-节氧基吲哚(5mmo1)放入甲醇(10ml )中形成混悬液，氮气保护下加入质量比为25%的甲醇钠甲醇溶液(20ml)， 再加入l-千基哌啶酮(5mmo1)，将此混悬液搅拌回流16小时。反应 液冷却后，向其中加入二氯甲烷(16ml)和甲醇(24ml)稀释，并将 溶液用冰醋酸调节PH至5，浓缩溶液至15ml左右。向浓缩液中加入 水(120ml)，用二氯甲烷萃取，萃取液用水和饱和食盐水洗，旋干。 将得到的产物用乙酸乙酯重结晶得到微黄色固体。1H-NMR (400MHz， DMSO-cQ 5 ppm: 2. 76-2. 92 (m， 2H) ， 3. 27-3. 79 (m， 4H) ， 4. 37-4. 47 (m， 2H), 5. 08(s， 2H)， 6. 09—7. 69 (m， 15H) ， 10. 91(s， 1H) ， 11.26(s， 1H); FAB-MS(m/z): 395.2 [M + H〗+。
b. 3-(4-哌咬基)-lH-吲咮-5-醇
将上边步骤a得到的微黄色固体(lmmol )溶于无水甲醇(7ml )， 在氮气保护下加入同等质量的10%钯碳和无水曱酸铵(5mmo1 )，加热 回流过夜。反应液冷却后加硅藻土过滤，并用氯仿(20ml)洗涤滤出 物，合并有机相，旋干，得到黄色固体。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.82-2. 06 (m， 4H) ， 2. 93—3. 34 (m, 5H) ， 4. 13-4.15(m, 1H)， 6.61-7.15(m， 4H), 8.63(s， 1H) ， 10.59(s, 1H); MS [M〗+=216. 2 m/e。
c. 3-[1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-醇 将上边步骤b得到的黄色固体(0.231mmo1)溶于丙酮(10ml )，
加入对硝基节溴(0. 231mmo1)和三乙胺(0. 462mmo1 )，加热回流1 小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，分离有机相，水相用乙酸乙酯 提取，合并有机相，产物浓缩柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇系统)， 得到黄色固体。将上边步骤a得到的微黄色固体(l咖ol )溶于无水甲 醇(7ml)，在氮气保护下加入同等质量的10%钯碳和无水甲酸铵 (5mmo1 )，加热回流过夜。反应液冷却后加珪藻土过滤，并用氯仿 (20ml)洗涤滤出物，合并有机相，旋干，得到黄色固体。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1. 67-1. 71 (m， 2H) ， 1. 87-1. 91 (m， 2H), 2. 11-2. 19(m， 2H)， 2. 64 (m， 1H) ， 2. 87-2. 91 (m， 2H) ， 3. 64(s， 2H)， 4.13-4. 15 (m， 1H)， 6. 55—8. 23 (m， 8H) ， 8. 56(s， 1H), 10. 46(s, 1H); MS[M]+=351. 3m/e。d. 3-[1- (4-氨基苄基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇 将上边步骤c得到的黄色固体(lmmol)溶于四氢呋喃(lml)，
滴加二氯化锡(3. 22mmo1 )的浓盐酸(2ml )溶液，室温搅拌1小时。 向反应液中加入四氢呋喃(lml )和水(lml ) ， OIC下加入30%碳酸 钾水溶液碱化，等溶液分层后，分离有机相，水相用四氢呋喃提取， 合并有机相。浓缩后柱分离(洗脱剂二氯曱烷/甲醇系统)，得到黄 色固体。MS[M]+=321. 4m/e。
e. N-[4-[4-(5-羟基-3H"引咮-3-基)哌咬-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
釆用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙胺 基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤d中得到的3- [1- (4-氨基千基) -哌 啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇替换，得到标题化合物。1H-NMR (40謹z， DMS0-cQ 5 ppm: 1. 66-1. 72 (m， 2H) ， 1. 86-1. 90 (m， 2H) ， 1. 99—2. 09 (m, 4H)， 2.34(s， 3H)， 2. 61-2. 65(m， 3H) ， 2. 83-2. 93 (m， 4H), 3. 47(s， 2H)， 6.55-7.70 (m, 16H) ， 8. 56(s， 1H) ， 10. OO(s， 1H) ， 10. 46(s， 1H); FAB-MS(m/z): 582. 3 [M + H]+。
实施例44: N-[4-[4-(3H-叼|咮-3-基)哌啶-1-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
a. 3-(1-苄基-1， 2， 3， 6-四氢吡啶-4-基)-lH-吲哚 采用实施例43中步骤a的制备方法，将步骤a中的5-苄氧基吲
哚用吲哚替换，得到黄色固体。MS[M]+=288. 4m/e。
b. 3-(4-哌啶基)-lH-吲哚
采用实施例43中步骤b的制备方法，将步骤b中的5-苄氧基-3-(1-卡基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-lH-吲咮用上面步骤a中得到的 3-(1-苄基-1，2, 3，6-四氢吡啶-4-基)-lH-吲哚替换，得到黄色固体。 MS [M]+-200. 3m/e。
c. 3-[1- (4-硝基苄基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚
釆用实施例43中步骤c的制备方法，将步骤c中的3-(4-哌咬 基)-lH-丐l味-5-醇用上面步骤b中得到的3-(4-哌咬基)-lH-巧|哚替 换，得到黄色固体。1H-訓R (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.67-1. 77 (m， 2H), 1.91-1. 95 (m， 2H) ， 2. 15-2. 21(m， 2H) ， 2. 73-2.80 (m， 1H)， 2. 88-2.91(m， 2H) ， 3.65(s， 2H) ， 6. 94-8. 22 (m， 9H) ， 10.76(s， 1H); MS[M]+=335. 4m/e。
d. 4- [4- (lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-基-甲基]苯胺
釆用实施例43中步骤d的制备方法，将步骤d中的3-[l-(4-硝 基节基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇用上面步骤c中得到的3-[1-(4-硝基千基)-哌啶-4-基]-lH-丐l哚替换，得到黄色固体。FAB-MS(m/z): 306. 0 [M + H]+。
e. N- [4- [4- (3H-p引咮-3-基)哌咬-l-基曱基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(2-二乙胺 基乙氧基)-4-曱基苯胺用上边步骤d中得到的4- [4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-l-基-甲基]苯胺替换，得到标题化合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5ppm: 1.68-1. 74 (m， 2H) ， 1.90-2.15 (m， 6H) , 2. 34(s， 3H), 2. 61-2. 65 (t, 2H) ， 2. 72-2. 94 (m， 5H) ， 3. 49 (s， 2H) ， 6. 92-7. 70 (m， 17H), 9. 98(s， 1H)， 10. 77(s， 1H); FAB-MS (m/z): 566.1 [M + H〗+。
实施例45: N-[4-[4-(5-羟基-3H-p引咮-3-基)哌啶-l-基曱基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺的制备
68采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酸用实施例22步骤h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例43中d步骤得到 的3-[1-(4-氨基千基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇替换，得到标题化 合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.66-1.72 (m， 2H), 1. 86-1. 90 (m， 2H)， 1.99-2. 09 (m, 4H) ， 2. 34(s， 3H) ， 2. 61-2. 65 (m， 1H) , 2. 83-2. 93 (m， 2H) ， 3. 47 (s， 2H) ， 3. 98—4. 11 (m， 2H) , 6. 55-7. 70 (m， 16H)， 8. 56(s， 1H)， 10. OO(s， 1H) , 10. 46(s， 1H); FAB-MS (m/z): 584. 3 [M + H〗+。
实施例46: N-[4-[4-(3H-丐l味-3-基)哌^-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-7, 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；
采用实施例1中步骤1的制备方法，将步骤1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酸用实施例22步骤h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酸替换，并将步骤 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用实施例44中d步骤得到 的4-[4-(lH-丐l咮-3-基)-哌咬-l-基-甲基]苯胺替换，得到标题化合
69物。1H-NMR (400MHz , DMSO-^) 5 ppm : 1. 68-1. 74 (m ， 2H)， 1.90-2. 15 (m， 6H)， 2. 34(s， 3H) ， 2. 72-2. 94 (m， 3H) ， 3. 49(s， 2H)， 3. 98-4. ll(m， 2H)， 6.92-7. 70 (m， 17H) ， 9.98(s, 1H) ， 10.77(s， 1H); FAB-MS(m/z): 568. 1 [M + H]+。
本发明涉及的化合物的HIV-1抑制活性可用如下方法检测
实施例47:本发明化合物的抗HIV活性评价
为了本发明涉及的化合物在TZM-bl细胞中的体外抗HIV-1活性， 将50p 1化合物配制成不同浓度的溶液，用同等体积的病毒林感染(感 染复数为0. 01)， 37r孵化30min。各浓度分别平行实验三组。将此混 合物加入到已在96孔板上用荧光素酶37C预处理过夜的100 yl TZB-bl细胞(1 x 105 )中，37C培养三天。将细胞裂解并用荧光仪(Ultra 386， Tecan， Durham, NC)测定荧光素酶活性。细胞融合的百分比抑制 率的ICs。(半数抑制浓度)值由CalcuSyn软件计算，此软件由 Sloan-Kettering Cancer Center (New York)提供。
实施例48:本发明化合物的细胞毒性评价
在96孔培养板上每个化合物的100 ji 1溶液在一定的浓度加入同 体积的TZM-bl细胞(5 X 107ml)，在37C孵化4天后，加入50|a 1 XTT 溶液(l mg/ml)和0. 02nMPMS。孵化4小时后，用ELISA检测器在450nm 处检测吸收，CC5。(半数有毒浓度)值用Calcusyn软件计算，此软件由 Sloan-Kettering Cancer Center (New York)提供。
部分实施例化合物的HIV-1的体外抗HIV抑制活性(IC5。)以及细 胞毒性(CC50)示于表l。表1
实施例号IC5。 (pM)CC5。 (fiM)
130. 057 ± 0. 0283. 32 ± 0. 35
220. 50 ± 0. 0418. 32 ± 1. 16
322. 23 ± 0. 7439. 52 ± 7. 10
332. 38 ± 0. 506. 38 ± 3. 02
370. 068 ± 0. 0321. 59 ± 0. 51
441. 18 ± 0. 188. 45 ± 0. 6权利要求
1. 通式(I)化合物，其消旋体或旋光异构体或其可药用盐和溶剂化物，其中X为-CH2-、-O-、-NR-，其中的R为H或C1-C6-烷基、-S-，所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；R1为任选取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；C1-C6烷硫基；任选取代的5～6元环；n为0～3的整数；A为5～6元环，该环任选被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-6卤代烷基、氨基、卤素、硝基或氰基所取代；B为-CH2-、-O-、-NR-，其中的R为H或C1-C6-烷基，且其中的氮原子任选形成季铵盐、-S-，所述硫原子任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；R2和R3各自独立地选自氢；任选取代的C1-C6-烷基；或者R2和R3与其所连接的氮原子共同形成一个5～6元环，该环任选被羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-C6-烷硫基、C1-6卤代烷基、氨基、卤素、硝基、氰基所取代。
2.权利要求1的化合物，其具有以下通式I:其中:其中:<formula>formula see original document page 3</formula>Rl为曱基取代的苯基；A为苯基或取代的苯基，取代基选自甲基和甲氧基； B为-CU-ri 为 0~ 3 的整数；R2和R3各自独立地选自甲基、乙基和异丙基；或者R2和R3与 其所连接的氮原子共同形成一个5 6元环，其选自吗啉、吡咯烷、哌 咬，并且该环任选被巧l咮环或被羟基、卣素取代的吲哚环所取代。
3.权利要求1的化合物，其具有以下通式Ia:其中X为-CH广、-0-、 -NR-，其中的R为H或C「C6-烷基、-S-，所述硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；Rl为任选取代的d-a-烷基；C「C「烷氧基；d-C6烷硫基；任选 取代的5~6元环；n为0~ 3的整数；R2和R3各自独立地选自氬；任选取代的d-C「烷基；或者R2和 R3与其所连接的氮原子共同形成一个5~6元环，该环任选被羟基、 C「C6烷基、d-Ce烷氧基、芳基、杂芳基、d-C广烷硫基、Cw卤代烷基、氨基、 素、硝基、氰基所取代；R4为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-Cs-烷基、羟基、d-(V"烷氧基、巯基、d-C6-烷硫基，其中硫原子任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基。
4,权利要求1的化合物，其具有以下通式lb:<formula>formula see original document page 4</formula>其中X为-CH2-、 -0-、 -NR-，其中的R为H或d-Cs-烷基、-S-，所述 硫原子可任选被氧化成亚磺酰基或磺酰基；Rl为任选取代的d-a-烷基；d-Cr"烷氧基；C广C6烷硫基；任选 取讦戈的5 ~ 6元环；C为任选取代的苯环；D为6元含氮杂环，该环任选含有另外一或两个独立选自N、 0和 S的杂原子并任选被羟基、d-Ce烷基、C广G烷氧基、芳基、杂芳基、 C广Ce-烷硫基、Cw卣代烷基、氨基、卣素、硝基、氰基取代；R7为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-C6 烷基、羟基、d-G烷氧基、巯基、d-Ce烷硫基，其中硫原子可任选被 氧化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选 取代的酯化羧基和任选取代的芳基；R8为氢；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任选取代的d-G 烷基、羟基、d-Ce烷氧基、巯基、C「C6烷硫基，其中硫原子任选被氧 化成亚磺酰基或磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的酰基、任选取 代的酯化羧基和任选取代的芳基。
5.权利要求l的化合物，其选自N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8, 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2- (4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氢 -7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (3H-p引咮-3-基)哌啶-l-基曱基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-曱酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-曱基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二曱基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3- (4-曱基苯基)-7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基)-7,8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-曱基苯基)-7,8 二氩 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，—8 二氩 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7,8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯坑基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氢 -9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二异丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (5-羟基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯基)- 7，8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-甲酰胺；和N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-7，8二氢-9-氧杂苯并环庚烯-6-曱酰胺；及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。
6.制备权利要求1 - 5任一项所述化合物及其所有可能的异构体、 前药、可药用盐、溶剂合物或水合物的方法，其包括，对于通式Ia化合物而言，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如前 所述的定义[1 )原料1与Rl-烷基化试剂反应，生成Rl取代的四氢苯并环庚 烯-5-酮(通式2)a. 当X是亚曱基时，用溴苯与戊二酸单酯酰氯在路易斯酸作用下 发生付克酰基化反应，生成4-对溴苯甲基丁酸酯。再经过水解、还原 羰基及环合生成中间体1;b. 当X为氧时，用对溴苯酚直接与4-溴丁酸乙酯在碱作用下反 应，生成4-对溴苯氧基丁酸曱酯，再经过水解、还原羰基及环合生成 中间体1:2)将步骤一得到的式2的化合物进行亲核取代，在酮羰基邻位引入曱氧羰基，接着还原酮羰基为羟基，再经消除和水解得到通式n的中间体；<formula>formula see original document page 8</formula>II3)将起始原料3与起始原料4的盐酸盐在碱作用下反应，生成的 硝基化合物经过还原，得到通式III的中间体<formula>formula see original document page 0</formula>4)将中间体n的羧基转化为酰氯，再与中间体m反应，得到ia类化合物；对于通式Ib类化合物而言，其中R1、 R7、 R8、 X、 C、 D、具有如 前所述的定义1) 中间体n的合成方法如前Ia类化合物中所述；2) 将起始原料5与原料6在碱作用下生成中间7，经过还原、 再与对硝基千溴反应后，得到中间体8，还原硝基得到中间体IV:<formula>formula see original document page 0</formula> IV 3)将中间体n中的羧基转化为酰氯，再与中间体IV反应，得到Ib 类化合物。
7.药物組合物，其含有权利要求1 - 5中任一项化合物的及其所 有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8. 权利要求1 - 5中任一项的化合物及其所有可能的异构体、前 药、可药用盐、溶剂合物或水合物用于制备治疗或预防哺乳动物的与 CCR5活性相关的疾病或病症的药物的用途。
9. 权利要求8的用途，所述与CCR5活性相关的疾病或病症包括 但不局限于AIDS、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮 炎、牛皮癣、哮喘、多发性硬化、实体器官移植排斥、移植物抗宿主 病、阿尔茨海默氏病、局部过敏、动脉硬化、肉状瘤症、慢性梗阻性 肺病、肾炎(肾病)、糖尿病、结节病、纤维变性、动脉粥样硬化。
10. 治疗或预防HIV和其它与CCR5活性相关的疾病或病症的方法， 包括给予有此需要的对象治疗有效量的权利要求1-5中任一项的本发 明化合物及其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合 物。
全文摘要
本发明涉及具有抗HIV活性的通式I的苯并环庚烯类衍生物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；通式I化合物或其可药用盐或水合物用于制备治疗和预防AIDS及与CCR5有关的疾病或病症的药物的用途。
文档编号C07C233/60GK101481323SQ200810000648
公开日2009年7月15日 申请日期2008年1月11日 优先权日2008年1月11日
发明者瑶 刘, 刘洪英, 周辛波, 松 李, 李行舟, 王晓奎, 王莉莉, 肖军海, 靖 苏, 谢云德, 赵国明, 郑志兵, 武 钟 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所