制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法

专利名称：制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
制备C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂的方法本申请是以下申请的分案申请申请日2003年12月23曰； 申请号200380110040.1(PCT/US2003/041373);发明名称"制 备C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂的方法"。发明的工业适用领域 本发明涉及C-芳基葡糖苷化合物，所述化合物为肠和肾中发现的 钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，更具体地说涉及制备这种化 合物例如l-C-(取代二苯基甲烷-3-基)-p-D-吡喃葡萄糖的方法，通过独 特方法保证使用 一锅法(one-pot)制备终产物而很少有中间体化合物必 须分离的方式制备其有用中间体。本发明还涉及与M酸络合物形成 剂形成的C-芳基葡糖苷化合物的结晶络合物。发明背景全世界约1亿人患有II型糖尿病[非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)]，其特征在于因过量肝葡萄糖生成和外周胰島素抗性所致高 血糖，高血糖的根本原因尚未完全清楚。据认为高血糖为发生糖尿病 并发症的主要危险因素，很可能与出现在晚期NIDDM的胰岛素分泌 减少直接有关。N1DDM患者的正常血浆葡萄糖预示胰岛素作用提高， 因而抵消糖尿病并发症的发生。预期钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2) 抑制剂在肾中通过促进葡萄糖排泄能帮助血浆葡萄糖水平恢复正常， 同时可能有助体重恢复正常。高血糖为II型糖尿病的特点；持续控制糖尿病患者的血浆葡萄糖 水平可抵消出现在晚期疾病的糖尿病并发症发生和P细胞缺乏。血浆葡 萄糖通常在肾小球过滤，在近肾小管处主动重吸收。SGLT2看来是在 此部位引起葡萄糖再摄取的主要转运蛋白。SGLT特异性抑制剂根皮 普或密切相关的类似物在糖尿病啮齿动物和狗中抑制该再摄取过程， 通过促进葡萄糖排泄导致血浆葡萄糖水平正常化而无低血糖的副作 用。据报道用SGLT2抑制剂长期(6个月)治疗Zucker糖尿病大鼠可提高胰島素对糖血的反应，提高胰岛素的敏感性，延緩这些动物肾病和 神经病的发作，未发现肾脏病变和血浆电解质失调。预期通过促进尿中葡萄糖排泄，糖尿病患者SGLT2的选择性抑制可使血浆葡萄糖水平 恢复正常，因而提高胰岛素敏感性，延緩糖尿病并发症发生。在肾脏中，90%的葡萄糖再摄取发生在肾皮质近小管前Sl区段 上皮细胞中，而SGLT2可能为引起该再摄取的主要转运蛋白。SGLT2 为含14跨膜片段的672个M酸蛋白，其主要在肾近小管前S1区段 中表达。SGLT2的底物特异性、钠依赖性和局部化与先前所述人肾皮 质近小管中特征为高容量、低亲和性、钠依赖性葡萄糖转运蛋白的性 质相一致。另外，杂交缺失研究提示，在近小管S1区段SGLT2为主 要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，因为实际上所有在大鼠肾皮质mRNA 中编码的钠依赖性葡萄糖转运活性被大鼠SGLT2特异性的反义寡核 苷酸抑制。SGLT2为某些类型的家族性葡糖尿的备选基因，所迷家族性葡糖 尿属于一种遗传异常，其中肾葡萄糖重吸收受到不同程度的损害。迄 今为止，这些已研究过的综合征没有一种在染色体16上的SGLT2基 因座绘制成图。但是涉及高度同源性啮齿类动物SGLT的研究强烈提 示SGLT2为主要的肾钠依赖性葡萄糖转运蛋白，还提示已经绘图的葡 糖尿基因座编码SGLT2调节基因。预计通过促进糖尿病患者的葡萄糖 排泄来抑制SGLT2能降低血浆葡萄糖水平。发现C-芳基葡糖苷这类SGLT2抑制剂与口服活性抗糖尿病药物 那样作用。具体地说，发现这些C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂可用于 治疗或延緩糖尿病的发作或进展，尤其是i型和n型糖尿病，包括糖 尿病并发症例如视网膜病、神经病、肾病和延迟性伤口愈合，以及相 关疾病如胰岛素抗性和葡萄糖体内平衡受损(IGH)、高血糖症、高胰岛 素血症、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖、高脂血症包括高甘油三酯血 症、X综合征、高血压、动脉粥样硬化及相关疾病，以及用于提高高 密度脂质7jc平。在Johannsson, J. Clin. Endrocrinol. Metab., 82， 727-34(1997)中对统称为"X综合征"(又称代谢综合征)的病症和疾病有详细 介绍。这种C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂可单独使用或与现有治疗药物 联合使用，所述药物包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素， 以避免与使用这些其它药物通常相关的潜在的副作用。有关C-芳基葡 糖苷及其衍生物的更详细内容可见于PCT国际申请WO 01/27128-Al、美国专利第6,414,126号、美国专利申请第10/151,436号和美国 专利申请笫10/117,914号，其所有公开内容通过引用结合到本文。需要提供缩短步骤或一锅法操作、或任选多容器反应，其在制备 终产物期间使产生的中间体最少以提高收率和纯度的制备C-芳基葡糖 苷SGLT2抑制剂的方法。进一步需要这种方法采用立体有择性操作以 便制备基本上对映体纯产物。这种方法可用于制备化合物包括但不限 于1-0(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-|3-0-吡喃葡萄糖、l-C-(6-甲基4'-(甲 硫基)二苯基甲烷-3 -基)-P-D-吡喃葡萄糖、1 -0(6-氯-4'-乙氧基二苯基甲 烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖。还需要形成所述合成化合物的结晶络合物 的方法。发明概述本发明涉及新的制备C-芳基葡糖苷的立体有择方法，在一个逸项 中，所述方法可按一锅法操作进行，所用步骤少于涉及一步或多步分 离中间体反应产物的其它方法。本发明还包括在这些反应过程形成的 某些中间体。在另一个实施方案中，本发明还包括制备C-芳基葡糖苷 的结晶络合物。在本发明的一方面，提供一种制备式(I)化合物及其药学上可接受 的络合物的方法"_10(0OH其中Ri选自氢、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫基， 其中p为1至4,且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少 一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷好u基，其中q为1 至5;和A选自共价键、O、 S、 NH和(CH2)n,其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R不为溴；当R中的一个为溴；和如果A在3-或6-位，则溴在5-位，如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R4基团相同且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R!基团相同且不为溴、氯或氟；所述方法包括a)用酸不稳定保护基团保护的内酯形成式(IV)化合物《IV)b)使式(IV)化合物苷化，同时除去酸不稳定保护基团以生成式(V) 化合物；OACd)将式(vi)化合物还原以得到式(vn)化合物；和<formula>formula see original document page 14</formula>OACe)除去式(VII)化合物的酰基保护基团以得到式(I)化合物； 其中R!、 R2、 A、 p和q定义同上，且AC为酰基保护基团。 在再一个实施方案中，本发明包括一种制备C-芳基葡糖苷化合物 的方法，该方法包括使式(VI)化合物与还原剂反应；<formula>formula see original document page 14</formula>羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫基， 其中p为l至4的整数，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为l 至5的整数；和A选自共价键、 、 S、 NH和(CH2)n，其中n为1至3的整数，条件是当A在4-位时，R!不为溴； 条件是当R^中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位，如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的Ri基团相同，且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R!基团相同，且不为溴、氯或氟；Rs选自烷氧基、烯氧基、烷硫基和烯碌u基；且 AC为酰基保护基团；形成式(vn)化合物ACOACO、(VII)在本发明的一个优选的实施方案中，提供一种制备式(IA)化合物 及其药学上可接受的络合物的方法其中Ri选自氢、烷基和氯；和 R2选自氢、烷基、烷氧基和烷硫基。在本发明的另一方面，提供新的中间体化合物及其制备方法，用 于制备式(I)化合物。本发明新的中间体化合物包括<formula>formula see original document page 16</formula>其中R!、 R2、 A、 p和q定义同上；R3选自烷軋基、烯氧基、炕硫基和烯硫基； AC为酰基保护基团如CH3C0-;和 ALG为酸不稳定保护基团。发明详述本发明涉及制备C-芳基葡糖苷及其结晶络合物的方法，涉及制备 中间体化合物的方法和涉及新的中间体化合物。本发明方法可按涉及 一步或多步分离中间体的多容器反应进行；或任选按缩短步骤的反应 进行，该反应所需步骤比多容器反应少或按其它常规方法制备这种化 合物。因此本发明的某些方法可以低成本、低劳动力、高純度和高收 率制备C-芳基葡糖苷及其络合物和中间体。现已发现在本发明方法的相应步骤中使用酸不稳定保护基团，尤 其是成本合理的含甲硅烷基酸不稳定保护基团和酰基保护基团保护羟 基，可显著提高合成本发明化合物的收率、立体有4奪性和经济性。在 本发明的反应过程中，在取决于保护基团性质的酸性或^减性条件下， 通过本领域已知的标准方法可完成羟基脱保护。关于使羟基脱保护的 合适方法的概要见Greene, T.W.和Wuts， P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis,笫3版，John Wiley & Son, Inc. (1999)，其通过引用 结合到本文。下列缩写为本发明说明书中使用的各种术语的定义。这些定义适 用于在本说明书全文中(除非它们在特定的情况下另有限定)单独或作 为较大基团的一部分使用的术语。在本文中使用以下缩写Pll:苯基t-Bu-叔丁基TMS二三甲基甲硅烷基THF-四氬呋喃Tol-曱苯BF3'Et20三氟化硼-乙醚合物CH3CN-乙腈EtOAc-乙酸乙酯MeOH-甲醇MSOH-甲磺酸EtOH-乙醇Et3SiH-三乙基甲硅烷i-PrOH-异丙醇AczO乙酸酐AcOH:乙酸EtsN二三乙胺DIPEA-i-Pr2NEt-N，N'-二异丙基乙胺DMAP-4-二曱基氣基吡啶n-BuLi-正丁基锂NaOt^氬氧化钠TLC-薄层层析HPU^高效液相色谱GO气相色谱AP-面积百分率KF-卡尔.费歇尔(Karl Fisher)LOD-干燥失重本文中使用的术语"葡糖苷"可与术语"苷，，"吡喃葡萄糖"或"吡 喃葡糖苷"等同使用并可互换，表示由羟基化合物与作为糖组分的葡萄 糖结合衍生的缩醛分子。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"低级烷基"包括含1至8个碳的直链和支链烃，在本文中单独或 作为另一基团的一部分使用的术语"烷基"和"烷"包括在直链中含1至20个、优选1至10个、更优选含有1至8个碳的直链和支链烃， 例如甲基、乙基、丙基异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、 异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三曱基戊基、壬基、癸 基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体等，以及包括1至4个 取代基如卣素例如F、 Br、 C1或I的这些基团或CF3、烷基、烷氧基、 芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氡基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选取代的氨 基、羟基、羟基烷基、酰基、烷酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环烷 基、芳基杂芳基、芳基烷氧基装基、杂芳基烷基、杂芳基烷氡基、芳 氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰胺基、垸酰基氨基、芳基羰基氨基、 硝基、氰基、巯基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷硫基。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"环烷基"包括含1至3个环的饱和或部分饱和(含1或2个双键) 环状烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含形成环的总数为3 至20个碳，优选3至10个碳形成环，该环可稠合到1或2个描述为 芳基的芳环上，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基等，这些基团中任一基团可 任选被l至4个以下的取代基取代如卤素、烷基、烷氧基、雍基、 芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代、 酰基、芳基羰基氮基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基和/或任何 烷基取代基。在本文中单独或作为另 一基团一部分使用的术语"环烯基"指含3 至12个碳的环状烂、优选含5至10个碳和1或2个双键。示例性环 烯基包括环戊烯基、环己烯在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语"烷酰基"指与羰 基连接的烷基。除非另有说明，否则在本文中本身或作为另 一基团 一部分使用的术语"低级烯基，，指2至8个碳的直链或支链基团，在本文中本身或作 为另一基团一部分使用的术语"烯基"指2至20个碳的直链或支链基 团，在直链中优选2至12个碳，更优选2至8个碳，其在直链中包括 l至6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯 基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、 3曙辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4_十二碳烯基、4,8,12誦 十四碳三烯基等，且其可任选被l至4个以下的取代基取代即囟素、 卣代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、 氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、芳基羰 基氨基、硝基、氰基、巯基、烷硫基和/或本文中描述的任何烷基取代 基。除非另有说明，否则在本文中本身或作为另 一基团 一部分使用的 术语"低级炔基"指2至8个碳的直链或支链基团，和在本文中本身或 作为另一基团一部分使用的术语"炔基"指2至30个碳的直链或支链 基团，在直链中优选2至12个碳，更优选2至8个碳，例如2-丙炔基、 3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十 一碳炔基、4-十二碳炔基等，其可任选被l至4个以下的取代基取代 即卣素、囟代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、 环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷酰基氨基、烷基酰胺基、 芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基和/或本文中描述的任何 烷基取代基。单独或作为另一基团一部分使用的术语"芳基烷基"、"芳基烯基" 和"芳基炔基"指具有芳基取代基的上述烷基、烯基和炔基。当定义同上的烷基在两个不同碳原子上具有与其它基团连接的单键时，称其为"亚烷基"，可任选被取代，如以上"烷基"定义。具有用于连接的单键时，其分别称为"亚烯基"和"亚炔基"，且可任 选被取代，如以上"烯基"和"炔基，，定义。本文中定义的合适的亚烷基、亚烯基或亚炔基(CH2)s或(CH2》(其中r为l至8，优选1至5，且s为l至5，优选1至3，包括亚烷基、 亚烯基或亚炔基)可任选包括1、 2或3个取代基，所述取代基包括烷 基、烯基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、硫代烷基、酮基、CrC6 环烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基。在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的术语"卣素"或"卣代" 指氯、溴、氟和碘。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"芳基"指在环部分含6至10个碳的单环和双环芳基(如苯基或包 括1-萘基和2-萘基的萘基)，可任选包括1至3个稠合到碳环或杂环的 其它环(如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，例如通过可用碳原子 可任选被l、 2或3个选自以下的基团取代氢、卣素、卣代烷基、烷 基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环 烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳 氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基tt、芳基羰基、芳基晞基、 氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、 杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、 其中所述氨基包括1或2个取代基(为烷基、芳基或定义中提及的任何 其它芳基化合物)的取代氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、 芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基M、 芳基M羰基、烷氧基羰基、tt羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧 基、烷基羰基氨基、芳基^&氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷 基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰M氣基和/或本文中描述的任何烷基 取代基。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"低级烷氧基"、"烷氧基"、"芳氧基"或"芳烷氧基"包括任何 与氧原子连接的上述烷基、芳烷基或芳基。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"取代氨基"指被一个或两个取代基取代的氨基，所述取代基可以 相同或不同，例如为烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卣代烷基、羟基烷 基、烷氧基烷基和硫代烷基。这些取代基可进一步被羧酸和/或上述任 何烷基取代基取代。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"低级烷硫基"、"烷硫基"、"芳硫基"或"芳烷硫基"包括任何 与硫原子连接的上述烷基、芳烷基或芳基。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"低^基氨基"、"烷基氨基"、"芳基M"或"芳基烷基氨基" 包括任何与氮原子连接的上述烷基、芳基或芳基烷基。除非另有说明，否则在本文中本身或作为另 一基团 一部分4吏用的术语"酰基"如本文定义指与羰基(C-O)连接的有机基团；酰基的实例 包括与羰基连接的任何烷基取代基，例如烷酰基、烯酰基、芳酰基、 芳烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、杂环烷酰基等。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另一基团一部分使用的 术语"杂环烷基"指5元、6元或7元饱和或部分饱和环，所述环包括 通过碳原子或杂原子连接1至2个杂原子如氮、氧和/或》克，如果可能 任选通过连接(CH2)r(其中r为1、 2或3)连接。以上基团可包括1至4 个取代基例如烷基、齒素、氧代基和/或本文中描述的任何烷基取代 基。另外，任何杂环烷基环可稠合到环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷 基环上。除非另有说明，否则在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的 术语"杂芳基"指5元或6元芳环，其包括l、 2、 3或4个例如氮、氧或硫的杂原子；包括稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(例如苯并噻吩基或吲咪基)上的这些环；和包括可能的N-氧化物。杂芳基可 任选包括1至4个取代基例如上述任何烷基取代基。在本文中单独或作为另 一基团 一部分使用的术语"杂环烷基烷基"指通过C原子或杂原子与(CH2)r链连接的定义同上的杂环烷基。在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语"杂芳基烷基"或"杂芳基烯基"指通过C原子或杂原子连接到定义同上的-(CH2)r-链、 亚烷基或亚烯基的定义同上的杂芳基。本文中使用的术语"5元、6元或7元碳环或杂环"指定义同上的环烷基或环烯基，或定义同上的杂芳基或杂环芳基，例如噻二唑、四唑、。米哇或嗯峻，本文中使用的术语"多卣代烷基"指定义同上的"烷基"，其包括2至9个、优选2至5个卣素取代基，如F或C1、优选F，如CFsCH2、 CF^CF3CF2CH2。本文中使用的术语"多卣代烷氧基"指定义同上的"烷氧基"或"烷 氧基"基团包括2至9个、优选2至5个卤素取代基，例如F或Cl、优 选F，例如CF;jCH20、 CF30或CF3CF2CH20。在一个具体方面，本发明涉及一种新的制备式(I)化合物的方法，(l)OH其中Ri选自氬、鞋基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫基， 其中p为1至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为l 至5;和A选自共价键、0、 S、 NH和(CH2)n,其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R!不为溴； 条件是当R!中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位， 如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的&基团相同，且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R!基团相同， 且不为溴、氯或氟。在一个优选的实施方案中，本发明的新方法非常适用于制备优选 的式(IA)所包括化合物及其药学上可接受的络合物，HO其中Ri选自氬、烷基、氯；和 R2选自氬、烷基、烷氧基、烷硫基。在一个特别优选的实施方案中，本发明的新方法尤其非常适用于 制备更优选的上述式(IA)化合物及其药学上可接受的络合物，其中1) R!为氬，R2为乙基；2) R为氯，R2为乙錄；和3) R!为甲基，R2为曱碗基。式(I)化合物具有温血动物包括人的肠和肾中钠依赖性葡萄糖转运 蛋白抑制剂活性，因此可用于治疗糖尿病和糖尿病孩bfe管和大血管并 发症例如视网膜病、神经病、肾病和伤口愈合。另外，还发现式(I)化 合物治疗或延緩糖尿病发作或发展特别有效，尤其是I型和II型糖尿 病包括糖尿病并发症例如视网膜病、神经病、肾病、延迟性伤口愈合以及相关疾病例如胰岛素抗性与葡萄糖体内平衡损害(IGH)、高血糖、高胰岛素血症、高血脂肪酸或甘油水平、肥胖、高脂血症包括高甘油三酯血症、X综合征、高血压、动脉粥样石更化及相关疾病，以及对提高高密度脂质水平特别有效。统称为"x综合征"(又称为代谢综合征)的病症和疾病详见Johannsson, J. Clin. Endrocrinol. Metab.， 82, 727-34 (1997)，该文献通过引用结合到本文。本发明还涉及新的中间体化合物，所述中间体可用于制备式(I)化 合物。本发明新的中间体化合物包括<formula>formula see original document page 26</formula>其中<formula>formula see original document page 27</formula>R!、 R2、 A、 p和q定义同上述式(I)化合物；R3选自烷氧基、烯氧基、烷硫基和烯硫基； AC为酰基保护基团，例如CH3C0-;且 ALG为酸不稳定保护基团。优选用于保护羟基的酸不稳定保护基团选自例如甲氧基甲基 醚、甲硫基甲基醚、2-甲氧基乙氧基曱基醚、二(2-氯乙氧基)曱基醚、 四氢吡喃醚、四氬噻喃醚、4-甲氧基四氢吡喃醚、4-甲氧基四氢噻喃 醚、四氢呋喃醚、四氢噻吩醚、1-乙氧基乙基醚、l-甲基-l-甲氧基乙 基醚、2-(苯基氧竭基(selenyl))乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、三苯基 曱基醚、a-萘基二苯基甲基醚、对甲氧基苯基二苯基曱基醚、三烷基 甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基醚和三乙基甲硅烷基醚、异丙基二曱 基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基曱硅烷基醚和叔丁基二苯基曱硅烷基 醚。在本发明的一个具体方面，制备式(I)化合物的方法通常通过使具 有羟基被酸不稳定保护基团(ALG)保护的葡糖酸-1,5-内酯与式(III)化 合物反应进行其中Y为金属，优选选自碱金属和碱土金属，得到新的式(IV)中 间体化合物。然后用苷化试剂(例如曱磺酸)在亲核化合物例如醇存在下处理式(IV)中间体化合物，从而除去ALG保护基团，用定义同上的 R3基团在异头破-位取代轻基，得到新的式(V)苷中间体化合物。然后使式(V)中间体化合物与酰化剂反应，得到新的酰基保护的式 (VI)中间体化合物。然后在活化剂(例如路易斯(Lewis)酸)存在下，用还 原剂(例如甲硅烷)还原式(VI)中间体化合物，得到新的式VII中间体化 合物。申请人发现本发明方法中的还原反应对需要的如式(VII)所示中 间体化合物的p-芳基异构体具有非常高的立体有择性，其中与异头碳 键合的二苯基取代基取向为平伏位置，相对于在吡喃糖环上的相邻酰 基取代基为反式。然后使式(vn)中间体化合物与酰基保护基团除去试剂反应使祭基脱保护，得到需要的最终式(I)P-D-吡喃葡萄糖化合物。可任逸用选自美国专利申请10/117,914中公开的氨基酸类络合物 形成试剂例如L-苯丙氨酸进一步处理最终式(I)化合物，得到相应的式 (I)化合物的结晶络合物，该专利申请通过引用结合到本文。<formula>formula see original document page 29</formula>还原剂(，)按照本发明的一个方面，可按流程1所示优选在溶剂例如甲^#制备新的式(iv)中间体化合物。在加入式(n)内酯化合物前，可将式(m)化合物活化以便在例如低温(例如-78。C)下、在溶剂例如THF中、在例 如甲苯存在下与例如烷基-(碱金属)化合物例如n-BuLi和t-BuLi或烷基 -(碱土金属)化合物偶合。可通过用酸不稳定保护基团供给试剂(ALG-R)处理D-葡糖酸-l,5-内酯，通过酸不稳定保护基团(ALG)为幾基提供保护，从而制备式(n) 化合物。优选的酸不稳定保护基团可选自曱氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、 2-甲氧基乙氧基甲基醚、二(2-氯乙氧基)甲基醚、四氢吡喃醚、四氢噻 喃醚、4-甲氧基四氢吡喃醚、4-甲氧基四氢噻喃醚、四氢呋喃醚、四 氢噻吩醚、1-乙氧基乙基醚、l-甲基-l-曱氧基乙基醚、2-(苯基氧艰基) 乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚、三苯基甲基醚、a-萘基二苯基甲基醚、 对-甲氧基苯基二苯基曱基醚、三烷基甲硅烷基醚例如三甲基甲硅烷基 醚和三乙基曱硅烷基醚，例如异丙基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二曱 基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚及其组合。更优选的酸不稳定保护基团选自曱氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基 甲基醚、四氢吡喃醚、三甲基甲硅烷基醚、异丙基二甲基甲硅烷基醚、 叔丁基二甲基甲硅烷基醚、叔丁基二苯基甲硅烷基醚及其组合。在本发明中，合适的酸不稳定基团供给试剂可包括任何能够提供 上述定义的用于保护羟基的相应ALG保护基团的试剂。这种试剂可包 括但不限于氯化三曱基曱硅烷、三甲基曱硅烷基三氟甲磺酸、甲氧基 曱基氯化物、苄氧基曱基氯化物、氯化三乙基甲硅烷、二氢呋喃、四 氢吡喃等。在本发明的再一方面，可按流程1所示例如在选自硫醇例如烷硫 醇或烯硫醇的亲核化合物和例如醇例如甲醇、丁醇、乙醇、正丙醇和 异丙醇存在下，通过用香化试剂处理式(IV)中间体化合物制备新的式 (V)中间体化合物，所迷苷化试剂选自无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等； 有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；以及路易斯酸如三氟化 硼乙醚合物、三氟曱磺酸钪(in)、异丙醇钛(IV)、氯化锡(IV)、溴化锌 (II)和氯化锌(II)。通过除去酸不稳定保护基团(ALG),该苷化试剂能够 促使羟基脱保护。在本发明的再一方面，可按流程1所示通过用酰化剂理式(V) 中间体化合物制备新的式(VI)中间体化合物，所述酰化剂选自与式(V)化合物的雍基反应的酰基衍生物、酰卣如乙酰氯等；酸酐例如乙酸酐、丙酸酐等。优选酰化反应在以下条件下进行例如在用于提高酰化反 应反应活性的碱的存在下，例如三乙胺、三甲胺、N-N'-二异丙基乙胺 (DIPEA)、吡咬和4-二甲氨基吡啶(DMAP);和反应溶剂例如甲苯中。在本发明的再一方面，可按流程l所示，例如优选在活化基团包 括路易斯酸例如BF3'Et20和反应溶剂例如CH3CN、 CH3CN/甲苯混合 物或CH3CN/二氯甲烷混合物存在下，在环境温度(例如15。C)下通过用 还原剂处理式(VI)化合物制备新的式(VII)中间体化合物，所述还原剂 选自甲硅烷包括烷基甲硅烷，例如优选三烷基甲硅烷例如Et3SiH。在本发明的再一方面，可按流程l所示，通过使式(VII)化合物在 碱性条件下与选自碱例如NaOH的AC保护基团脱去试剂反应，促使 羟基脱保护制备式(I)化合物。优选该反应在选自醇例如乙醇的溶剂存 在下进行。按照本发明，可按以下反应流程及其描迷方法制备式(I)化合物。 可理解有典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔 比、溶剂、压力等)给出时，除非另外说明，否则也可使用其它的方法 条件。这些反应的示例性试剂和方法在下文和操作实施例中出现。以下反应流程中的保护和脱保护可按本领域通常已知的方法(见 例^口 Greene, T.W.和Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis,第3版，1999 [Wiley]),用本文所述的合适试剂进行。流程2<formula>formula see original document page 33</formula>按照本发明，提供如流程2所示的一种制备式(VIII)中间体2,3,4,6-四-O-(取代甲硅烷基)-D-葡糖酸-l，5-内酯的方法，通过使D-葡糖酸-l,5-内酯和酸不稳定基团供给试剂(ALG-R)反应，优选含甲硅烷基的酸不稳定基团供给试剂，更优选卣化烷基甲硅烷化合物，最优选卣化三烷 基甲硅烷化合物(例如氯化三甲基甲硅烷(TMSCl))，在碱例如N-Me-吗 啉和非质子溶剂例如四氢呋喃存在下生成式(VIII)中间体化合物 2，3,4,6-四-0-(取代甲硅烷基)-D-葡糖酸-l,5-内酯。该反应步骤最好为D-葡糖酸-l，5-内酯的那些欲保留(即不反应)羟基提供作为保护基团的酸 不稳定保护基团(ALG),在随后的反应过程中制备终产物。在反应溶剂例如甲苯存在下，在例如约-78。C下使得到的式(vni) 中间体化合物与式(IX)锂化阴离子偶合得到式(X)中间体化合物。流程3如流程3所示，在金属供体通常为碱金属或碱土金属供体例如锂 供体，例如优选选自烷基-(碱金属)化合物包括烷基锂化合物，优选正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，和溶剂例如四氬呋喃甲苯或四氢呋 喃庚烷(1:4)存在下，通过其中X选自溴和碘的式(XIII)化合物原料的 反应制备式(IX)锂化阴离子。流程4然后通过在异头碳-位用选自以下的取代基置换羟基使所得式(X) 中间体化合物进行苷化烷硫基、烯硫基、烯氧基和烷氧基，优选曱氧基。在本发明的一个优选的实施方案中，按照流程4，用酸优选甲 磺酸处理式(X)化合物，在醇优选曱醇存在下除去含甲硅烷基的酸不稳定保护基团三甲基甲硅烷基(TMS),将异头碳羟基转化为甲氧基，得 到式(XI)中间体化合物。流程5然后，通过选自以下的酰化剂使式(xi)中间体化合物的活性羟基酰化酰基衍生物、酰囟例如乙酰氯等；酸酐例如乙酸酐、丙酸酐等。 在本发明的一个优选的实施方案中，使式(XI)中间体化合物在N-N'-二 异丙基乙胺(DIPEA)和4-二曱基氨基吡啶(DMAP)和溶剂例如曱苯存在下与乙酸酐反应，得到流程5所示式(xn)中间体化合物。流程6然后，如流程6所示，通过用还原剂例如甲硅烷，例如优选烷基曱硅烷，更优选三乙基甲硅烷处理化合物以除去式(xn)中间体化合物 的甲氧基，得到式(vn)中间体4匕合物。优选该还原反应在活化基团例如BF3'Et20和溶剂例如CH3CN、CH3CN/甲苯或CH3CN/二氯甲烷存在下，在约15'c下进行。如流程6所示，转化式(xn)化合物，生成式(vn)代表化合物的立体有择性(3-芳基形式。<formula>formula see original document page 37</formula>I)然后，如流程7所示，用选自碱，优选氢氧化钠的酰基保护基团脱去试剂处理式(vn)j3-芳基中间体化合物以恢复羟基，得到需要的终 产物式(I)化合物。优选在溶剂例如乙醇存在下进行酰基除去反应。 可任选用络合物形成试剂进一步处理需要的式(I)终产物，所述络合物形成试剂选自美国专利申请序号10/117,914中公开的M酸类例 如L-苯丙氨酸，得到相应的式(I)化合物结晶络合物，该专利申请通过 引用结合到本文。优选在溶剂例如水和乙醇的混合物的存在下进行该 络合物形成反应。适用于本发明最后脱保护步骤方法的碱包括但不限于碱金属硼 氢化物氢化物例如硼氢化钠、氢化锂铝等；碱金属氢氧化物例如氢氧 化钠、氬氧化钾等；醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；碳酸钠 和碳酸钟；和胺包括叔胺例如4-甲基吗啉、三乙胺、N-N'-二异丙基乙 胺(DIPEA)等。优选的碱包括氢氧化钠和氢氧化钾；和芳胺例如咪唑、 吡啶等。适用于本发明葡糖酸内酯甲硅烷基化步骤方法的碱包括叔胺例如4-曱基吗啉、三乙胺、N-N'-二异丙基乙胺(DIPEA)等以及芳胺例 如咪唑、吡啶等。优选的碱包括叔胺，特别优选4-甲基吗啉。但不限于醚例如二氧六环、四氢呋喃等；芳烃例如苯、甲苯、二甲苯 等；酯例如乙酸乙酯等；卣代烃例如氯仿、二氯甲烷等；腈例如乙腈 等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等以及亚砜例如 二甲基亚砜等。优选的用于偶合反应的非质子溶剂为甲苯和四氢呋 喃，这些溶剂的4:1混合物为尤其优选的介质。而优选的用于苷还原 步骤的非质子溶剂为CH3CN。 '最重要的是发现与其它保护基团例如苄基相比，上述酸不稳定保 护基团，尤其是那些含曱硅烷基的基团能使反应过程按一锅法操作进 行，而形成较少的必须分离的中间体化合物。优选酸不稳定保护基团 与D-葡糖酸-l,5-内酯的雍基反应，且优先保持与此部位键合直至需要 除去该保护基团。酸不稳定保护基团，尤其是本发明的三甲基甲硅烷基由于低成本 和使用容易获得原料的结果非常易于大失见模合成。此外，在本发明方 法中使用该酸不稳定保护基团提供较为安全的合成方法，使不利的反 应条件减至最小，而与使用千基保护基团的现有技术方法相比，促进 提高的立体有择性(3 5:1 )和产物纯度。酸不稳定保护基团供给试剂的量通常大于化学计算量，并需要足 够保护所有D-葡糖酸-i,s-内酯的目标羟基(合成期间不反应的羟基)。 优i^尔比大于4.0，更优选约6.0为必要的。优选保护基团反应在不 超过IO'C的温度下进行。在本发明的一个优选的实施方案中，通过先将D-葡糖酸-l,5-内酯 和非质子溶剂混合，然后加入碱，优选基于D-葡糖酸-l，5-内酯的量计 算为约5至8摩尔当量，制备如流程2所示式(VIII)中间体化合物。然后加入酸不稳定基团供给试剂，优选加入6摩尔当量，得到式(vra)中间体化合物，然后使其与式(IX)的锂化阴离子反应。形成式(VIII)中间体化合物通常在约O'C至50'C,优选约35'C下 进行直至反应完成，通常需约5小时。然后将反应混合物冷却，用溶 剂稀释，用緩冲剂例如磷酸二氢钠中和，洗涤和蒸馏，得到式(VIII) 中间体化合物。然后，使式(vin)中间体化合物与式(ix)锂化阴离子反应，得到式(X)中间体化合物，式(IX)锂化阴离子通过以下反应得到使如流程3 所示式(XIII)化合物的非质子溶剂溶液在低温通常-7(TC以下，在惰性气氛下与烷基锂化合物优选正烷基锂化合物反应，更优选与略艰允大于 化学计算量的正丁基锂反应。使式(x)中间体化合物在亲核化合物例如低级醇例如优选甲醇、丁醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等存在下与苷化试剂例如硫酸、盐酸、曱磺酸、对-甲苯磺酸及三氟甲磺酸例如优选甲磺酸反应。该反应在约40 。C下进行。然后例如在30。C以下用猝灭剂例如碳酸氢钠猝灭反应溶 液，得到流程4所示式(XI)中间体化合物。通过过量的酰基供体例如乙酸酐将式(XI)中间体化合物转化为酰 化衍生物。酰基供体的量应该足够提供使羟基最充分转化，通常为基 于式(XI)化合物量计算为约4至6当量。例如反应在过量N-N'-二异丙 基乙胺(DIPEA)和催化剂例如4-二曱基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。 反应温度通常维持在约35。C以下直至反应完成。然后例如按流程5所 示，通过加入酸例如磷酸将反应pH降为约3或更低来猝灭反应。在该方法的这一步，用还原剂处理式(XII)化合物，除去吡喃葡糖 苷环上异头碳位的曱氧基。申请人确定最好用基于甲硅烷基的还原 剂，优选三烷基甲硅烷，更优选三乙基曱硅烷，在酸的存在下将式(XII) 吡喃葡糖苷化合物还原为式(VII)吡喃葡萄糖化合物，具有优异立体有 择性约98%，收率通常为约80-90%。优选该还原反应按流程6所示在 三氟化硼-乙醚合物(BF3'Et20)和乙腈(CH3CN)存在下进行。与相应的千 基保护的中间体最明显不同地是，用乙酰基保护基团能使还原步骤不 使用高度受阻甲硅烷、在非低温(crygenie)条件下进行，并具有优异立体有择性。然后，用前述碱例如氬氧化钠或氬氧化锂，在溶剂例如低级醇(例 如乙醇)存在下处理式(VII)中间体化合物，得到式(I)终产物。可任选使所得的式(I)化合物在合适的溶剂例如低级醇和水中，与选自tt酸例 如L-苯丙氨酸的络合物形成试剂反应，得到相应的结晶络合物例如L-苯丙氨酸络合物如式(I)化合物的L-苯丙氨酸络合物。在本发明的再一方面，可使用上述方法制备式(i)c-芳基葡糖苷化合物，包括l-C-(4'-乙基二苯基曱烷-3-基)-p-D-吡喃葡萄糖、l-C-(6-曱 基-4'-(甲硫基)二苯基甲烷-3-基)-p-D-吡喃葡萄糖、1 -0(6-氯-4'-乙氧基 二苯基曱烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖及其络合物。在本发明的一个更优选的实施方案中，用与上述步骤基本上相同 的步骤制备l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖。具体地 说，通过使式(xm)的3-溴-4'-曱基二苯基甲烷与正烷基锂反应形成与 式(Vm)2,3,4,6-四-0-(取代甲硅烷基)-D-葡糖酸-l，5-内酯反应的、其中 R!为氢，R2为4'-乙基和A为-CH2-的式(IX)锂化阴离子。在本发明的一个更优选的实施方案中，用与上述步骤基本上相同 的步骤制备l-C-(6-曱基-4'-(甲硫基)二苯基曱烷；基)-p-D-吡喃葡萄 糖。具体地说，通过使式(XIII)的3-溴-4-曱基-4'-(甲硫基)二苯基甲烷与 正烷基锂反应形成与式0111)2,3,4，6-四-O-(取代甲硅烷基)-D-葡糖酸-1,5-内酯反应的、其中R！为4-甲基，R2为4'-(曱硫基)和A为-CHr的式 (IX)锂化阴离子。在本发明的一个更优选的实施方案中，用与上述步骤相同的步骤 制备l-C-(6-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖。具体地 说，通过使式(Xin)3-溴-4-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷与正烷基锂反应形 成与式(VIII)2，3,4,6-四-0-(取代甲硅烷基)-D-葡糖酸-l，5-内酯反应的、 其中R！为4-氯，R2为4'-乙氧基，A为-CH^的式(IX)锂化阴离子。在本领域已知式(xm)化合物的原料，并可用本领域普通技术人员 已知的标准方法容易地制备。提供以下实施例仅为举例说明本发明，无意对本发明进行限定。 例如最佳反应条件可随具体使用的反应物或溶剂而改变，但这种反应 条件可由本领域的普通技术人员通过常规优化方法确定。制备2,3，4,6-四-Q-三甲基甲硅烷基-l-C-(6-甲基-4'-(曱硫基)二苯基 曱烷-3-基)-a-D-吡喃葡萄糖在1 L单颈圆底烧瓶中，将芳基溴化合物(1)(20.7 g， 67.4 mmol, 1.1 当量)溶于四氢呋喃(THF)(61mL)和庚烷(245 mL)，冷却至-78。C，产生 沉淀。在20分钟内向该多相反应混合物中滴加入2.3 M n-BuLi (29.3 mL, 67.4 mmol),产生艰t红色。30分钟后，在-78。C下将反应混合物移 入盛有三甲基甲硅烷基内酯化合物(2)(29.5 g, 63.2 mmol, 1当量)和庚 烷(306mL)的2-L单颈烧瓶中，得到无任何沉淀的混浊混合物。将反应 混合物从冷浴中移开，用1。/。AcOH(290mL)猝灭，然后移至分液漏斗 中。加入200ML乙酸乙酯(EtOAc),分离各层。有机层用氷(lx 200mL) 和盐水(2x 200 mL)洗涤。水层用EtOAc反萃取。经TLC分析(约750 mL EtOAc)已检测不到TMS保护的化合物(3)。合并的有机层经MgS04干 燥，过滤，浓缩，得到48g黄色泡沫状油，将其搅拌，在高真空下干 燥约0.5小时。所得TMS保护的化合物(3)用于下一个实施例。实施例1实施例2制备曱基-1 -C-(6-甲基-4'-(曱硫基)二苯基甲烷-3-基)-oc-D-吡喃葡萄糖OTMS OH将实施例1的TMS保护的化合物(3)(48 g)溶于MeOH (196 mL)， 然后加入曱磺酸(200 pL)。将所得溶液升温至40。C,保持约20分钟。 然后将溶液冷却至室温，浓缩。将残余物溶于EtOAc (200 raL)，用饱 和NaHC03水溶液(2x 100mL)和盐水(2x 100mL)洗涤。合并的7jc层用 EtOAc(2x 100mL)反萃取，合并的有机层经Na2S04干燥，过滤，浓缩。 使残余物在高真空下干燥过夜，然后在6(TC下溶于曱苯(约75 mL)。 将所得混合物滴加到盛有450 mL庚烷的圆底烧瓶中，产生白色沉淀。 在室温下搅拌该混合物约3小时，然后过滤，得到27g白色固体化合 物(4)。经HPLC分析，该白色固体的纯度为87%。滤液进行HPLC分 析，证明没有化合物(4)。实施例3制备1 -C-(6-曱基-4'-(甲硫基〗二苯基甲烷-3-基)-[3-D-吡喃葡萄糖将实施例2的化合物(4)一分为二制备两份反应混合物。在第一个 l-L圆底烧瓶中，将化合物(4)(13 g, 30.9 mmol, 1当量)溶于CH2C12 (86 mL)和CH3CN入Et3SiH (9.9 mL, 61.8 mmol, 2当量)，随后加入BF3'OEt2 (5.9 mL, 46.4 mmol, 1.5当量)。在笫二个1-L圆底烧瓶中，通过将ll g化合物(4)溶 于CH2C12 (73 mL)、 CH3CN (190 mL)、 Et3SiH (8.4 mL)和BF3.OEt2(5.0 mL)，制备单独的反应混合物。使反应混合物静置约30分钟，产生橙 色均相溶液。用饱和NaHC03水溶液(约200 raL)猝灭各反应混合物， 然后升温至室温.会并反应混合物，减压除去有机溶剂。加入500ML EtOAc，在分液漏斗中分离各层。有机层用饱和NaHC03水溶液(2x 300 mL)和盐水(2x 200 mL)洗涤。合并的水层用EtOAc反萃取直至通过 TLC分析的洗涤液观测不到痕量所需产物(约600 mL EtOAc)。合并的 有机层经MgS04干燥，过滤，浓缩，得到23 g淡黄色泡沫状化合物(5)。 通过将其转化为四乙酸酯结晶衍生物(6)，然后按下述实施例4和5方 法水解来纯化无定形化合物(5)。实施例4制备2,3,4,6-四-0-乙酰基-1 -C-(6-曱基-4'-(甲硫基)二苯基甲烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖将实施例3的化合物(5)(8.3 g, 21.3 mmol, 1当量)溶于CH2C12 (53 mL)和吡咬(17 mL, 210匪ol, 9.9当量)中。将乙酸酐(20 mL, 212 mmol， 10当量)加入反应混合物，然后加入4-二曱基氨基吡啶(DMAP)(130mg， 1.1 mmol， 0.05当量)。搅拌反应混合物约50分钟。加入水(200 mL)和 CH2Cl2 (200 mL),在分液漏斗中分离各层。有机层用1 NHC1 (3x 200 mL)和盐水(2x 100mL)洗涤。合并的水层用012(312反萃取直至TLC分 析证实萃取液中没有需要的产物存在。合并的有机层经MgSOt干燥，过滤，浓缩，得到llg淡黄色固体。用EtOAc/己烷经以下方法重结晶 纯化所得产物在50'C下将该固体溶于EtOAc (48 mL)，然后向混合 物中加入己烷(119mL),将混合物緩慢冷却至室温，然后冷却至4。C过 夜。重结晶后，得到7.7 g白色固体化合物(6)(经HPLC检测纯度 100%)。实施例5制备1 -C-(6-曱基-4'-(曱硫基)二苯基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖问 <5>在室温下，将实施例4的化合物(6)(22.3 g, 39.9 mmol, 1当量)溶于 THF/MeOH/H20，搅拌。向该反应混合物中加入LiOH'H20 (1.65 g, 39.3 mmol， 1当量)，得到浅黄色溶液。将反应混合物在室温下保持约5.2 小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOAc (300 mL),然后加入饱和 NaHC03水溶液(200 mL)。分离各层，有机层用NaHC03 (lx 200 mL) 和盐水(lx 200mL)洗涤。水层用EtOAc (3x 300 mL)反萃取。合并的有 机层经MgS04干燥，过滤，浓缩，得到15.5gl-C-(6-曱基-4'-(曱硫基) 二苯基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖(5)，为白色玻璃状固体。实施例6制备3-溴-2-甲l-4'-(曱硫基〗二苯基甲烷在一反应容器中使100.0 G邻-曱苯甲酸悬浮于115 mL二氯甲烷 中形成浆状物。向浆状物中加入2.6 g铁粉，随后在40分钟内加入143.1 g溴，同时反应温度保持在约30'C。稍微搅拌下，将所得反应混合物(l51.0 g)加入450 mL乙醇中，随 后加热至约7(TC至8(TC。然后将反应混合物冷却至环境温度。通过抽滤滤出3-溴-2-甲基-苯甲酸结晶，用乙醇水溶液洗涤。向另一容器中加入770 mL二氯甲烷。稍孩t搅拌下，向该反应容 器中加入100.0 3-溴-2甲基-苯曱酸。在环境温度下向该反应容器中加 入70.3g草酰氯和0.3mL二甲基甲酰胺,搅拌24小时，生成5-溴-2甲 基-苯甲酰氯，然后将其溶于500mL二氯甲烷。向反应容器中加入57.8 g茴香硫醚，冷却至10。C，随后先加入第一份12.4g氯化铝，搅拌15 分钟。然后依次加入四份氯化铝，每次反应温度达到l(TC。然后将反 应混合物倾倒在300.0 g水和435 mL2N盐酸上，搅拌1小时。然后分 离水层和有机层，有机层用210 mL 2N盐酸洗涤，再用每份160 mL 的碳酸氬钠溶液洗涤两次。然后除去二氯甲烷和水，随后加入270 mL乙醇。将所得溶液冷 却至O'C,得到3-溴-2-甲基-4'-(甲硫基)二苯基甲烷结晶。然后按与实施例12中所述基本相同的方法处理上述制备的产物 (5)，得到l-C-(6-甲基-4'-(甲硫基)二苯基曱烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖和 L-苯丙氨酸络合物。实施例7制备2,3，4，6-四-0-(三曱基甲硅烷基)-D-葡糖酸-l,5-内酯 将700.0 g D-葡糖酸-l,5-内酯、7 L四氢呋喃和3185.0 g 4-甲基吗 啉加入60L反应容器中，保持温度在5。C以下。向容器中加入2590 g 氯化三曱基甲硅烷，将内容物在35。C下保持5小时。然后将该容器冷 却至Ot:。向容器中加入10.5 L甲苯和14 L水。分离7K相和有机相， 有机相用磷酸二氬盐一水合物水溶液洗涤除去过量的^威，将溶液pH 调至7-8。用水洗涤后，在50。C下减压(23英寸(in.)Hg柱)蒸馏有机相直至有 机相的含水量不大于0.05%,得到浓度为约1.0 g/10 mL的标题化合 物。实施例8制备3-溴-4'-乙基二苯基甲烷A. 3-溴-4'-乙基二苯基甲醇(benzylhydro1)在Ar气下，向干燥Mg屑(4.4g,0.178 mol)加入100 mL无水Et20, 随后在l小时内加入对-溴乙苯(22 g,0.119mol)的20mLEt2O溶液，搅 拌过夜。(反应开始前加入0.5mll,2-二溴乙烷)。搅拌过夜后，緩慢加 入间-溴革甲醛(ll g， 0.06 mol)的20 mLEt20溶液。用HPLC在约4至6 小时期间监控所得明亮溶液以确定反应完成时间。反应物用饱和 NH4Cl水溶液猝灭后，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涂， 经Na2S04干燥，用旋转蒸发仪浓缩。将所得黄色油经硅胶层析，用 5% EtOAc/己烷洗脱非极性杂质，用7-9% EtOAc/己烷洗脱浅黄色油状 12.4 g (71 %)3-溴-4'-乙基二苯基甲醇。B. 3-溴-4'-乙基二苯基甲烷在-3(TC下搅拌A部分的3-溴-4'-乙基二苯基甲醇(12.4 g， 0.0426 mol)的120 mL MeCN溶液，向其中加入BF3Et20 (6.04 g, 0.0426 mol)， 随后加入Et3SiH (9.9 g, 0.852 mol)。在-3(TC下搅拌1小时后，将该深 色反应物緩慢升温至-5'C。经TLC确认反应完成后，加入饱和K2C03 水溶液猝灭反应。加入100 mL H20后，混合物用Et20萃取3次。合 并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥。用旋转蒸发仪浓缩后得到浅 黄色油状3-溴-4'-乙基二苯基甲烷(11.17 g， 95%),该产物使用时无需进 一步纯化。实施例9制备甲泉-l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡糖苷 在惰性氮气氛下，将895.0 g 3-溴-4'-乙基二苯基甲烷(得自Austin Chemicals of Chicago, lllinosis)、 1.6 L四氬吹喃和6.5 L曱苯力口入到20 L 反应容器中，冷却至-80。C。在30分钟内向反应容器中加入1.4L正丁基锂，同时保持反应温度约-8(TC。搅拌该反应混合物，同时保持惰性气氛直至反应完成，得到3-锂-4'-乙基二苯基曱烷。在惰性气氛、-80'C下,将反应混合物与实施例7制备的2,3，4,6曙 四-0-(三曱基甲硅烷基)-D-葡糖酸-l，5-内酯溶液混和，搅拌30分钟。在30分钟内，将上述制备的锂化中间体化合物与443.0 g(4.61 mol) 甲磺酸和7.2 L甲醇溶液混和，同时保持反应容器的温度低于-60。C， 得到曱基-l-C-(4'-乙基二苯基曱烷-3-基)-a-D-吡喃葡糖苷，收率 76.9%。实施例10制备曱基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-1 -C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡萄糖在惰性氮气氛下，边搅拌，边将按照实施例9制备的550mL60.2 mg/mL的曱基-l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-a-D-p比喃葡糖苷的曱苯 溶液和0.1 g 4-(二曱基氨基)吡啶加入反应容器中'随后加入84 mL N，N'-二异丙基乙胺(DIPEA)和40.9 mL乙酸酐，同时保持温度不高于约 35。C 。搅拌反应混合物约4至7小时，得到曱基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-1 -C-(4'-乙基二苯基-甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡糖苷。然后用330 ml 17%#酸猝灭反应混合物直至下层水相pH不超过 3。弃去含过量酸的下层水相。用325 mL水洗涤上层富有机相。常压浓缩有机相，得到曱基-2，3,4,6-四-0-乙酰基-l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-a-D-p比喃葡糖苷。随后在不高于15。C的温度下，将232mL乙腈的1.5mL水溶液(1 当量)加入该反应容器中。在20分钟内将40 mL三乙基硅烷和21.1 mL三氟化硼乙醚合物加入反应容器中，同时保持反应温度不高于25 。C，搅拌反应物4-7小时，得到2,3,4,6-四-O-乙酰基-l-C-0'-乙基二苯 基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖，收率86%。47实施例11制备l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基VP-D-吡喃葡萄糖在20。C下，将按实施例10制备的2.0 g 2,3，4，6-四-0-乙酰基-l隱C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖加入20mL乙醇中，1^#加入0.83 g氢氧化锂一水合物。搅拌混合物过夜，随后加入10 mL水。加入2 mL 6N盐酸使pH调为5.5。将所得溶液蒸发至5 mL体积(大部分为乙醇)，得到l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-p-D-吡喃葡萄糖。实施例12制备l-C-(4'-乙基二苯基曱垸-3-基)备D-吡喃葡萄糖L-苯丙氨酸 络合物将按实施例11制备的l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡 萄糖溶液与0.63 g L-苯丙氨酸和45 mL水混和。将混合物加热至83 。C，然后搅拌下冷却至60'C。每下降2。C加入L-苯丙氨酸络合物晶种 直至原先澄清溶液开始变为具有明显固体存在的稀浆状物。在40。C至42。C下，搅拌所得浆状物4小时，然后在环境温度下搅 拌过夜。然后过滤浆状物，洗涤，在4(TC下干燥，得到l-C-(4'-乙基二 苯基甲烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖-L-苯丙氨酸络合物。实施例13制备l-C-(6-氯-4'-乙氣基二笨基曱烷-3-基VB-D-p比喃葡萄糖 除用5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷代替3-溴-4'-乙基二苯基甲烷 外，用与实施例9-12所述方法基本相同的方法得到l-C-(6-氯-4'-乙氧 基二苯基甲烷-3-基-(3-D-吡喃葡萄糖及其相应的L-苯丙氨酸络合物。或者，可按实施例14-21中所述方法制备l-C-(6-氯-4'-乙g二苯 基曱烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖。实施例14制备2-氯-5-溴苯曱酰氯(CIC0)2, DMF, GH2CI2在20°C下，将8.00 kg 2-氯-5-溴苯甲酸悬浮于80.00 L 二氯甲烷(KF 法测二氯甲烷氏0<0.1%)中，加入0.02LDMF。緩慢加入5.18Kg草 酰氯，使内部温度保持在25'C以下。加入时，反应略微放热；产生 HC1和C02气体。使反应在20-25。C过夜；得到澄清溶液。将混合物真 空浓缩至油状残余物并在40'C、真空下脱气。得到2-氯-5-溴苯甲酰 氯8.63 kg (33,98 mol，收率100，0%)实施例15制备2-氯-5-溴-4'-乙氧基二苯酮将65.32 L二氯曱烷加入反应器中，然后加入7.44kg氯化铝。将 反应混合物冷却至0'C,緩慢加入6.81 kg苯乙醚(phenetol),同时保持 温度在0-5。C。完成加入后，将混合物冷却至O'C,搅拌15-20分钟， 然后继续进行处理。在另一个反应器中，用25.49 L二氯甲烷稀释14.16 kg 2-氯-5-溴 苯曱酰氯。取样品进行HPLC分析。将该溶液加入到上述制备的混合 物中，加入的速度要使温度保持在0-5。C。得到红色溶液。在0-5'C下 搅拌混合物，取样品进行HPLC分析，每"分钟用MeOH猝灭。如 果曱酯在1 AP (面积％纯度)以下，可i人为反应完全。通过在剧烈搅拌 和冷却下将其加入至32.66L2MHC1和16.33 kg水的混合物中，猝灭 反应混合物。保持温度在25。C以下。在20-25。C下，搅拌该混合物20分钟，然后分离各相。有机相略微混浊。有机相用26.13 L2MHC1洗 涤,合并的水相用13.06L二氯甲烷萃取。上一步合并的有机层用39.19 L饱和碳酸氬钠溶液洗涤两次，每次搅拌至少30分钟。然后用13.06L 二氯甲烷萃取合并的有机层。最后用19.6L盐水洗涤合并的有机层。 真空浓缩有机相至干，在50-60。C下用32.66L乙醇溶解残余物。緩慢 加入13.06 L水，此时开始结晶。在20-25r下搅拌该浆状物1小时，然后再加入6.53L水，继续 搅拌1小时。收集沉淀，滤饼用总量23.52 L的水/乙醇(2:l，预冷至-5 'C)分次洗涤。干燥产物至最终含水量小于0.1。/。，得到17.31 kg (91.3%) 的标题二苯酮。产物为对-位和邻-位异构体的混合物(93:7比率)。在后 续反应步骤中除去不需要的邻-位异构体。实施例16制备2-氯-5-溴-4'-乙氣基二苯基甲烷Et3SW BF3Et20 CH3CN0Et 75% 丫v OEt将10.81 Kg 2-氯-5-溴-4'-乙氧基二苯酮溶于109.72 L乙腈，将溶 液冷却至10'C。加入9.99 Kg三乙基硅烷，取样品进行HPLC分析。 緩慢加入12.18 Kg三氟化硼乙醚合物，反应温度保持在20。C以下。(通 常无须加热，加入物料后温度可升至20-WC)在此温度下搅拌反应混 合物，不时冷却，每小时取样品进行HPLC分析直至反应完全。在反 应期间形成沉淀。如果残存原料量小于O.l AP(4-6小时后)，可认为反 应完全。向该反应混合物中加入47.01 L MTBE，混合物用47 L饱和 碳酸氢钠溶液洗涤两次。合并的水相用15.67 LMTBE萃取；合并的有 机相用15.67L盐水洗涤。真空浓缩有机相至干。然后将半固体残余物 加热溶于21.55 L乙醇。向溶液中放入晶种以便结晶，同时冷却至20-25 。C过夜。在该步骤结束时，在O'C下搅拌浆状物1小对。收集沉淀，滤饼用3.92L预冷乙醇(-5-0'C)洗涤两次。在40'C、真空下将产物干燥 至恒重(最终含水量KF<0.08%)，得量7.80 kg标题化合物(23.97 mol, 75,3%)。实施例17制备甲基-l-C-(2-氯-4'-乙氣基二苯基甲烷3-基)-a-D-吡喃葡萄糖OTMS将11.97 kg 2-氯-5-溴-4'-乙氧基-二苯基甲烷溶液加入盛有120 L THF的第一反应器中。取样品进行HPLC分析，然后将溶液冷却至-78 。C。在笫二反应器中，将17.16 kg 2,3,4,6-四-0-三曱基甲硅烷基-D-葡 糖酸内酯溶于87L庚烷，将溶液冷却至-78'C。向第一反应器中加入 23.15 kg s-BuLi (12%的环己烷溶液)，以反应温度不超过-68'C的加入速 度为宜。加入结束后，在-78。C下搅拌混合物1小时，然后取样品进行 HPLC分析。在取样期间注意吸潮。(此时如果确定原料的含量小于3 AP,反应可继续进行下步；否则，可能需要再加入s-BuLi)通过冷却管 (-78 。C)将第 一反应器中的内容物加入到冷却的第二反应器(-78 'C)中， 以温度不超过-68。C的加入速度为宜。加入结束后，在-78。C下将第二 反应器中的混合物搅拌30分钟，然后取样品进行HPLC分析。每小时重复取样一次直至反应完全。如果在连续两次抽样中未发现AP改变， 可认为反应完全。将混合物升温至-40。C ，然后非常小心地加入100 L 水。剧烈搅拌混合物10分钟，然后分离各相，水相用35LMTBE萃 取。合并的有机相用35L盐水洗涤。然后在40'C、真空下，将有机相 浓缩至油状残余物并小心脱气以除去所有挥发物 51。C)。将反应混合物在20-25'C下搅拌约12小时，然后加热至40'C保持 3小时，取样品进行HPLC分析。在HPLC色语图中，出现两个峰， 其比率为95:5至90:10。如此鉴别的主要化合物与产物对应。加入2.49 Kg三乙胺，将混合物真空浓缩至油状残余物。将残余物溶于150L乙 酸乙酯，溶液用50L水洗涤两次。将有机相在真空中浓缩至油状残余 物，小心脱气以除去所有挥发物。将该油状残余物溶于37L曱苯，将 该甲苯溶液援慢加入300 L庚烷中。产物沉淀出；将悬浮液搅拌3分 钟。收集沉淀，滤饼用极少量庚烷洗涤。然后使其在循环空气中干燥 至恒重。得量12.63 kg标题化合物(28.78 mol; 78.3%)。实施例18制备甲基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-1-。-(2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡萄糖OH将6.0 Kg甲基-l-C-(2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡 糖苷溶于30LTHF，加入13.04 kg DIPEA和0.06 kg DMAP。取样进 行HPLC分析。将混合物冷却至0-5。C，以温度不超过+5'C的速度加入 9.14kg乙酸酐。加入结束后，在0-5。C下搅拌混合物1.5小时，然后取 样进行HPLC分析。在0-5'C下再继续搅拌l.5小时，然后取样进行 HPLC分析。加入30 L预冷(5。C)MTBE，混合物用30 L水-水洗涤， 然后在5'C下搅拌约30分钟。分离各层，水层用12LMTBE萃取。合 并的有机相依次用12 L 10%磷酸水溶液、12 L饱和碳酸氢钠溶液2次 和8L盐水洗涤。在40'C下真空蒸发溶剂，小心使油状残余物脱气， 得到标题化合物得量7.52 kg (12.39 mol, 90.6%)。实施例19制备2，3,4,6-四-0-乙酰基-l-C-(2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷-3-基)-(3-D-吡喃葡萄糖将5.01 Kg甲基-2,3,4,6-四-0-乙酰基-l-C-(2-氯-4'-乙氧基二苯基曱 烷-3-基)-[3-D-吡喃葡糖苷(小心脱气，无残留MTBE)溶于25 L乙腈。(通 常K.F法测得溶液的含水量应为0.02-0.07%;更高含水量可能需要校 正)将混合物冷却至IO'C，加入0.15 L水。加入3.04 Kg三乙基硅烷， 然后取样进行HPLC分析。以内部温度不超过15'C的速度加入2.34 Kg 三氟化硼乙醚合物。(加入结束后，温度通常升至约25。C。可能需要不 时加热或冷却，反应时间通常为约18-20小时)继续搅拌直至至少90% 的原料转化。(注意可能需要加入额外的TES和BF3'Et20)将混合物 冷却至15°C,加入25 L MTBE和14.7 L饱和碳酸氬钠溶液。搅拌混 合物20分钟，分离各相，有机相用另外的14.7L饱和碳酸氬钠溶液洗 涤。合并的7jc相用6 L MTBE萃取，合并的有机相用9 L盐水洗涤。 浓缩有机相至固体残余物。然后在50-6(TC下将残余物溶于40L乙醇。 加入0.5Kg活性碳，在回流下搅拌混合物IO分钟。使该热溶液过滤， 滤饼用4.4L热乙醇洗涤。使溶液在3小时内冷却至室温，然后冷却至 0。C,搅拌1小时。收集沉淀，滤饼用8.8L冷(0-5。C)乙醇洗涤。在40 。C、真空下使产物干燥至恒重。得量3.10Kg标题化合物(5.36mmo1， 65.0%)。Et33IH, BF3OEt2 H2Q (1 eq.)， CH3CN实施例20制备1 -C-O氯4'-乙氡基二苯基甲烷-3-基)备D-吡喃葡萄糖
<formula>formula see original document page 54</formula>在20。C下，搅拌例如按实施例19制备的四乙酰化的P-C-葡糖苷 (27.2 g, 49 mmol)的480 mL THF/MeOH/H20 (2:3:1)溶液，向其中加入 LiOH—水合物(2.3g,57mmo1)。搅拌过夜后，用旋转蒸发仪除去挥发 物。将残余物溶于EtOAc (300 mL)，然后用盐水(150 mL)洗涤lx，用 含10 mL 5% KHSQ4水溶液的盐水(50 mL)洗涤1 x,最后用盐水(50 mL) 洗涤,经Na2S04干燥。用旋转蒸发仪除去挥发物，将得到的油用极少 量的CH2C12重蒸发，得到20.4 g需要的标题C-芳基葡糖苷玻璃状灰白 色固体。实施例21A.缩短歩骤制备2,3，4，6-四-0-乙酰基-1-0(4'-乙氧基二苯基甲烷-3-基V(3-D-吡喃葡萄糖<formula>formula see original document page 54</formula>CH，CN /Tol 15 。C AcO-V'"OAc将35 Kg D-葡糖酸-l,5-内酯加入配备热电偶、机械搅拌器和加料漏斗的镍基合金反应器中。然后加入344.8 Kg THF (无水)。随后将 146.5Kg4-甲基吗啉(约8当量)加入相同反应混合物中，将浆状物冷却 至5。C。加入110.9 Kg氯化三曱基甲硅烷(6当量)，搅拌浆状物15分 钟，之后在0.5小时内将反应混合物升温至30-35'C。 5小时后反应完 成(GC确定)。将反应混合物冷却至0-5。C,然后加入454.1 kg甲苯。 然后用700kg水猝灭反应。搅拌反应混合物10-15分钟，使各相分离。 然后除去底部水层。向有机溶液中加入13.0 Kg NaH2P04的260 Kg水 溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后再次分离各相。除去底部水层， 向其中加入273 kg水。搅拌混合物10分钟，再次分离所得水相。在 40-60'C下，减压(通常23-25英寸Hg柱)蒸馏有机溶液，同时加入甲苯 直至甲硅烷基化产物的曱苯溶液中KF法测得水<0.05%。可按需要， 通过加入无水曱苯或蒸馏将甲硅烷基化产物的浓度调至~0.1 g/mL。按出笫一步的2，3,4，6-四-0-三甲基甲硅烷基-D-葡糖酸内酯收率为91-98% 。向另 一配备热电偶、机械搅拌器和加料漏斗的反应器中加入44.8 kg5-溴-4'-乙基二苯基曱烷。然后加入78.8Kg无水THF，随后加入281 kg甲苯。将反应器冷却至〈-70。C 。加入约48.9 kg n-BuLi (2.5 M的己 烷溶液)。在〈-7Crc、 N2下搅拌溶液直至经HPLC分析确定锂化完成。 然后将该源自5-淡-4'-乙基二苯基甲烷的锂化阴离子溶液加入到冷的 以上制备的2,3，4,6-四-0-三甲基甲硅烷基-D-葡糖酸内酯溶液中，加入 速度以使温度保持< -70匸为宜。在〈-7(TC下搅拌混合物至少30分钟， 取样进行HPLC分析，证实反应完成。加入22.2 Kg CH3S03H (1.4当 量)的334 kg MeOH溶液，同时保持温度< -60'C。通过以下方法取样 品证实甲基苦化完成取50pL反应混合物并用10mLCH3CN将其猝 灭以进行HPLC分析。当确认反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液(ll Kg NaHC03的220 kg水溶液)将其醉灭。用220 kg水洗涂含产物的富有机 层，分离各相，然后合并水相。合并的水层用223 Kg乙酸乙酯萃取(根55据需要操作该步骤)。合并富含产物的有机层，在35-60。C下减压(通常 约25英寸Hg柱)蒸馏溶剂直至溶液用KF法测得H2O<0.07%，经GC 分析测定，相对于曱苯EtOAC的量<1%。用该方法进行偶合，得到产物的收率为72-89 M%;通过基于产 物标准曲线的HPLC分析测得该浓度。向曱基苷溶液中加入O.ll kg DMAP、 64.33 kg二异丙基乙胺和 45.56 Kg乙酸酐。在《35'C下搅拌溶液直至HPLC分析确认反应完成。 当中间体乙酰化产物的面积百分率(AP)以四乙酰化产物面积计《2% 时，可判断反应完成。该步骤通常的反应时间为4-7小时。然后将H3P04溶液(48.44 Kg的528 Kg水溶液)加入反应器中。得 到的4氐部水层的pH《3。(如果pH〉3，可再加入H3P04直至达到需要 的pH)搅拌反应物IO分钟，然后使各相分离。分离底层液相，有机相 用245.54 kg水洗涤，之后分离水洗层。常压下浓缩有机溶液至甲基-1 -C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-oc-D-吡喃葡糖普(乙酰化中间体)的体积 为4-6 L/kg。然后向盛有乙酰化中间体的反应器中加入174.8 kg乙腈和1.6 kg 水(相对乙酰化中间体为1 mol当量)。然后将混合物冷却至《15'C,力口 入30.3 kgEt3SiH。然后在至少20分钟内加入24.5 kgBF3-Et20 (2.1当 量)，同时保持温度〈15。C。搅拌反应混合物直至反应完成，需约4-7 小时，通过HPLC分析判断。然后将反应混合物冷却至《2(TC。需要 的2,2-二曱氧基丙烷的量基于测定残留Et3SiH量的GC分析和测定残 留H20量的KF法。搅拌反应混合物直至通过GC分析确定Et3SiH完全消失，通常<2 小时。在环境温度下加入NaHC03水溶液(12.02 kg NaHC03的120.17 kg水溶液)直至7jc相pH》6。然后搅拌混合物至少IO分钟，使各相澄 清，此时除去底层水相。将20。/。NaCl(24.03kgNaCl的120.17 kg水溶 液)加入有机层中，分离水相。然后常压蒸馏富含产物的有机相直至除 去大部分乙腈。加入223.49Kg甲苯，继续蒸馏直至釜(pot)温达到至少112'C和曱 基-l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-a-D-吡喃葡糖苷浓度达到4-6 Ukg。 同时保持温度〉7(TC，加入240 Kg庚烷。然后在至少l小时内将溶液 冷却至约60'C，将浆状物在60士10'C保持至少1小时。然后，将浆状物在至少1小时内冷却至20士10。C。然后在Robatel 离心机中过滤，滤饼用至少2倍滤饼体积的庚烷(57.7 Kg)洗涤。湿滤 饼在< 60°C 、真空下干燥至LOD < 0.2%,得到> 40 Kg标题化合物(86。/0, 实验室HPLC: 99 AP)。B.制备l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基VP-D-吡喃葡萄糖L-苯丙氨酸络合物1:1:1L"苯丙氨酸H20将68.70 Kg水加入配备机械搅拌器和氮气入口的反应器中。将 64.40 Kg 2,3,4，6-四-0-乙酰基-l-C-(4'-乙基二苯基-甲烷-3-基)-p-D-吡喃 葡萄糖加入同一反应器中。加入62.44 Kg EtOH (SDA-3A 190标准)， 在室温(20。C)、氮气氛下，尽可能轻地搅拌该悬浮液。在室温下加入0.1 N NaOH水溶液(57.02 kg)(中等搅拌)，緩慢加热 至40-50'C ，之后搅拌混合物1-2小时直至过程控制HPLC测得溶液中 去乙酰化产物的AP > 97% (不包括溶剂前沿和系统峰)。将溶液冷却至2(TC，然后在室温下加入154.56 kg去离子水；然 后将溶液温度调至18-25°C。搅拌反应物1小时(混浊溶液)。然后加入 浓HC1 (37%,约123.44 Kg)将pH调至6.3。加入20.20 Kg L-苯丙氨酸，随后加入141.68 kg水。将浆状物加热至75'C，然后使该澄清溶液通 过过滤器。加入51.52 Kg热(75'C)去离子水冲洗滤瓶，然后将洗涂液 加入反应混合物，使溶剂在溶液中的组成调至-12。/o(体积)EtOH。将 浆状物在75'C加热，然后将澄清溶液冷却至约57。C。加入322Gm标 题化合物晶种。将浆状物在1小时内冷却至40°C,将釜温保持在40 'C4小时。将浆状物在2小时内冷却至18-25°C,在此温度下搅拌12-16小时，之后将其通过Robatel离心机滤器过滤。滤饼用冷(<10匸)322 kg水洗涤以除去副产物NaCl和NaOAc。继续用水洗涤直至洗涤液的 电导率小于0.001fr1。滤饼用290 kg EtOAc洗涤以除去剩余的产物。 湿滤饼在18-25。C、真空下干燥至少4小时，然后在40'C下千燥至少 12小时。当等份试样的KF法读数为含水2.8-3.6%时，停止干燥。分 离l-C-(4'-乙基二苯基甲烷-3-基)-P-D-吡喃葡萄糖L-苯丙氨酸络合物， 为白色固体(54-58 Kg， 80-88%)。上述讨论公开和描述的内容仅为本发明的示例性实施方案。本领 域技术人员将容易地从这种讨论及其附图
和权利要求书中认识到，其 中可进行各种改变、修改和变化，而没有偏
权利要求
1. 一种制备式(IV)中间体化合物的方法id="icf0001" file="S2008100884952C00011.gif" wi="106" he="60" top= "55" left = "55" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1选自氢、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫基，其中p为1至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为1至5；和A选自共价键、O、S、NH和(CH2)n，其中n为1至3，且条件是当A在4-位时，R1不为溴；条件是当R1中的一个为溴；和如果A在3-或6-位，则溴在5-位，如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R1基团相同，且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R1基团相同，且不为溴、氯或氟；且ALG为酸不稳定保护基团，所述方法包括使式(II)化合物id="icf0002" file="S2008100884952C00021.gif" wi="86" he="34" top= "30" left = "66" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中ALG定义同上，与下式(III)化合物反应形成式(IV)化合物，id="icf0003" file="S2008100884952C00022.gif" wi="74" he="34" top= "77" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2、A、p和q定义同上，且Y为金属。
2.当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟，所述方法包括使式(IV)化合物(IV)OALG其中R,、 R2、 A、 p和q定义同上，且ALG为酸不稳定保护基 团，与苷化试剂反应形成式(V)化合物。
3. 权利要求2的方法，所述方法还包括从反应混合物中分离式oo化合物。
4. 一种制备式(VI)中间体化合物的方法<formula>formula see original document page 5</formula>其中R,选自氢、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫 基，其中p为l至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；Rz选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为1至5;R3选自烷氧基、烯氧基、烷硫基和烯硫基；和 A选自共价键、 、 S、 NH和(CH丄，其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R,不为溴； 条件是当Rt中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位， 如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当渙在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟；且AC为酰基保护基团，所述方法包括使式(V)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,、 R2、 R3、 A、 p和q定义同上，与酰化剂反应形成式(VI) 化合物。
5. —种式(IV)化合物(iv)<formula>formula see original document page 6</formula>其中R,选自氢、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫 基，其中p为l至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为1至5;A选自共价键、O、 S、 NH和(CH2)n,其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R,不为溴； 条件是当R,中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位，如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟；且ALG为酸不稳定保护基团。
6. —种式(V)化合物(V)OH其中R,选自氩、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫 基，其中p为l至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷硫基，其中q为1至5;R3选自烷氧基、烯氧基、烷硫基和烯好u基；和 A选自共价键、O、 S、 NH和(CH2)n,其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R,不为溴； 条件是当R,中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位， 如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R,基团相同，且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟。
7. —种式(VI)化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中R,选自氢、羟基、溴、氯、氟、烷基、烷氧基、烷硫基和芳硫 基，其中p为l至4，且条件是当溴、氯和氟存在时，只能在3-、 4-和5-位中至少一个位置上存在；R2选自氢、羟基、氯、氟、烷基、烷氧基和烷疏基，其中q为1至5;R3选自烷氧基、烯氧基、烷硫基和烯硫基；和 A选自共价键、O、 S、 NH和(CH2)n,其中n为l至3，且 条件是当A在4-位时，R,不为溴； 条件是当&中的一个为溴；和 如果A在3-或6-位，则溴在5-位， 如果A在2-或5-位，则溴在3-位，和当溴在3-位，且A在2-或5-位时，则在4-和6-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟，和当溴在5-位，且A在3-或6-位时，则在2-和4-位的R,基团相同， 且不为溴、氯或氟；且AC为酰基保护基团。
全文摘要
制备C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂及其中间体的方法，所述抑制剂用于治疗糖尿病及相关疾病。所述C-芳基葡糖苷可与氨基酸络合物形成试剂络合。
文档编号C07HGK101260130SQ20081008849
公开日2008年9月10日 申请日期2003年12月23日 优先权日2003年1月3日
发明者B·A·埃尔斯沃思, C·赖, G·克里斯皮诺, J·Z·古古塔斯, J·辛, M·E·兰达佐, P·P·德什潘德, T·W·登策尔 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司